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人迹罕至,Nectin-4会成为ADC赛道潜力靶点吗?

作者:半夏|2021年08月20日| 浏览:758

日前,迈威生物靶向Nectin-4的ADC药物(9MW2821)临床试验申请获得NMPA受理,这是国内企业同靶点药物首个进入IND的品种。
 
Nectin-4(Nectin cell adhersion molecule 4)是一种Ⅰ型膜蛋白,在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高,成年后下降,在健康组织中的分布有限。Nectin-4在多种肿瘤细胞中过度表达,如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三阴乳腺癌等,可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。
 
Padcev是全球首款及唯一一款获批上市的Nectin-4 ADC药物,2019年获批先前接受过含铂化疗和一种PD-(L)1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症。尿路上皮癌(UC)作为最常见的膀胱癌类型,占膀胱癌病例的90%。晚期UC患者的一线疗法是以顺铂为主的化疗,对于不能接受顺铂治疗的患者,如肾功能受损的患者,建议使用卡铂为主的治疗方案。但是,与顺铂方案相比,使用卡铂方案的患者生存期较短。尽管PD-(L)1抑制剂有望进一步延长晚期UC患者的生存期,但目前PD-(L)1抑制剂的响应率不足20%,Padcev凭借优异的疗效数据,有望进一步延长晚期尿路上皮癌患者的生存期。

 

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 Padcev:Nectin-4 ADC

 

Enfortumab Vedotin商品名为Padcev,由Seattle Genetics和安斯泰来联合开发。Padcev是将抗Nectin-4的抗体与高效微管抑制剂MMAE通过可切割的二肽连接子VC偶联而成,DAR=4。2019年,Padcev获FDA批准上市,适应症为先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者。2020年12月,Padcev获NMPA批准临床,适应症为晚期或转移性尿路上皮癌。

从结构的角度,Enfortumab是一款靶向Nectin-4的IgG1单抗,免疫原性较低,具有较强的ADCC和CDC作用,且稳定性较高;MMAE是一种微管蛋白抑制剂,可跨膜发挥旁观者效应(Bystander effect)。旁观者效应是指细胞毒药物从ADC释放后,会穿过生物膜进入邻近细胞,杀死周围的癌细胞。Autistatin家族中另一位重要成员——MMAF由于会产生带负电荷的代谢物,无法穿透细胞膜发挥旁观者效应。

从作用机制的角度,当Padcev与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后,经肿瘤细胞的内吞作用,进入细胞内部,二肽连接子VC被细胞内的蛋白水解酶裂解,释放出毒素MMAE,达到定向杀死肿瘤的目的。由于采用可切割的linker,MMAE可穿透细胞膜,进入旁细胞发挥旁观者效应,诱导旁细胞死亡。

 

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图:Padcev作用机制

 

2019年12月,Padcev获FDA批准上市,适应症为先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者。UC适应症的获批基于EV-201的试验结果,对于先前接受过PD-(L)1和含铂化疗方案治疗的UC患者,Padcev的客观缓解率达44%(55/125),其中CR达12%,PR达32%,SD达28%,中位PFS为5.8个月,中位OS达11.7个月,中位DoR达7.6个月。

除了针对先前接受过PD-(L)1和含铂化疗的UC患者外,Padcev还入组了85名先前接受过PD-(L)1抑制剂治疗,但未接受含铂化疗的UC患者,结果显示,ORR达52%,其中CR达20%,PR达32%,中位PFS为5.8个月,中位OS为14.7个月。安全性方面,TRAE主要包括皮疹(所有等级61%,3级及以上17%)、周围神经病变(所有等级54%,3级及以上8%)和高血糖(所有等级10%,3级及以上6%)。总的来说,Padcev二线或三线治疗尿路上皮癌可显著提升患者的总生存期,疗效令人鼓舞。

除了单药疗法外,Padcev正探索与帕博利珠单抗的联用方案,一方面通过小分子毒素定向杀伤Nectin-4高表达的肿瘤细胞,另一方面激活T细胞消灭肿瘤细胞。EV-103是一项多队列、开放标签、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验,以评估Padcev联用Keytrude一线治疗UC的疗效。结果显示,联用方案ORR达73.3%(33/45),CR达15.6%,PR达57.8%,中位PFS达12.3个月,中位OS尚未达到。总的来说,联用方案疗效十分显著,甚至有望挑战尿路上皮癌Ⅰ线疗法。

 

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 其他Nectin-4 ADC

 

(1)迈威生物的9MW2821是基于其ADC药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药。该品种采用与上海药物研究所合作开发的ADC偶联技术,通过具有自主知识产权的桥连定点偶联技术连接子及优化的偶联工艺,实现定点修饰。

9MW2821具有结构均一、纯度较高、便于产业化的优点,在亲和力、内吞性质、初步的体内及体外药效活性、药物代谢性质、初步安全性等方面均显示其具有良好的成药性。临床前药理毒理结果显示,该品种在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抑瘤效果,在食蟹猴、小鼠体内的安全性显示具有更好的治疗窗口,有望通过临床研究进一步展示其临床价值。

 

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图:9MW2821作用机制

 

(2)N41mab-vcMMAE是由Mariz Lopez研发的一款靶向Nectin-4 ADC药物,由人源Nectin-4单抗与MMAE偶联而成,有望对乳腺癌尤其是三阴乳腺癌(TNBC)有良好的治疗作用。有研究表明,通过检测TNBC患者血清中Nectin-4的表达水平来诊断和治疗,以提高患者的生存率。临床前研究表明,在体外,N41mab-vcMMAE可以高亲和力和特异性与Nectin-4结合,对表达Nectin-4的乳腺癌细胞具有剂量依赖性细胞毒性。在体内,该ADC可诱导对Nectin-4阳性的三阴乳腺癌的快速、完整和持久的反应。

 

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图:N41mab-vcMMAE体外试验表明可对乳腺癌细胞具有剂量依赖性细胞毒性


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小结

 

尽管靶向Nectin-4的ADC药物Padcev已于2019年在美国加速获批上市,但与HER2、Trop2等热门靶点相比,目前针对Nectin-4靶点布局的ADC产品较少,Nectin-4靶点未来开发潜力较大。除了单药疗法外,Nectin-4 ADC与免疫检查点抑制剂的联用方案亦展现出优异的临床潜力。此外,除了尿路上皮癌适应症外,Nectin-4 ADC未来有望进一步将适应症拓宽至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。迈威生物的9MW2821作为首款获批临床的国产Nectin-4 ADC药物,凭借定点偶联技术,药物的均一性有望显著提升,有望超越Padcev,成为Nectin-4 ADC领域潜在的BIC药物。

 

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