NTRK

   ？ 你是癌症患者吗？ 你的基因检测检测结果是阳性吗？ 你有被定义为「少见突变」的基因靶点吗？ 如果答案是肯定的，那么今天这篇文章真的很重要，它可能会改变你（或家人/朋友）的治疗结果！   少见靶点的你们，值得被看见！   咚咚肿瘤科专为大家准备了癌症少见靶点专门群。在这里，大家可以找到彼此，共享经验，商量对策，相互鼓励。   在这里，还有咚咚肿瘤科为大家保驾护航。针对群友们，咚咚为大家提供了这些独享帮助：   优先匹配优质的临床招募项目； 三甲医院肿瘤科主任答疑解惑； 第一时间掌握医保价格、赠药政策、新药获批资讯等； 咚咚平台尊享福利（速熠素/益生菌免费体验、特惠价等）；   …… << 滑动查看下一张图片  >> 肿瘤科主任在群内为患者答疑解惑 在我们的携手助力下，这场抗癌之旅的困难势必大幅下降。因此，无论你是哪种类型的癌症患者，只要你具备下面的这些少见突变，均可以通过扫描下图中的对应二维码加入咚咚的「少见靶点专门群」。   在这里，找到彼此，获得帮助，治愈癌症！ 少见靶点的癌症患者 应该如何定义？ 从2000年开始，名为「靶向治疗」的风潮，席卷了传统的癌症治疗方式，带来了全新的希望。 以我国死亡人数最多的肺癌为例。EGFR突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变。约46.7%的中国非小细胞肺癌患者都存在这个突变。围绕着它，我们的研究者们先后研发出了一、二、三代靶向药物，带来了不小的帮助。 但幸运的只有EGFR突变的患者吗？在EGFR以外，非小细胞肺癌还存在着ALK/ROS1/BRAF/KRAS/NTRK/MET/HER2/RET等一系列可靶向的驱动基因。 在肺癌中，这些突变发生的概率并不高，发生率均不超过10%，因此又被称作「少见靶点」。它们发生的概率加在一起，也达到了最高40%左右，是不可忽视的一类基因状态。 除了肺癌以外，乳腺癌、肝癌、胆管癌、恶性黑色素瘤等多种癌症均会存在这些「少见靶点」。 最重要的是，这些突变均有针对性的靶向药物可以使用！而不少癌友，甚至是医生，都会因为对「少见靶点」的认知不足而忽视它们的靶向药。 有时候，差之毫厘就会谬以千里！因此，咚咚肿瘤科为大家筹备了不同类型少见突变病友群，与同样突变的病友一起努力，帮助他人，同时也可拯救自己！ 01 ALK基因融合突变   ALK基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为7%。他又被称作「钻石靶点」，可以使用的药物包括克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等6类靶向药物，患者的中位无进展甚至可突破50个月！ 02 ROS1基因融合突变   ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为2%。是近年来我们发现的一个全新的可靶向基因融合突变。目前，可以使用（或在研）的药物包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等，中位无进展生存期约20~36个月左右。 03 BRAF基因突变   约2%-4%的非小细胞肺癌患者携带BRAF突变，此外黑色素瘤（50%）、胶质瘤（14%）、未分化甲状腺癌（7%）、结直肠癌（6%）和胆管癌（5%）等均可能存在这个突变。BRAF突变更多发生在恶性黑色素瘤中，但在肺癌中也有发生。目前达拉非尼、曲美替尼等靶向药物是其有效治疗方式。 04 KRAS基因突变   KRAS是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因，约10.1%的中国患者携带这一突变。这个突变在靶向治疗中向来困难重重，又被称为「不可成药」的靶点。但近期，两个KRAS G12C抑制剂——AMG510和MRTX849已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果，我们期待更多的临床数据更新与公布。 05 NTRK基因突变   NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型，与ROS1突变类似，都是近年来新增的可靶向基因突变，在肺癌患者中的发生率较低，为1%-5%，乳腺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌等癌症种类中均可能存在该突变，目前可以使用的药物包括恩曲替尼和拉罗替尼等。 […]

全球已批准三个泛癌种生物标志物，不再考虑肿瘤的组织来源，分别是 MSI-H/dMMR、TMB-H 和 NTRK。 MSI-H/dMMR 和 TMB-H 反应了基因组突变频率的高低，可提示免疫检查点抑制剂治疗的效果。临床数据显示 PD(L)1 单抗治疗MSI-H/dMMR 实体瘤 ORR 在 40%左右，治疗 TMB-H 实体瘤 ORR 约 30%，高于 PD(L)1 单抗的整体 ORR（约 20%）。 NTRK 是唯一获批的靶向治疗泛癌种靶点。   微卫星不稳定高/错配修复系统缺陷（MSI-H/dMMR） 1. 微卫星不稳定（MSI） 微卫星（MS）是指分散在整个人类基因组中的短串联重复序列，由1-6个或更多的核苷酸重复排列构成，通常重复次数为10-60 次。其中常见的是单核苷酸和双核苷酸的重复序列，如（A）n和（CA）n。微卫星广泛分布在人类基因组中，常出现在基因的非编码区和染色体末端，目前已知的微卫星位点约为1900万个。 肿瘤有微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI）两种基因组状态。 1993年，研究者在结直肠癌中发现微卫星重复序列长度发生变化，大约有15%的结直肠癌患者发生该现象。这种分子现象起初被称为“复制错误表型”。 1993年NCI举办的一场结直肠会议上将其命名为“微卫星不稳定”（MSI），具体定义为：相较于正常组织，肿瘤组织的微卫星由于重复单元的插入或缺失所导致的微卫星任意长度的变化。 因此，肿瘤按照微卫星序列状态的不同，可被划分为微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI）两种。 MSI又可细分为微卫星高度不稳定（MSI-H）和微卫星低度不稳定（MSI-L）两种亚型。 MSS和MSI肿瘤微卫星重复序列的区别 2. 错配修复系统缺陷（dMMR） 错配修复系统（MMR）可修复DNA复制时产生的碱基错配，维持基因组的稳定性。 MMR系统具有高度的保守性，从大肠杆菌到人类均有MutL和MutS两个子系统，前者主要由MLH1和PMS2构成，后者主要由MSH2和MSH6构成。MutS复合物可识别DNA复制中发生的错配，之后MutS结合并招募MutL，后者可造成DNA单链缺口并引导外切核酸酶I（EXO1）切除错配DNA，最后由DNA聚合酶δ和DNA连接酶完成新的DNA合成和连接。 DNA错配修复系统（MMR）的工作机制 错配修复系统缺陷（dMMR）将导致MSI。微卫星重复序列在复制时极易发生滑脱，导致子链上微卫星序列延长或缩短，模板链或新生链产生DNA环状结构，需要MMR系统进行修复。如果MMR系统功能障碍，错配的序列得不到修复，染色体完整性受到影响，则引起微卫星的不稳定。因此，MSI是MMR系统发生缺陷时的分子表现。 MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高。MSI-H型肿瘤中编码区的微卫星不稳定产生大量的移码突变，移码突变会造成阅读框的变化，导致下游一系列的密码子改变，进而造成移码肽（FSP）的产生。这些移码肽属于新抗原（neoantigen），新抗原可被T细胞表面的TCR识别，使得肿瘤细胞获得较高的免疫原性，对PD1等肿瘤免疫检查点抑制更加敏感。 MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高 高肿瘤突变负荷（TMB-H） 高肿瘤突变负荷（TMB-H）可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物。 TMB的定义为特定基因组区域内每兆（Mb）碱基对中非同义突变的个数。TMB数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力，与DNA修复缺陷密切相关。 不同肿瘤的TMB数差异较大，2014年至今已有多项高水平研究表明TMB可以作为预测肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。2017年发表在NEJM的一项荟萃分析发现TMB对27种肿瘤的免疫治疗有显著的疗效预测作用，TMB与ORR存在显著相关性（P<0.001），提示TMB与PD-(L)1抗体疗效存在强相关性，为其泛癌种治疗探索奠定了基础。 TMB对27种肿瘤的免疫治疗疗效有显著的预测作用 神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK） NTRK具有促进神经系统发育和致癌的双重功能。神经生物学和肿瘤学研究者分别发现了神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）的2种不同生物学功能。 上个世纪50年代，研究者发现一些神经营养因子如NT3、NT4、BDNF参与了神经系统的发育过程，之后的1991年，营养酪氨酸受体激酶（NTRK）被发现是这些神经营养因子的受体。1982年，研究者在结直肠癌中鉴定出NTRK融合突变，首次发现其作为原癌基因的功能，随后在甲状腺癌、纤维性星形细胞瘤等多个肿瘤中同样发现了NTRK的融合突变。 正常NTRK的激活需要神经营养因子，通过MAPK、PI3K、PKC通路调节细胞增殖。神经营养酪氨酸受体激酶家族的3个成员NTRK1、NTRK2、NTRK3基因分别编码了TRKA、TRKB和TRKC蛋白。NTRK是跨膜蛋白，胞外部分主要由半胱氨酸簇C1和C2、亮氨酸富集区LRR1-3、免疫球蛋白类似序列Ig1和Ig2，激酶结构域（KD）则位于胞内。神经营养因子配体和NTRK的Ig2结构域结合后引起NTRK的二聚化，进而激活胞内的激酶结构域并招募相关细胞质适配蛋白，从而激活下游通路促进细胞增殖。NTRK主要通过激活MAPK、PI3K、PKC通路来启动分化、生长基因的转录。 NTRK通过MAPK、PI3K、PKC三条通路调控细胞增殖 NTRK突变以融合突变为主，融合的NTRK基因异常的持续激活，导致肿瘤发生。染色体重排有时导致另外一个基因的3’端和NTRK的5’端相连，编码“上游基因-NTRK”融合蛋白（类似于BCR-ABL融合）。如果上游基因包含可促进二聚化的结构域，将导致融合蛋白可在没有配体的情况下自发的二聚化，即异常的组成型激活，最终导致细胞的异常增殖和肿瘤发生。 常见的可和NTRK融合的上游基因包括LMNA、TPM3、PAN3、ETV6等，不同的肿瘤也有各自常见的NTRK上游基因。 5’端融合其他基因可使NTRK异常的持续表达 […]

近日，FDA 已授予 PBI-200 孤儿药资格，用于治疗NTRK融合阳性实体瘤患者，包括原发性和脑转移性患者，PBI-200 是一种口服、高效和选择性的 TRK 激酶抑制剂，由 Pyramid Biosciences 设计用于克服在第一代 TRK 抑制剂中观察到的广泛的靶向耐药突变。 PBI-200 将在NTRK融合阳性晚期或转移性肿瘤（包括原发性和转移性中枢神经系统肿瘤）患者的 1/2 期 PBI-200-101 试验（NCT04901806）中进行进一步评估。二代NTRK抑制剂梦想照进现实，为NTRK融合患者治疗再添一把利器。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。 FDA在2018 年11 月与2019 年 8 月，批准了拜耳/Loxo 的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）和罗氏/Ignyta 的恩曲替尼（Entrectinib，商品名：Rozlytrek）上市；今年4月，拉罗替尼在我国获批上市。 目前，全球范围内仅有 2 款小分子 NTRK 抑制剂获批上市。 拉罗替尼 2018 年 2 月 22 日，NEJM 正式发表 Larotrectinib 的综合研究结果。共包括三个临床研究：I 期成人，I/II 期儿童以及 II 期青少年和成人，一共 55 例患者共 17 种不同类型 NTRK 融合的恶性肿瘤。结果显示：客观缓解率（ORR） 为 75%（独立评审）和 […]

晚期胆道癌的五年存活率不超过5%。然而，针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2、编码B-Raf蛋白的基因(BRAF)、表皮生长因子受体2 (HER2)和神经营养受体酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变这种疾病的治疗模式。本文旨在为胆管癌的靶向治疗提供最新的科学依据。 # 1、FGFR靶点 FGFRs是一个由四个跨膜受体组成的家族，具有细胞内酪氨酸激酶结构域(FGFR1-4)。当FGFR受体被激活时，Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路随后被激活。在大量肿瘤中，FGF信号中断与增殖、恶性细胞迁移和血管生成有关。BTC中FGFR受体最常见的变化是基因融合，在10-16%的肝内胆管癌患者中发生。点突变和基因扩增也被观察到，但这些改变在BTC患者中并不常见。 特异性和选择性FGFR抑制剂(如infigratinib、derazantinib、厄达替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在进行中。这些药物大多数可以可逆地与三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p环上的半胱氨酸残基结合。如果患者出现FGFR基因融合，选择性FGFR抑制剂在难治性晚期胆管癌患者中显示出显著的临床活性。到目前为止，已经批准了两种药物：佩米替尼(美国食品药品管理局(FDA)于2020年批准，欧洲药品管理局(EMA)于2021年批准)和infigratinib (FDA于2021年批准)。 针对FGFR受体的胆管癌患者的在研治疗方案是derazantinib。除了阻断FGFR受体，该药物还抑制其他激酶，如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在开放标签的I/II期临床试验中评估了derazantinib的作用。研究纳入了29例肝内胆管癌患者，这些患者未接受一线化疗或治疗后耐药。derazantinib(300 mg/d)的总生存率为20.7%，肿瘤控制率为82.8%。 厄达替尼是四种FGFR受体的抑制剂。关于厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌患者的疗效数据并不多。IIa期临床试验结果于2022年初公布。该研究纳入了来自亚洲国家的232名胆管癌患者。22例患者接受厄达替尼尼8mg，每日1次，每28天一次。OS为40.9%，中位DOR为7.3个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。 # 2、IDH 1/2靶点 IDH 1/2是一种参与调控DNA代谢和修复的酶。IDH 1/2基因突变在大约20-25%的肝内胆管癌患者中发生，在其他局限性BTC患者中几乎检测不到。对于IDH 1/2基因突变的难治性晚期胆管癌患者，在III期临床试验ClarIDHy中，Ivosidenib与安慰剂相比显示了疗效。也是基于此，FDA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 # 3、BRAF/MEK靶点 丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶，简称MEK信号通路，参与细胞增殖和生存，是肿瘤发展过程中常见的突变。这一途径最有效的激活因子是BRAF基因的突变，该基因中最常见的突变是缬氨酸替换谷氨酸(V600E)导致的激活突变。尽管黑色素瘤和甲状腺乳头状癌的发生频率很高，但这种突变在BTC患者中的频率较低(1-6%)，主要发生在肝内。 一项针对178例BRAF V600E突变患者(包括33例晚期难治性BTC)的ROAR II期临床试验，评估了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗各种类型肿瘤的疗效。平均随访8个月，总有效率41%，中位无进展生存期7.2个月，中位总生存期11.3个月。这可能是这一小群患者的有效联合治疗方案。 # 4、NTRK靶点 NTRK基因编码Trk受体，它是酪氨酸激酶家族的成员，在激活时与MAPK信号通路相关。融合的NTRK基因可能成为某些癌症治疗策略的靶点。这种融合基因会激活Trk受体，从而刺激癌细胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝内胆管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制剂也可能对ROS1和ALK突变有效，这两种基因在胆管癌患者中的突变率分别为8.7%和2.7%。 在现阶段治疗BTC中很重要的Trk受体抑制剂是恩曲替尼和拉罗替尼。在经治的实体瘤患者组中显示了令人印象深刻的总体生存率(57-75%)和完全缓解率（7-16%）。目前，两款药物已获FDA批准，尤其拉罗替尼已经在国内获批上市。 # 5、HER2扩增 HER家族包括四种受体:表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大约5-15%的BTC有HER2突变，最常在胆囊癌和肝外胆管癌中表达。该分子通路的潜在工作靶点是HER2基因本身(称为ERBB2)的改变、HER2的扩增和过表达。靶向药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗HER2治疗对其他类型癌症患者的预后有显著改善，如乳腺癌和胃肠道肿瘤(胃癌和胃食管癌)。 一项IIa期、非随机、多中心MyPathway试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗具有获得性、潜在活性HER2基因突变的各种类型实体瘤患者的活性(篮式试验)。在一组32例化疗难治性胆道癌患者，伴有HER2基因扩增、过表达或两者兼有，总生存率为23%。 Neratinib(一种不可逆的HER1、HER2和HER4抑制剂)在HER2突变的晚期BTC患者中，总生存率为12%，可观察到胆囊肿瘤大小或肝外病灶减小。同时，中位总生存期为5.4个月，中位无进展生存期为2.8个月。 总的来说，BTC的治疗是肿瘤学中一个快速发展的领域，大量的临床研究显示了令人印象深刻的结果。目前，对于不能切除的晚期胆管癌患者的治疗仍主要依赖于高毒性化疗，以CisGem为一线治疗，FOLFOX为二线治疗。然而，通过下一代测序(NGS)所做的肿瘤基因图谱为检测突变(靶标)并将其划分为单独的分子亚群提供了机会。这改变了治疗这种癌症的范式，如果有靶向突变，患者有机会延迟累积化疗相关毒性，生存预后更好。

肺癌是目前世界上对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，也是全球范围内与癌症相关疾病死亡率的主要原因[1]。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌相关死亡的85％以上[2]。近些年来，随着EGFR、ALK、MET、NTRK等多种驱动突变的发现，相关靶点的靶向治疗也在不断发展，越来越多晚期NSCLC患者的无进展生存期或总体生存期得到改善[3]。   有研究表明，驱动突变与癌症确诊时患者的年龄相关，年龄较小的肺癌患者携带可靶向基因型的可能性更大[4]。那么，靶向治疗为部分具有可靶向突变的年轻NSCLC患者带来的获益，是否能够弥补他们相比于那些年龄较大且没有可靶向突变的NSCLC患者更早确诊所损失的时间？   有研究团队根据理想状态下的平均预期寿命、诊断NSCLC时的中位年龄、不同靶向治疗的中位缓解持续时间（DoR）或者中位总生存（OS）率等数据，计算了有/无可靶向突变的患者的中位诊断年龄之间的差异，以及他们的预期寿命和因NSCLC死亡时实际年龄的差值即生命损失年（YLL），据此了解针对每个驱动突变的靶向治疗可能对患者生命的改善情况，该部分相关的评估数据发表于Cancer Medicine[5]. 靶向治疗带来的生存期改善，依旧无法弥补发病年轻化带来的生命损失 该试验使用回顾性横断面研究，评估了截至2021年3月3日通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准并在美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南中推荐的，用于治疗NSCLC的所有靶向疗法以及化疗和免疫治疗方案。   研究人员通过PubMed进一步检索各治疗方案的临床试验结果，从中提取中位DoR/中位OS、患者中位年龄及中位诊断年龄等，并使用美国的总预期寿命作为平均预期寿命，分别计算并比较了有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间、靶向治疗改善后YLL的差异百分比（%）等。   研究结果显示，无论PD-L1状态如何，无可靶向突变的NSCLC患者的中位诊断年龄为71岁，中位DoR为1.2年，累计估计生存时间72.2年（中位诊断年龄+中位DoR）。   相比之下，具有NTRK、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、EGFR和MET突变的患者中位诊断年龄分别为47.6岁、52.0岁、62.0岁、57.0岁、61.4岁、63.0岁、69.0岁和72.0岁，其中位DoR分别为0.9年、3.9年、0.6年、6.2年、2.2年、1.5年、3.1年和2.4年，累积估计生存时间分别为48.年、55.9年、62.6年、63.2年、63.6年、64.5年、72.1年和74.4年。   图2 有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间   此外，与没有靶向突变的患者相比，具有可靶向突变的患者往往更早被诊断。本试验中计算了具有NTRK、ALK、ROS1、EGFR、RET、HER2和BRAF突变患者较无可靶向突变患者更早诊断的年数，分别为23.4年、19年、14年、11年、9.6年、9年和8年。   据此，研究人员计算出了针对不同的突变类型，靶向治疗改善的因早死导致的寿命损失年（YLL）的差异百分比，即中位DoR/早诊断的年数×100%。以EGFR为例，其中位DoR为3.775年，相比无驱动基因突变患者早诊断11年，因此，靶向治疗所改善的YYL差异百分比为34.3%（3.775/11×100%）。   具体而言，ROS1、EGFR、RET、ALK、BRAF、HER2和NTRK突变患者接受靶向治疗所改善的YYL差异百分比分别为44.3%、34.3%、22.9%、20.5%、18.8%、6.4%和3.7%。也就是说，虽然靶向治疗取得了很大的进步，但存在驱动基因突变的NSCLC患者因早死导致的YYL负担仍十分严峻。   图3 针对各突变的靶向治疗改善后YLL的差异率   具备靶向治疗适应证，有时也并非真正的“幸运” 近年来，针对可靶向突变的靶向疗法的出现为晚期转移性NSCLC治疗策略的制定带来重要影响，提取这些具有可靶向突变患者的接受靶向治疗后获益的相关数据并进行统计与分析，对评估靶向治疗方案的进展是十分必要的。 本试验正是第一个评估接受针对各突变靶向治疗的晚期NSCLC患者的累计估计生存时间和改善后YLL差异率的研究。研究发现，患者中位DoR最高仅为6.2年（ROS1），而在最理想的情况下，ROS1基因突变患者的YLL只有不到一半（44.3%）能够从ROS1靶向治疗的获益中得到弥补。因此很明显，尽管靶向治疗已经取得了相当的进展，但具有可靶向突变的患者仍有相当数量的YLL。 当然，这项观察性研究仍旧存在一定局限性，所使用的临床试验数据也并未考虑到诸多现实世界的条件限制和影响，在分析结果上，总体高估了每种靶向治疗获益。然而在最乐观的情况下，尽管靶向治疗为许多具有可靶向突变的晚期NSCLC年轻患者生存获益铺平了道路，与那些没有靶向突变的老年NSCLC患者相比，他们仍承担着更大的YLL负担。 因此，这项研究提醒我们需要更加全面地看待具有可靶向突变的NSCLC患者，不能单一地因为可以使用获批药物进行靶向治疗就为患者打上“幸运”的标签。因为尽管和传统化疗相比，这些靶向治疗可以更好地延长生命，但是年轻NSCLC患者们的YLL并不能够被这部分获益所弥补。这些患者们在全球范围内累积的YLL对于他们自身家庭、对于群体和社会，都会有或长或短的多层面的影响。虽然晚期NSCLC靶向治疗已经取得相当的进展，但是在减轻年轻患者YLL负担、弥补YLL上，我们或许仍有更长的路要走。

本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点，并结合最新临床试验进展梳理。 1 ALK靶点机制 间变性淋巴瘤激酶（ALK）与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。 2007年，日本肺癌患者中首次报道了ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白，含有EML4氨基端和ALK羧基端，后者包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。 ALK融合基因存在不同变异，对ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKI）的敏感性可能因此存在差异。ALK融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，目前研究进展较快的是非小细胞肺癌（NSCLC）领域。 相比于EGFR经典突变，ALK阳性（多表现为ALK重排）在晚期NSCLC中的发生率相对较低，占3%~5%，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟，ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。 第一、二、三代针对ALK-TKI上市，极大地延长了ALK融合晚期NSCLC患者的总生存期。 已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿来替尼及2022年3月刚刚获批的布格替尼，适应证为ALK阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗。 首个国产的恩沙替尼已于2020年底获批作为二线治疗药物，近期又获得了一线治疗的适应证。美国TurningPoint Therapeuti治疗公司研发的第四代ALK抑制剂Repotretinib（TPX-0005）和TPX-0131正处于研究开发阶段。该药对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性，能够较好地克服多种ALK耐药突变，包括ALK复合突变，并且具有优越的脑渗透性。 2 BRAF靶点机制 BRAF基因是一种原癌基因，位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的成员之一。 BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，使MEK、ERK蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性，其中具有致癌及治疗价值的是BRAF V600突变，主要包括V600E和V600K突变，引起下游信号活化而致癌。 BRAF突变一般与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。按照作用靶点的不同，BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E（单靶点）特异性抑制剂两类。特异性BRAF V600E（单靶点）抑制剂，达拉非尼（Dabrafenib）对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，可联合MEK抑制剂曲美替尼用于BRAF V600E突变的肺癌患者。 3 CD39靶点机制 CD39是一种细胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶（ENTPD）基因编码的一种胞外核苷酸水解酶，属于ENTPD1家族，具有三磷酸腺苷（ATP）酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷（AMP）。 CD39其参与催化产生的细胞外腺苷（ADO）在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途径是TME中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的ATP可提供炎症信号，这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。 相反，细胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生，其中CD39是eATP水解中的关键限速酶。CD39可结合eATP并将其转化为细胞外腺苷，抑制免疫反应。 研究表明，CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境（TME）起着至关重要的免疫调节作用。 CD39靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用，一方面是阻断CD39 ATP酶活性，可提高肿瘤微环境（TME）中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游产物ADO的累积，进而降低调节性T细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。 4 CD70靶点机制 正常组织中CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，仅短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞（DC）中。CD70受体为CD27，CD27作为一种协同刺激的T细胞受体，与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活，是T细胞启动和记忆分化的关键；CD70与CD27的作用可以促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化，调节免疫应答。 正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织，肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27，慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1、TIM-3等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭，可以诱导免疫逃逸。 因此，CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点，给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于CD70在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达，与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。 5 FGFR靶点机制 肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）。 FGF作为FGFR的配体家族，由22个功能不同的配体组成，其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。 FGFR在多种细胞类型上表达。当FGFR发生突变或过表达时，会引起FGFR信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。 研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。 FGFR作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。 因此，FGFR已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，引起各国药物学家广泛关注。 6 FLI1靶点机制 Friend白血病病毒插入位点1（FLI1）是E26转化特异性因子转录因子家族的成员，主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达，作为转录因子，与多种基因启动子或增强子结合，参与多种基因与蛋转录与激活，如激活原癌基因BCL-2，抑制抑癌基因p53活性。 此外，FLI1还具有抑制造血细胞向红系分化的作用，降低红系相关转录因子GATA-1/2和TAL-1的表达。 FLI1最初是在Friend病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的，近年来，越来越多研究显示FLI1在许多恶性肿瘤表达，如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤，参与其病理生理过程。 7 FRA1靶点机制 FOS相关抗原1（FRA1）属于FOS蛋白家族，主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物，从而发挥作用。 转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素，多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控；作为转录因子AP-1家族成员之一，原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平，主要修饰方式是磷酸化。 […]

恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek）是一种新型的口服透过血脑屏障多靶点抗肿瘤抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者。因其并不针对某一种特定的癌症类型，而适用于广泛实体瘤以及超强的疗效被人们所熟知，甚至被称为“神药”！ 在近期举办的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，恩曲替尼再传捷报：STARTRK-2 II期临床试验（NCT02568267）更新数据显示，在更新的长时间随访分析中，恩曲替尼继续对NTRK融合阳性乳腺癌患者产生深度和持久的效果！且与之前的报道一致，恩替尼在NTRK融合阳性乳腺癌患者中安全可控。 STARTRK-2更新： ORR71%！无惧脑转！ STARTRK-2是一项全球性、多中心、开放性II期临床试验，针对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。试验包含超过19种组织病理学的10种肿瘤类型，包括NTRK融合阳性乳腺癌患者。此外，无论是否有中枢神经系统（CNS）转移均可入组，且患者需未使用过TRK抑制剂。 入组患者接受恩曲替尼600mg，每天一次。在第一个治疗周期后评估肿瘤负荷，随后每8周根据RECIST v1.1标准进行一次盲法独立中心（BICR）评价，基线CNS转移的患者需要定期进行脑部扫描。该研究的主要终点是BICR评价的总缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（DOR）。次要终点包括中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）、颅内疗效、CNS进展和安全性。 7例NTRK融合阳性乳腺癌患者中位年龄为61岁（范围36-67），ECOG体力状态为0 （n = 3）、1 （n = 2）或2 （n = 2）。所有患者既往都接受过化疗、放疗和激素治疗，5名患者接受过靶向治疗，1名患者曾接受脑部放疗。 既往转移性疾病治疗线包括0（n = 3）， 1（n = 1）， 3（n = 1），和4或更多（n = 2）。2例患者在基线时出现CNS转移，所有患者自诊断以来的中位时间为130.1个月（范围32.6-309.1）。组织学包括非分泌型（n = 2）、分泌型（n = 4）和非特异性（n = 1）。 在本次数据更新中，在总体疗效方面，NTRK融合阳性乳腺癌患者（n = 7）的中位生存随访时间为35.3个月，中位PFS为10.1个月（95% CI：5.1-不可评估[NE]），中位OS为19.2个月（95% CI：5.1-NE）。 ORR为71%（95% CI， 29.0%-96.3%）。2例患者达到完全缓解（CR），3例患者获得部分缓解（PR）。值得注意的是，其他2例患者的应答数据缺失。2名达到CR的患者均患有分泌性乳腺癌，3名PR患者中2名有分泌性乳腺癌。在5名缓解者中， DOR为12.9个月（95% CI， 4.2-NE）。 在颅内疗效方面，2例非分泌性NTRK融合阳性乳腺癌患者在基线时已发生CNS转移。第一名患者（HER2+；ER +；PGR-）在开始使用恩曲替尼前2-6个月接受了全脑放疗。该患者此前未接受过转移性疾病的全身治疗，并且获得整体PR 和颅内非 CR/非进展。另一患者（HER2 -；ER +；PGR+）曾接受6种转移性疾病的全身治疗。没有总体缓解数据，虽不考虑与治疗相关，其在第一次使用恩曲替尼 1.7个月后死亡。 值得注意的是，无论基线状态如何，没有患者经历中枢神经系统进展事件。 […]

FDA授予它突破性治疗指定的称号，用于治疗 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者； 授予它在未经治疗的 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者突破性治疗指定； 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的快速通道； 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，既往接受过铂类化疗及 ROS1 TKI 治疗的快速通道； 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，既往接受过一种 ROS1 TKI 治疗，但未接受过铂类化疗的快速通道 授予它治疗NTRK 阳性的晚期实体瘤患者快速通道； 授予它孤儿药指定……   它是谁？又有怎样的魔力能横扫ALK/ROS1/NTRK三大“钻石”靶点?获得FDA多个肯定?接下来就跟随小编的步伐，一起揭开她的神秘面纱吧~ 四代药TPX-0005： 设计独特，可攻克耐药 TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，可以有效针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和NTRK G595R突变等。 TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ROS1的融合和突变，TRK和ALK激酶。 （图源TP Therapeutics公司） 该药进行的一项名为TRIDENT-1的1/2期临床试验，用于TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期NSCLC患者以及ROS1+，NTRK +或ALK +晚期实体瘤。 治疗ROS1：初治、耐药均有效 中国患者疗效更好 初治组：初治（未接受过ROS1抑制剂治疗）的ROS1阳性患者71例，结果显示：整体缓解率（ORR）为79%， 完全缓解率（CR)为6%。值得注意的是，11例患者来自中国，中国患者的ORR为91%！ 二线组：接受过1种ROS1抑制剂治疗（未接受化疗）的患者56例，ORR为36%，CR率为7%。11例患者来自中国，ORR为36%。 后线组：接受过2种ROS1抑制剂治疗（未接受过化疗）的患者18例，ORR为28%,CR率为6%，4例中国患者ORR为50%。 靶化耐药组：铂类化疗与靶向均耐药的患者26例，ORR为42%，CR率为4%，3例中国患者ORR为67%。 NTRK：十几种肿瘤一网打尽 泛癌种有效 2021AACR公布TRIDENT-1 NTRK […]

这位开朗漂亮的女孩叫做小欣悦。就在本轮疫情来临前，小欣悦刚刚完成了一趟让她开心愉快的游玩旅程。   开朗活泼的笑容散发着阳光，任谁也想不到这位小姑娘刚刚在一场癌症的生死考验中创造了不小的奇迹，彻底战胜了来势汹汹的癌魔。在全新抗癌药物“拉罗替尼”的临床实验组中，大家都亲切称她为“小天使”。 这位“小天使”是国内最早一批存在NTRK基因融合突变，并接受拉罗替尼治疗的幸运儿之一。 1 一次关键的基因测序 开启了她的“癌症逆袭之路” 2020年3月，小欣悦因发现腹部存在巨大肿物入院检查，被确诊为交界性梭形细胞肿瘤。初诊时小姑娘的情况并不乐观，体内的肿瘤达到了250pxx250px之巨（相当于近成年人两个拳头大小）！经历了几次化疗及一次椎管内病损切除手术后，病情并没有得到有效的控制。 几经波折，一次对小欣悦至关重要的检测彻底改变了她的命运：通过最新的二代基因测序（NGS）技术，小欣悦被发现存在TPM3-NTRK1基因融合，这次关键的基因检测开启了她的癌症“逆袭之路”。 多方联系后，小欣悦成了首都医科大学附属北京儿童医院拉罗替尼临床实验组中最小的患者之一。拉罗替尼的神奇疗效在她身上体现的淋漓尽致：仅仅用药一个月，巨大的肿瘤就缩小了超过一半！而用药两个月后，经评估肿瘤已经降期至可以进行手术的程度了。于是小欣悦再次接受了根治性的肿瘤切除术，告别了给她带来不小伤害的癌症病情。 2 传奇药物拉罗替尼 以及背后关键的NTRK基因测序 小欣悦的康复让人欣喜，有时候一次关键的基因测序，一款抗癌新药就足以改变癌症患者的一生。在这位小姑娘身上是这样，对于NTRK融合突变的患者和革命性药物拉罗替尼来说更是这样。 就在4月13日，中国药品监督管理局官方网站正式公布，NTRK抑制剂拉罗替尼胶囊获批上市。这是一款「泛癌种」疗法，用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的实体瘤成人和儿童患者。 比起大名鼎鼎的EGFR等热门靶点，NTRK靶点可能大家相对没那么熟悉，但近几年来NTRK已经成为癌症治疗中最热门的靶点之一了。它多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等[1]。 随着拉罗替尼等靶向药物的登场，NTRK已被正式列入多种癌症的临床治疗指南。在全球顶尖NCCN（美国国立综合癌症网络）指南中[2]，NTRK已成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。  而更值得一提的是：这是首个不针对特定癌种，只根据基因融合突变用药的广谱抗癌靶向药物。在临床数据中，它不限癌种，对儿童和成人肿瘤中都有明确疗效，同时也是第一款NTRK融合突变的靶向药物[3]。  根据拉罗替尼最新披露的临床数据，它针对泛癌种NTRK融合突变的肿瘤患者，客观缓解率高达79%[3]！即便是在靶向药物中，这也是非常惊艳的疗效数据。 更重要的是，在所有治疗患者中，甚至存在部分晚期患者的病灶也到达到了完全缓解的程度。在肺癌等高发癌种的治疗上也显示出很好的疗效。 随着拉罗替尼的正式获批上市，接下来最重要的事项就是我们的癌症基因检测了。 3 “对症下药”最关键 癌症基因检测“大有门道” “精准治疗”是癌症治疗过程中我们需要遵循的最基本原则。 简单说来，其实就是我们常说的“对症下药”概念。就如同NTRK突变对应拉罗替尼的治疗一样，“基因突变-对应的靶向药物”是癌症患者们最重要的治疗“两步曲”，决定了患者们的抗癌效果，有时候甚至是生与死之间的巨大差别。 对应拉罗替尼的NTRK基因检测，其中也大有门道。NTRK基因靶向治疗疗效优异，可由于其本身就具备一定的特殊性，市面上各类五花八门的基因检测项目可能存在漏检的问题，出现假阴性结果（即基因检测结果为阴性，而患者实际存在该基因融合突变）。 对我们患者来说，这可是生死攸关的大事！但面对不同检测机构的种类繁多、天花乱坠的癌症基因检测套餐，患者们又应该怎么选？ 我们有一句最简单的NTRK基因检测选择攻略：看基因检测试剂盒的获批情况。这是最容易分辨某个基因检测是否靠谱的最重要依据。 目前，所有针对NTRK基因融合突变的基因检测中，由至本医疗与拉罗替尼的研发厂商拜耳共同合作开发的「NTRK伴随诊断试剂盒（CDx）」，已经被国家药品监督管理局医疗器械技术评审中心授予通过《创新医疗器械特别审查》。 这是中国首个基于NGS技术、适用于拉罗替尼的伴随诊断试剂盒（CDx）。应该说，这是患者进行NTRK基因检测目前最为恰当的选择之一了。 根据至本医疗的数据显示，此次创新审批的NTRK基因检测试剂盒采用了行业领先的DNA+RNA NGS检测技术，可涵盖多个靶向用药提示变异，在DNA层面增加RNA检测，可以比仅DNA检测提升23%融合阳性率。且至本数据库中融合检出比例高于国际水平，如2018年ESMO大会上，至本发布的数据显示NTRK的融合的检出率比美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的NTRK检出率高出三倍[4]。 伴随着拉罗替尼在中国正式获批，拥有首个NTRK伴随诊断试剂盒的至本医疗NTRK门诊正式上线（www.ntrk-tumor.com），权威汇集国内外顶级医生资源，从疾病科普、病理检测、临床治疗、长程随访等多方位入手，为NTRK阳性肿瘤患者或有意向尝试NTRK靶向药物（拉罗替尼等）治疗的肿瘤患者提供全面、专业的资讯与诊疗服务。 正所谓“磨刀不误砍柴工”，对于癌症患者来说，最忌讳的就是确诊癌症后慌了手脚，盲目选择治疗方案。随着我们的抗癌水平不断提升，越来越多如同拉罗替尼这样的重磅药物正在不断登场，为患者们开辟新的“治愈”可能。 而抗癌“武器”有很多，如何运用才是关键。在这个时候，通过选择最科学的癌症检测手段，才能把癌细胞的“身份证”一点一点完善出来，这对癌症患者来说至关重要！ 参考文献： [1]. CoccoE,Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRKinhibitortherapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(12): 731-747. [2]. […]

4月13日，拜耳公司宣布旗下的泛癌种靶向药拉罗替尼（商品名维泰凯）在中国获批[1]。   拉罗替尼靶向的是NTRK基因融合。NTRK基因本身是一个神经生长因子的受体，参与调控神经元的生长发育，而在癌症中，NTRK基因和其它基因融合，形成一个异常激活的嵌合癌蛋白，造成细胞的癌变。 NTRK基因融合广泛存在于不同的成人和儿童癌症之中，发生频率因癌种而异[2]。一些罕见癌症，如分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤，NTRK融合的发生率很高，超过90%。而在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等常见肿瘤中，NTRK融合也有较低的发生率。 不同成人和儿童肿瘤中的NTRK融合发生率 虽说NTRK基因融合在常见癌症中的发生率较低，但NTRK靶向治疗的效果却很好，NTRK融合也因此成为了一个罕见但有效的“钻石突变”。癌症患者如果在基因检测中发现了NTRK融合，堪比中大奖。 比如非小细胞肺癌，NTRK融合的发生率在0.1%~1%左右，相对罕见[3]。在今年初的一项研究中，15位NTRK融合非小细胞肺癌患者接受了拉罗替尼治疗并完成了疗效分析，1人病情完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅1人出现进展，客观缓解率和疾病控制率分别达到了73%和93%[4]。 研究人员估计，这些患者的中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别可以达到33.9个月、35.4个月和40.7个月，1年和2年的生存率分别达到86%和75%。 15位NTRK融合非小细胞肺癌患者中，客观缓解率73% 而在更早的一项多癌种研究中，55名年龄从4个月到76岁不等，所患癌症包括乳腺分泌性癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤、黑色素瘤、胃肠道间质瘤等17种不同癌症的患者接受了拉罗替尼治疗。 这些患者中，7人完全缓解，34人部分缓解，7人病情稳定，5人疾病进展，2人提前退出，总体的客观缓解率达75%。在发生了完全或部分缓解的41名患者中，86%在数据截止时依然在接受治疗或进行了根治性手术。 55位不同肿瘤患者在接受拉罗替尼治疗后肿瘤体积的变化 参考文献： [1]. https://www.bayer.com.cn/index.php/NewsCenter/newsDetail/id/654 [2]. Cocco E,Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitortherapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(12): 731-747. [3]. Farago A F,Taylor M S, Doebele R C, et al. Clinicopathologic features of non–small-celllung cancer harboring an NTRK gene fusion[J]. […]

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。刚刚（4月13日），中国国家药监局（NMPA）官网公示，拜耳（Bayer）公司提交的larotrectinib（硫酸拉罗替尼胶囊）的上市申请已获得批准，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。今天我们就来聊一聊不限癌种的拉罗替尼。 NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念 NTRK的检出率在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。   NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准拉罗替尼上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。这是第一个获得 FDA 批准的不分癌种，只看突变的广谱抗癌靶向药，并且被证明在 17 种儿童和成人肿瘤中都有效；也是第一个针对 NTRK 融合突变的靶向药。 横扫17大癌种 入脑效果强悍 2018 年 2 月 22 日，NEJM 正式发表 Larotrectinib 的综合研究结果。共包括三个临床研究：I 期成人，I/II 期儿童以及 II 期青少年和成人，一共 55 例患者共 17 种不同类型 NTRK 融合的恶性肿瘤。结果显示：客观缓解率（ORR） 为 75%（独立评审）和 80%（医生评审）。总体安全性良好，大多为 1-2 级不良事件。 2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。 且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。 Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。 NTRK抑制剂 肿瘤治疗下一波热潮 除了拉罗替尼，还有很多NTRK抑制剂在临床上展现很好的疗效： 1.恩曲替尼 2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。 针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。 2.Selitrectinib（Loxo-195） Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。 AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，ORR达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。 3.Repotrectinib（TPX-0005） Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。 2019年，研究者在ASCO上发表了Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1-TKI治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib的ORR达到了82%，对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%。 […]

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，2020年我国肺癌新增约81万，死亡约71万[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%-85%，包括EGFR、ALK在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。除此之外，随着检测技术的改善，其他罕见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变等，相应的靶向药物部分已经获批于临床，部分虽然仍在研究阶段，但也己取得了明显的疗效。本文将对这些携带罕见突变NSCLC的诊疗进展进行总结。 BRAF BRAF基因突变多发生于肺腺癌，占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同类型突变的特点及治疗有较大差异。BRAF V600E突变与吸烟史无必然关联，且可导致肿瘤的侵袭性更强，预后更差，应用BRAF抑制剂治疗有效[3]。 近期，《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了一项研究随访5年后的数据，研究将纳入的BRAF V600E突变NSCLC患者分为经治组和初治组，均接受达拉非尼+曲美替尼的治疗，结果显示经治队列和初治队列的客观缓解率（ORR）分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和10.8个月，中位总OS分别为18.2个月和17.3个月[4]。另一方面，非V600E突变只在吸烟者中发现，BRAF抑制剂治疗无效[3]。目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗药物。 NTRK NTRK基因融合突变可在不同肿瘤中发生，尤以软组织肉瘤中多见，NSCLC中的发生率＜1%[3]。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拉罗替尼和恩曲替尼。一项研究报道了拉罗替尼在11例转移性肺腺癌中的疗效，其中7例可评估疗效，结果显示完全缓解1例，部分缓解4例，疾病稳定2例，与治疗相关的不良反应主要为1-2级。 还有一篇文献报告了恩曲替尼在NSCLC中的3个临床研究（STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001）汇总结果，共纳入10例局部晚期或转移性NSCLC患者，ORR达到70%，其中6例患者治疗前存在脑转移，4例患者治疗后颅内病灶缩小[5]。NTRK基因融合的检测和TRK抑制剂的出现为NSCLC患者带来了新的曙光。 RET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[2]。目前中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位PFS为17.1个月，中位OS未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到[6]。 MET MET通路异常有基因突变、扩增、融合和蛋白过表达等形式，在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[7]。在肺肉瘤样癌中，MET 14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%[8]。 近期，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究的最新成果，展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。结果显示，MET抑制剂赛沃替尼能够给MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者带来ORR获益及较高的疾病控制率和生存期（OS）。同时，亚组分析结果显示，赛沃替尼也能给肺肉瘤样癌患者和脑转移患者带来获益[9]。 HER2 HER2基因在NSCLC患者中的突变率不高，仅为1%-4%[3]。目前还没有针对HER2基因突变NSCLC患者的标准治疗方案[3]。 EGFR 20外显子插入突变 研究发现，EGFR20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[10]。针对EGFR20外显子插入突变，截至目前国内还没特异性靶向药物获批，治疗手段以化疗为主。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准mobocertinib（TAK-788）用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者。此次批准是基于一项I/II期试验的积极结果，该试验的主要分析人群为铂类化疗预处理患者（PPP）队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，EXCLAIM队列包括96例经治EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。 结果显示，在PPP队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为28%，DCR为78%，中位PFS为7.3个月；在EXCLAIM队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为25%，DCR为76%，中位 PFS为7.3个月[11]。 此外，FDA还批准了一款双特异性EGFR/c-Met抗体Amivantamab (JNJ-61186372) 用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者，相信两药将会给罕见靶点EGFR20外显子插入突变NSCLC患者带来更多获益。 展望 NSCLC靶向治疗发展到今天可以说是取得了一定的成就，新型靶向药物的研发层出不穷。除EGFR外，新的罕见分子靶点不断被检测，对应的靶向药物亦不断研发，临床试验并已显示出令人兴奋的结果和光明的前景。相信随着研究的不断深入，人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用，且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式，为治疗方案选择有限的患者带来希望。   参考文献： [1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. […]

在临床工作中，病理医师常参考世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构（IARC）肿瘤分类研究肿瘤，临床医师则更常用美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传，对于肿瘤进行精准诊断；后者对病理诊断的需求更偏重临床应用，这种差异常常体现在平时的多学科小组（MDT）会诊中。因此，熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求，有助于病理医师临床思维的提升，促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）的NCCN指南中病理诊断部分（参考阅读：肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇（一））。 生物标志物 一般来说，以下描述的变异以不重叠的方式出现，尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下： 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用） EGFR-TKIs ALK重排 FISH（首先广泛应用），IHC（筛查方法；ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法，无需FISH验证），NGS，靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ALK-TKIs ROS1重排 FISH（可能会漏检FIG-ROS1变异体），IHC（筛查方法），NGS（DNA-NGS可能会漏检ROS1融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用），IHC（抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化） BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集） EGFR-TKIs敏感性降低；KRASG12C抑制剂（仅限KRAS pG12C突变） METex14突变 NGS（RNA-NGS更优） MET-TKIs RET重排 FISH（可能会漏检一些融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣），NGS（RNA-NGS更优） RET-TKIs NTRK基因融合 FISH（全面检测至少3个探针）、IHC（检测组织基础表达较高时不适用）、PCR和NGS（DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合） TRK抑制剂   （1）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常位于上皮细胞表面，在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测，以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变（第19外显子缺失，第21外显子的pL858R点突变）与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治疗反应性相关。   […]

NTRK 基因融合（例如，NTRK1、NTRK2、NTRK3）可能导致儿童和成人的多种实体瘤。NTRK基因融合会编码原肌球蛋白受体激酶 （TRK） 融合蛋白（如TRKA、TRKB、TRKC），TRK融合蛋白是包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤等多种实体瘤的致癌驱动因子。据估计，大约0.2%的NSCLC患者存在NTRK融合，并且通常不与EGFR、ALK、ROS1 等其他致癌驱动因素重叠。然而，在其他致癌基因驱动的肺癌中，NTRK融合可能与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的耐药有关，NTRK融合可能在EGFR-TKI治疗过程中出现[1]。   临床上可采用多种方法检测NTRK1/2/3基因融合，包括FISH、IHC、PCR和NGS，但检测可能会出现假阴性结果。IHC方法因某些组织中的基线表达而变得复杂。FISH检测可能需要至少3个探针组才能进行全面分析。NGS检测可以检测到广泛的变化，但基于DNA的NGS可能无法检测到NTRK1和NTRK3融合，因此可以考虑基于RNA的NGS来评估患者NTRK融合情况[1]。 不限癌种、ORR最高可达80%，第一代NTRK抑制剂“一鸣惊人” 1. Larotrectinib Larotrectinib是口服、高选择性TKI，对NTRK1/2/3均有抑制作用。既往多项临床研究均证实了Larotrectinib对NTRK融合患者的疗效。2018年，一项入组了55名NTRK基因融合阳性实体瘤患者的研究在顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表。研究结果显示，Larotrectinib治疗的客观缓解率（ORR，根据研究者评估）高达80%（95%CI 67%-90%）[2]。   随后，在中位随访时间32.5个月的延长随访后，Larotrectinib治疗的中位缓解持续时间（DoR）为35.2个月（95%CI 19.8-未达到），中位无进展生存期（PFS）为25.8个月（95%CI 9.9-未达到），中位总生存期（OS）未达到（95%CI 44.4-未达到）[3]。   该研究的最新结果于2021年发表于Journal of Clinical Oncology，本次的研究队列从既往的55名患者扩展到了218位NTRK融合阳性的实体瘤患者。Larotrectinib治疗在218名患者中的ORR为75%（95%CI 68%-81%），并且其中有22%的患者达到CR。后续的探索性分析使用盲态独立中心评估（BICR）再次确认了研究者评估的缓解率，进一步证明了Larotrectinib治疗的获益[4]。   随后，研究者也对全部NTRK融合实体瘤患者中的20名NSCLC患者进行了分析，结果显示，Larotrectinib在NSCLC患者中的疗效与整体患者人群一致，NSCLC患者的ORR为73%（95%CI 45%-92%），中位DoR为33.9个月（95%CI 5.6-33.9个月）。中位PFS和OS分别为35.4个月和40.7个月[4]。    2. Entrectinib Entrectinib是另一种第一代NTRK抑制剂，可以通过与ATP竞争结合位点从而抑制三种TRK蛋白以及ROS1、ALK蛋白的活性。   针对Entrectinib四项I/II期研究（STARTRK-NG、ALKA-372–001、STARTRK-1和 STARTRK-2）的汇总分析显示，在74名携带NTRK融合的成年实体瘤患者中，Entrectinib治疗的ORR为63.5%（95%CI 51.5%-74.4%），中位DoR为12.9个月（95%CI 9.3-未达到）。中位PFS和OS分别为11.2个月（95%CI 9.3-未达到）和23.9个月（95%CI 16.0-未达到）[5]。   其中13名NTRK融合NSCLC患者的获益也同样被证实，这些NSCLC患者的ORR为69%（95%CI 38.6%-90.9%），中位DoR仍不可估计，中位PFS和OS分别为14.9个月（95%CI 4.7-未达到）和14.9个月（95%CI 5.9-未达到）[6]。   第一代TRK抑制剂耐药？第二代已经“在路上” 尽管NTRK抑制剂可为NTRK融合NSCLC患者带来迅速且持久的缓解，但经常会发生耐药现象。在接受NTRK抑制剂治疗后，患者的NTRK激酶结构域可能会发生突变，从而引起对NTRK抑制剂的耐药。这些突变会引起NTRK蛋白与NTRK抑制剂结合部位的结构改变，从而影响NTRK抑制剂与其进行结合。   为了解决on-target耐药问题，第二代TRK抑制剂Selitrectinib（LOXO-195）和Repotrectinib（TPX-0005）已经进入了早期临床试验阶段。这两种第二代TRK抑制剂都具有紧凑的大环状结构，可以与ATP结合袋紧密结合，不会受NTRK耐药性突变引起的空间位阻影响，因此对野生型和突变型的NTRK融合基因均有效。   接受第一代NTRK抑制剂后进展的NTRK融合患者可从第二代NTRK抑制剂治疗中获益。在第一代NTRK抑制剂耐药的患者中，Selitrectinib治疗的ORR为45%（20名中9名），但由于未知机制或旁路机制耐药的患者对第二代NTRK抑制剂暂无应答。此外，在Repotrectinib的II期TRIDENT-1研究中，50%（6名中3名）曾接受TKI治疗的患者产生了缓解[7]。   国外已上市，国内纳入优先审评，NTRK融合患者新治疗将至 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Larotrectinib上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。同时FDA也已经批准Entrectinib治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性NSCLC患者。Larotrectinib和Entrectinib均被NCCN非小细胞肺癌指南（2022 v1）列为优先推荐的一线治疗或后续治疗选择[1]。   NCCN指南推荐    Larotrectinib和Entrectinib与国内患者的“见面”也为时不远，目前Larotrectinib和Entrectinib已双双被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。   随着“精准治疗”理念的落实和针对罕见靶点靶向药的发展，很多携带C-Met、NTRK、ROS1等罕见突变的癌症患者尤其是肺癌患者已经有了越来越多的治疗方案。相信随着更多像NTRK1/2/3一样的靶点被发现以及更多新靶向药物的开发，越来越多的“小众”患者也将进一步获益。   参考文献： 1. […]

癌症患者是不幸的，但有一些癌症患者却又显得特别幸运，他们的肿瘤具有某些特殊的突变，相应的靶向药疗效特别好。 就比如说肺癌中的ALK基因融合突变，大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌，患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼，5年生存率都超过了60%（参考文章：史上最强抗癌药物诞生! 超60%癌症患者实现“临床治愈”, 见证癌症转为慢性病的历史性时刻来了！）。ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为“钻石突变”。 NTRK融合突变也是这样一个罕见但有效的“钻石突变”。在最新的临床研究中，15位具有NTRK突变的晚期非小细胞肺癌患者接受了靶向药Larotrectinib的治疗，1人完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅一人出现了进展，客观缓解率达到73.3%[1]。 NTRK基因全称叫做神经营养蛋白激酶，是神经生长因子的受体。在正常情况下，NTRK通过激活下游的PI3激酶、RAS/MAPK/ERK通路等途径，参与调控神经元的生长、发育和维持[2]。 经常关注咚咚的朋友大概已经发现了，NTRK下游的RAS/MAPK/ERK通路正与肿瘤的发生有着千丝万缕的关系。 在1986年时，Frederick癌症研究所的Mariano Barbacid首次在结直肠癌样本中发现了导致NTRK融合致癌突变的染色体重排[3]，此后NTRK融合突变又陆续在肝内胆管癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤中被发现。 NTRK融合突变存在于多种成人和儿童癌症中 在非小细胞肺癌中，NTRK融合突变的发生率大约在0.1%~1%左右，是相对罕见的一种突变类型。与ALK、ROS1、RET等非小细胞肺癌中其它较为罕见的突变类似，NTRK融合突变也主要出现在不吸烟或极少吸烟的年轻腺癌患者中。 Larotrectinib正是针对NTRK融合突变的一种靶向药。此前，Larotrectinib已经在NTRK融合突变的成人和儿童多癌种癌症患者中显示出了优异的疗效[4]，并被FDA批准用于NTRK融合突变癌症的治疗。本次试验测试了Larotrectinib在非小细胞肺癌中的效果。 研究一共招募了20位具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者，使用Larotrectinib给他们治疗。 这些患者中位年龄48.5岁，19人的肿瘤组织学类型都是腺癌，还有一人是神经内分泌肿瘤。20位患者中，有10人接受过3线或更多的全身治疗，6人接受过免疫检查点抑制剂治疗，10位患者在入组时有脑转移，其中2人接受过脑部放疗。 在本次分析时，20位患者中有15人完成了疗效评估，被纳入了疗效分期。15人中，1人病情完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅1人出现进展。Larotrectinib的客观缓解率达到了73%。 根据现有数据，研究人员估计，这些患者的中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别可以达到33.9个月、35.4个月和40.7个月，1年和2年的生存率分别达到86%和75%。 15位患者使用Larotrectinib后的肿瘤体积变化 相比于其它肺癌，具有驱动突变的肺癌常常会有更强的脑转移倾向[4]。Larotrectinib对脑转移患者的疗效怎样呢？ 研究中的10位脑转移患者中有8人完成了疗效评估，5人部分缓解，2人病情稳定，1人病情进展，客观缓解率为63%。其中还有两人专门评估了脑部转移灶的变化，4周期的治疗后他们的脑部转移灶分别缩小了59%和100%。Larotrectinib对脑转移的患者也有良好效果。 安全性上，研究中16位患者报告了治疗相关不良反应，8位患者报告了严重不良反应，但只有两位患者的3起严重不良发育被认为与Larotrectinib相关，分别是超敏反应、体重增加和肌痛。研究中共有2位患者因不良反应减少治疗剂量，3位患者暂停治疗，无人因不良反应停止治疗。 根据这些试验结果，研究人员建议，对于具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，都应首先使用Larotrectinib等NTRK抑制剂来治疗。 参考文献： [1]. Drilon A, Tan DS W, Lassen U N, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients WithTropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers[J]. JCO precisiononcology, 2022, 6: e2100418. [2]. Farago A F,Azzoli […]

靶点，是近年来的热点话题！而对于拥有ROS1、BRAF、NTRK、c-MET等罕见突变的患者而言虽然选择非常有限，但这一年来也是进展不断，带给我们惊喜连连~今天，小编继续为您盘点！ ROS1篇 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员，其有多种变异类型：包括融合、点突变、扩增，其中融合是ROS1基因主要变异类型。 目前，用于ROS1突变治疗的主要有：克唑替尼、赛瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、洛普替尼等。 克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂；恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。 ROS1融合阳性《2021版CSCO指南》： Taletrectinib双抑制克耐药， 研究还在路上 指南治疗一线只有克唑替尼的选择，二线也只能选择含铂双药化疗+贝伐珠单抗的治疗方式。面对如此选择有限的治疗方式，那么问题来了，如果克唑耐药怎么办呢？ Talectrectinib是一款ROS1/NTRK抑制剂，在一项TRUST Ⅱ期研究中发现，当使用其作为一线治疗时，患者客观缓解率（ORR）为90.5%,疾病控制率（DCR）为90.5%；而对于一线克唑替尼耐药后的患者，客观缓解率(ORR)为43.8%；疾病控制率(DCR)仍可达到75%！对于难治的脑转移，6例脑转移患者中有5例病灶缩小达到客观缓解（PR），客观缓解率达到83.3%，疾病控制率高达100%！ 恩曲强悍控脑 早在JCO上发表了一篇文章，根据ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三项长期追踪的数据结果来看，试验共将对161例随访≥6个月的患者进行了评估，他们的平均中位治疗时间为10.7个月。结果显示，整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%。其中，24例基线合并CNS转移可测量病灶患者的颅内ORR为79.2% （19/24，95%CI，57.9%～92.9%），中位颅内PFS为12.0个月（95%CI，6.2～19.3个月），中位颅内DoR为12.9个月。疗效非同一般！ 在最新的NCCN指南中： 将一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼； 其他方案：塞瑞替尼； 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼； 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 BRAF 突变 NSCLC中患者中，BRAF 突变（包括V600E和非V600E突变）比例为6%–8%，每年造成全球约90,000例患者死亡BRAF 突变患者中，V600E突变发生率最高，BRAF V600E突变发生比例约为55%。 D+T转战我国肺癌战场 今年，国家药品监督总局（NMPA）批准曲美替尼片联合甲磺酸达拉非尼(D+T)治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的新适应症上市申请拟纳入优先审评，为我国BRAF V600型突变的NSCLC患者带来了希望！ 根据名为BRF113928研究，主要终点研究者评估的ORR（RECIST v1.1）安全性。 对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAF V600E阳性晚期NSCLC的疗效。试验分为三个队列结果显示，队列A达拉单药治疗的ORR（客观缓解率）只有27%，而达拉+曲美（队列B）的ORR明显提高，达到了63%。中位DoR（缓解持续时间）方面，双靶组合较达拉略有提升（12.6 vs 9.9个月）。对于初治患者，达拉+曲美的ORR为61%，中位DoR未达到，提示无论是初治或是经治BRAF患者，双靶组合都能展现出不错的疗效。 最新的NCCN推荐指南（1）达拉菲尼+曲美替尼将一线全身治疗前发现BRAF V600E突变首选方案；其他方案：维莫非尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案（2）一线全身治疗时发现BRAF V600E突变。可维持原治疗或改用达拉菲尼+曲美替尼。 NTRK篇 在所有靶点中，NTRK无疑是最“好说话”的靶点，是全球首个被发现的不分癌种即可成药靶点！ 今年10 月 28 日，恩曲替尼（Entrectinib）申报上市，NMPA将其拟纳入优先审评审批，用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。除此之外，拉罗替尼与恩曲替尼也表现不俗。 拉罗替尼卓有成效 今年5 月26日，据CDE官网显示拉罗替尼（LOXO-101） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。 在今年的ASCO研究中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中ORR为75%（95%CI 68-81）中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。 恩曲替尼不甘示弱 柳叶刀曾发表文章汇总了三个I/ […]

2020年世界肺癌大会（WCLC）在2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形势召开，大会上公布多个罕见靶点的研究进展，包括RET、MET、HER2、ROS1、NTRK等。医学界肿瘤频道在此为各位整理了部分内容，以飨读者。 DESTINY-Lung01研究数据更新，DS-8201治疗的ORR达61.9%！（摘要号：MA11.03） 3%-5%的肺癌患者中存在体细胞HER2突变，其诱导HER2信号传导和肿瘤发生。DS-8201是一种新型的抗体偶联药物（ADC），由抗HER2抗体、可裂解的四肽连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成。DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）队列的研究结果。 HER2激活突变的NSCLC患者每3周给予DS-8201（6.4mg/kg）。截至数据截止日期2019年11月25日，42名患者（64.3%女性）接受了DS-8201治疗。42例患者的由独立审评中心（ICH）评估的ORR为61.9%，中位缓解持续时间（DOR）未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。疾病控制率（DCR）为90.5%，中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。 这项研究数据表明，DS-8201在HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。 吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变NSCLC，后线ORR达35.7%！（摘要号JCC01.15） 目前尚未有酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）获批治疗HER2突变阳性NSCLC，导致这类患者的临床需求未得到满足。一项II期研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期NSCLC患者，使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。 2019年3月5日至2020年1月20日，研究共纳入了14名晚期NSCLC患者并接受周期28天的联合治疗，其中7例（50.0%）患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗，其他患者既往接受了至少二线治疗。 在2020年7月14日最后一次随访时，在这14名可评估患者中，ORR为35.7%（5/14）。中位PFS为8.0个月（95%CI：5.8-10.2）、DOR为5.3个月（95%CI：3.6-7.0）、总生存期（OS）分为12.9（95%CI：3.8-22.0）个月。吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线和三线及以上治疗的患者的ORR分别为28.6%（2/7）和42.9%（3/7）；这两个亚组的中位PFS没有差异[8.8（95%CI：6.6-11.0）vs.6.1（95%CI：4.0-8.2）个月；HR=0.362；P=0.144]。 吡咯替尼联合阿帕替尼研究疗效数据 吡咯替尼联合阿帕替尼在重度预处理的HER2突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 来那替尼联合坦罗莫司/曲妥珠单抗治疗，初显疗效（摘要号：FP14.15） 来那替尼是一类不可逆泛HER2-TKI，WCLC大会上更新了两项来那替尼治疗HER2突变型肺癌患者的研究数据——PUMA-NER-4201和PUMA-NER-5201（SUMMIT）研究。 两项研究纳入的患者均为晚期HER2突变型NSCLC，患者接受来那替尼±坦罗莫司治疗（PUMA-NER-4201）或来那替尼±曲妥珠单抗治疗（SUMMIT）。 在PUMA-NER-4201中，纳入了62例HER2突变型NSCLC患者。接受来那替尼单药治疗的17例患者中位PFS为2.9个月（1.4-9.8个月），ORR为0%（95%CI：0-19.5），35%（6例）的患者疾病稳定（SD）；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的43例患者中位PFS为4.0个月（2.9-5.4个月），ORR为14%（95%CI：5-28），DCR为49%，其中2%（1例）达到完全缓解（CR），12%（5例）达到部分缓解（CR），35%（15例）达到疾病稳定（SD）。 在SUMMIT纳入的78名HER2突变型NSCLC患者中，接受来那替尼单药治疗的26例患者中位PFS为5.4个月（1.9-10.9个月），ORR为4%（95%CI:＜1-20），35%（9例）患者达到SD；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的52例患者中位PFS为4.1个月（2.9-6.7个月），ORR为8%（95%CI：2-19），20%（10例）达到SD。 PUMA-NER-4201与PUMA-NER-5201研究疗效数据 研究结果显示，来那替尼作为单药治疗，在HER2突变的NSCLC中活性有限，来那替尼联合坦罗莫司或曲妥珠单抗在HER2突变的NSCLC患者中产生了更大的疗效和持久的缓解。 ARROW研究中国亚组数据公布，ORR达到56.3%（摘要号JCC01.14) 在NSCLC患者中，1%到2%的患者发生RET融合。一项全球I/II期ARROW研究（NCT03037385）结果表明RET激酶抑制剂Pralsetinib（BLU-667）在多种晚期RET晚期实体瘤中具有广泛且持久的抗肿瘤活性。WCLC大会上公布了ARROW研究中国II期NSCLC患者亚组数据，对既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者使用Pralsetinib治疗，通过盲法独立中心研究（BICR）评估中国患者的ORR和安全性。 2019年8月至12月，一共纳入37名患者，其中48.6%的患者接受过≥3次全身治疗。截至数据截止日期2020年5月22日，28名患者继续接受研究治疗，中位治疗时间为6.1个月（0.9-9.4个月）。在32名可评估的患者中，ORR为56.3%（95%CI：37.7-73.6），其中有1例达到CR和17例PR，DCR为96.9%（95%CI：83.8-99.9）。 该研究表明Pralsetinib在先前接受铂类化疗的中国RET融合阳性NSCLC患者队列中具有良好的疗效，这些数据与之前报道的ARROW试验中的全球人口数据一致。 LOXO-292联合奥希替尼解救耐药（摘要号：FP14.07） Selpercatinib（LOXO-292）是一种高选择性和有效的RET信号抑制剂，对RET融合阳性NSCLC具有显著和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一，WCLC大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的安全性和初步疗效。 纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗，58%（7例）患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。在12例患者中，10例患者可评估，其中有ORR为50%（5例）、12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月（0.6-16.7个月）。 对于奥希替尼耐药后出现获得性RET融合的EGFR突变NSCLC患者，使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。 TATTON研究数据出炉，赛沃替尼+奥希替尼联合使用可解决耐药问题（摘要号FP14.03） TATTON研究（NCT02143466）的初步数据表明，MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。本次WCLC大会上公布了两个TATTON扩展队列（B和D）的最终数据。 截至2020年3月4日，B组纳入的138例患者中有69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展、51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性、18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性、D组纳入的42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者，患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗，研究终点位患者的耐受性/安全性。 研究结果显示，B组的ORR分别为33%、65%和67%，中位PFS为5.5个月、9.1个月和11.1个月；D组ORR为62%，中位PFS为9.0个月。对于既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性患者，临床上的标准治疗策略为化疗，而赛沃替尼+奥希替尼治疗的疗效非常可观，ORR为65%/62%，有望提供新治疗思路。 TATTON研究疗效数据 VISION试验安全性数据公布，METex14跳跃突变NSCLC患者使用Tepotinib耐受良好（摘要号：FP14.09） 一项II期VISION研究结果显示Tepotinib对MET外显子（METex14）跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性，本次WCLC大会公布了这项研究的最新安全性数据。 纳入的晚期EGFR/ALK野生型NSCLC和METex14跳跃突变NSCLC患者接受Tepotinib治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因停药。截至2020年7月1日，共有255名患者接受了Tepotinib治疗，中位治疗时间为5.1个月（0-43.4个月），仍有39.6%（101例）的患者目前正在接受治疗。 VISION试验安全性数据 常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为外周水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高和低白蛋白血症，多为轻度或中度（见表）。TRAEs导致27.8%（71例）患者剂量减少，35.3%（90例）患者中断治疗，10.6%（27例）患者停药。导致治疗改进的最常见TRAE是外周水肿[14.1%患者的剂量减少（36例），16.1%患者的治疗中断（41例），3.5%患者的治疗中断(9例）]。 12.2%（31例）的患者出现严重TRAEs，其中最常见的是胸腔积液[3.5%（9例）]和周围水肿[2.4%（6例）]；0.8%（2例）患者有导致死亡的TRAEs：一名患者呼吸困难，一名患者呼吸困难和急性呼吸衰竭。研究结果显示，患者使用Tepotinib耐受性总体良好。 拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌患者数据公布，治疗颅内转移的ORR达71%！（摘要号：MA11.09） 神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是多种肿瘤的致瘤因子。拉罗替尼是一款高选择性的NTRK抑制剂，本次WCLC大会发布了由独立评审委员会（IRC）和研究者（INV）评估的NTRK融合型肺癌患者的两项研究NCT02122913和NCT02576431的最新数据。 NCT02122913和NCT02576431研究疗效数据 截至2019年7月15日，该研究纳入了14例NTRK基因融合的肺癌患者，其中有13例NSCLC和1例小细胞肺癌（SCLC），使用拉罗替尼进行治疗。7例（6例NSCLC，1例SCLC）患者有中枢神经系统（CNS）转移。IRC评估的13例患者中，ORR为77%（95%CI：46–95），INV评估的ORR为71%（95%CI：42-92），CNS转移患者的IRC评估的ORR为71%（95%CI：29-96），INV评估的ORR为57%（95%CI：18-90）。每个IRC的总DOR范围为3.6到36.8个月以上。中位PFS尚未达到（范围为1.8至30.3个月以上），预估12个月的PFS率为69%。 该研究数据显示，拉罗替尼在NTRK基因融合的肺癌患者中表现出高度的活性，在CNS转移的患者中,拉罗替尼具有良好的安全性。 TRIDENT-1研究最新结果公布，Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著！（摘要号：MA11.07） Repotrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI，TRIDENT-1研究中期数据显示，无论之前是否使用TKIs治疗，使用Repotrectinib治疗ROS1/NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者都能得到良好的治疗效果。 TRIDENT-1研究第II阶段纳入39名患者，其中ROS1+且接受过一线化疗或免疫治疗的患者，ORR达到86%；ROS1+且接受过一代TKI联合含铂化疗预处理的患者ORR达到40%；ROS1+且接受过一代TKI预处理的患者ORR达到67%；ROS1+且接受过二代TKI预处理的患者ORR达到40%；NTRK-TKI预处理的患者ORR达到50%。 TRIDENT-1研究疗效数据 研究结果显示在ROS1融合阳性NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤的患者中，患者使用Repotrectinib治疗具备良好的耐受性和较好的缓解率。 参考文献：https://library.iaslc.org/conference-program?product_id=20  

结直肠癌在我国的发病率呈逐年上升的趋势，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC) 数据显示，我国 2020 年结直 肠癌的新发病例数为 56 万例，因结直肠癌死亡病例达 29 万例。约 25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移，此外，25%的患者在治疗过程中发生转移，晚期患者预后较差，5 年生存率不足 15%。   结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。 对 Ras、BRAF、错配修复/微卫星不稳定( MMR/ MSI) 等肿瘤相关分子标志物的深入研究及检测水平的发展，合理的检测技术及应用已经成为目前临床实践重要的组成部分。   结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机 遗传性结肠癌筛查和基因诊断 Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐   Ⅳ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐 结直肠癌诊疗的相关生物标志物 以下是详细介绍分子标志物   一、常规分子标志物检测  1. RAS基因点突变   KRAS和NRAS是由RAS家族成员基 因 编 码 的 两 种 GTP 酶 蛋 白 ，参 与 表 皮 生 长 因 子 受 体 （EGFR）的信号转导，调控细胞生长、分化、增殖和存活。   […]

卡博替尼是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点，主要是抗血管生成，同时兼顾RET、MET等靶点。作为肝癌二线治疗的靶向药物，卡博替尼的存在感一直不高。这主要归咎于卡博替尼有效性不高，以及其在国内暂未获批，可及性不强。 作为一款针对九大靶点的靶向药，卡博替尼作用广泛，对多种肿瘤有效。但与此同时，这也意味着卡博替尼无法像其他单一靶向药物一样对某一靶点精准打击，疗效并不让人满意。单药治疗不受重视，在“T+A”方案获批的背景下，卡博替尼也开始走联合治疗晚期肝癌的道路。   III期研究中期分析，未达到OS主要终点 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药（60mg）治疗。在ESMO ASIA线上肿瘤周上，公布了该研究的分析数据，该联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。 随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有30%的患者携带乙型肝炎病毒（HBV），31%有丙型肝炎病毒（HCV），39%为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者（29%）入组。研究的主要终点是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初随机分组的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治疗人群)的OS，关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。 研究数据显示，PITT人群的PFS分别为 6.8 vs 4.2个月，HR 0.63，p=0.0012，达到预设的优效值（p＜0.01）。 在另一主要终点中，Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分别为15.4 vs 15.5 个月，HR 0.90，p=0.438，未显示出总生存获益。 而在次要终点中，与索拉非尼相比，完整剂量的卡博替尼单药延长患者了PFS，两组的中位 PFS 分别为5.8个月和4.3个月（HR=0.71，99% CI 0.51-1.01，P=0.0107），但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异（预设的中期分析的P值是 0.00451）。 对研究的亚组分析结果显示，亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。 在反应率方面，Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%，DCR分别为78% vs 65% vs 84%。可以看出，在客观反应率方面，联合治疗相比较单药来说确实有优势，但在疾病控制领域，联合治疗却差强人意。 在安全性方面，不出所料，联合治疗会产生导致更多的不良反应发生，3-4级治疗相关不良事件发生在54%接受卡博替尼+阿替利珠单抗的患者和32%接受索拉非尼的患者中。 最终OS结果逆袭希望不大， 或可期待中国亚组数据 COSMIC-312的PFS获益与IMbrave150在2019年ESMO亚洲大会上获得的PFS获益非常相似。而IMbrave150标志着免疫疗法在晚期HCC中的益处，并使得阿替利珠单抗+贝伐珠单抗成为一线标准护理。然而，COSMIC-312的中期OS分析结果存在问题。 我们需要更好地理解为什么PFS的好处没有转化成OS获益。一个可能的因素可能是COSMIC-312研究中各组患者随后接受的治疗。例如，服用索拉非尼的病人是否继续接受免疫治疗？根据公布的研究数据来看，本研究的三组患者（Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼）中，分别有20%、37%和29%的患者接受后续系统治疗，不管是TKI还是ICI，索拉非尼组高于Cabo+Atezo组。另一个因素可能是HCC基线病因的差异，这可能会影响以免疫治疗为基础的治疗的益处。 目前公布的数据显示，卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗可在PFS方面有改善，而OS方面没有改善。根据这一初步OS数据，结合上述原因，结果在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。目前，该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在上述COSMIC-312研究的亚组分析中，乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中，OS […]

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。 FDA在2018 年11 月与2019 年 8 月，批准了拜耳/Loxo 的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）和罗氏/Ignyta 的恩曲替尼（Entrectinib，商品名：Rozlytrek）上市；2019年6月18日，恩曲替尼在日本成功上市，是日本市面上首款NTRK抑制剂。目前，全球范围内仅有 2 款小分子 NTRK 抑制剂获批上市。我国也在奋力追赶国际脚步，在今年NMPA就先后优先审查了两款NTRK抑制剂。 “ 2021年10 月 28 日，NMPA将罗氏的 TRK 抑制剂恩曲替尼（Entrectinib）上市申请，拟纳入优先审评审批，用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。 恩曲替尼为TRK A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。因其适用于广泛的实体瘤以及超强的疗效被人们所俗知，甚至被称为“神药”！ 申请数据来源主要由三项试验构成，其中包括两项I期试验ALKA-372-001、STARTRK-1和一项II期全球篮子试验STARTRK-2。 在ALKA-372-001中：这是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对携带TRKA/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者，进行间歇性和连续性Rozlytrek给药。 STARTRK-1是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对于NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者，通过标准剂量递增方案评估Rozlytrek的安全性和耐受性，并确定推荐II期剂量。 STARTRK-2是一项全球性、多中心、开放性II期临床试验，针对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者。 试验包含超过19种组织病理学的10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌等。 试验的主要终点是由独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）；次要终点包括中枢神经系统转移患者的ORR和DoR。 千锤百炼，超越自我 ORR可达62%！ 在2021年ESMO大会上更新的数据来看，研究共纳入121例晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者；患者平均年龄57岁，40.5%的患者接受过≥2线治疗；平均治疗时间为11.0个月，中位生存随访时间为25.8个月。最新数据显示，总人群ORR为61.2%（在基线没有CNS转移的人群中：恩曲替尼治疗的总体人群ORR为62.1%，基线转移人群，ORR也高达57.7%）；总人群中，19例患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DoR）为20.0个月；中位PFS为13.8个月；中位OS为33.8个月。恩曲替尼再度刷新疗效数据，为晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者带来更长生存。 泛癌种疗效依旧强悍 针对不同瘤种，恩曲替尼疗效惊艳众人！其中，恩曲替尼治疗肉瘤患者ORR为57.7%，DoR为15.0个月；治疗MASC患者ORR达83.3%，DoR未成熟；治疗NSCLC患者ORR为63.6%，DoR为19.9个月；治疗胰腺癌患者ORR达75%，DoR为12.9个月。 透脑100%无CNS进展， IC-ORR可达63.6%！ 血脑屏障的一项重要机制为脑微血管内皮细胞上高表达的外排转运蛋白，如P-糖蛋白（P-gp），而恩曲替尼为P-gp的弱底物，相较于拉罗替尼、克唑替尼，恩曲替尼与P-gp的亲和力更低、相互作用更弱，因而能够更好地穿透血脑屏障，在CNS内达到有效浓度并保持良好活性。 在刚刚落下帷幕的2021 ESMO中，基线伴CNS转移可测量病灶亚组（11例）经恩曲替尼治疗后颅内ORR（IC-ORR）可达63.6%！其中3例患者达到CR；中位IC-DoR为22.1个月；中位IC-PFS为19.9个月。令人振奋的是，基线不伴CNS转移亚组患者在恩曲替尼治疗期间100%无CNS进展。可见，对于已经发生CNS转移的人群，恩曲替尼可发挥显著的颅内抗肿瘤活性、带来确切的临床生存获益；对于未发生CNS转移的人群，恩曲替尼具有潜在的CNS保护作用。 在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，一项评估恩曲替尼用于NTRK1/2/3或ROS1融合阳性的复发/难治性实体瘤（包括原发性CNS肿瘤）21岁以下儿童和青少年患者疗效的Ⅰ/Ⅱ期试验STARTRK-NG研究（NCT02650401）公布了最新数据。证明了恩曲替尼不仅在CNS转移瘤中体现了的颅内抗肿瘤活性，对于原发性CNS肿瘤也有显著疗效。 同为一线NTRK抑制剂， 拉罗与之并肩战斗 在今年5 月26日，据CDE官网显示，拜耳 Larotrectinib（商品名 Vitrakvi，代号 LOXO-101，拉罗替尼） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。 根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。 […]

癌症难治，但也屡屡有神药出现，像第一种靶向药赫赛汀，改变晚期癌症不可治愈历史的PD-1抑制剂等。如今2021年已经过了大半，在这一年里又冒出了哪些新的抗癌神药呢？ 1 ADC神药DS-8201 DS-8201这个神药，咚咚已经报道过了很多次，是一种靶向HER2的ADC药物，主要用于乳腺癌的治疗，疗效很好，全面超过了老大哥——同为HER2靶向ADC药物的T-DM1。 在最新的头对头临床数据中[1]，524名HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了DS-8201或T-DM1的治疗。T-DM1组患者中位无进展生存期6.8个月，而DS-8201组患者的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让乳腺癌患者病情进展的风险降低了72%，死亡风险估计可以降低45%。 DS-8201（T-DXd）治疗HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期显著优于T-DM1 当然，乳腺癌这种癌症，发病率虽然很高，但死亡率较低，DS-8201的“神”体现的还不充分。而在发病率死亡率都很高的肺癌上，DS-8201同样有不俗的表现。 最新的临床数据中[2]，91名HER2阳性的难治性非小细胞肺癌患者接受了DS-8201的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为8.2个月和17.8个月。 2 黄金靶向药ALK抑制剂 ALK基因的融合突变多发生于肺癌，也被叫做肺癌的“钻石突变”，就是因为ALK抑制剂的疗效特别好，也让ALK抑制剂有了个“黄金靶向药”的称号。 这个“黄金靶向药”的疗效有多好呢？从今年ASCO大会上公布的J-ALEX试验68个月随访结果可见一斑[3]。 J-ALEX试验中，207位ALK阳性的转移性或复发性非小细胞肺癌患者接受了ALK抑制剂克唑替尼或阿来替尼的治疗，如果出现耐药则改用另外一种ALK抑制剂继续治疗。 数据截止时，阿来替尼组中位随访68.8个月，克唑替尼组中位随访68.0个月。在5年8个月后，两组均有60%左右的患者仍然存活，中位总生存期都没有达到。两组的5年生存率分别为60.85%和64.11%。 要知道，在部分人群中，高血压糖尿病这样的慢性病可能都达不到60%的5年生存率。ALK抑制剂着实是让癌症变成了一种慢性病。 3 让生存期翻6倍的NTRK抑制剂 NTRK基因融合是包括肺癌在内的多种癌症的驱动因素，在肺癌中发生率约0.2%，确实不高。但如果一个肺癌患者检测出来NTRK基因融合，那就跟中了彩票一样，生存期将会大大增加。 在今年的ASCO大会上公布了这样一个试验结果，20位预期生存期不足6个月的NTRK阳性肺癌患者接受了NTRK抑制剂拉罗替尼的治疗，有效率73%，1年无进展生存率65%，中位总生存期更是达到了40.7个月。相比原本不足6个月的预期生存期，拉罗替尼足足让这些患者的生存期提高了6倍多。 参考文献： [1]. Cortés J, Kim SB, Chung W P, et al. LBA1 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumabemtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC):Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study[J]. Annals ofOncology, […]

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。 NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，早在2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。近日,FDA 也已授予 repotrectinib 突破性疗法认定，作为具有 NTRK 基因融合的经过TKI预处理的晚期实体瘤患者的潜在治疗选择。 TPX-0005（Repotrectinib）是一款处于研究中的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效针对ROS1和TRKA/B/C（由NTRK1/2/3基因编码），对于使用过TKI治疗的患者有治疗潜力。 批准是根据 TRIDENT-1 试验(NCT03093116) 的 1/2 期最新数据。研究发现，使用repotrectinib治疗ROS1或NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者能得到良好的治疗反应。截止日期 2020 年 10 月 30 日，该药物的安全性在试验的两个阶段共 185 名患者中进行了评估，试验分为两个阶段。 试验纳入的患者先前均接受过TKI治疗，在第 2 阶段部分，共有 15 名患者参加了该试验，其客观缓解率（ORR）为 93%（95% CI，68%-100%）。在数据截止日期 2020 年 12 月 31 日，该试验的 22 名ROS1阳性、TKI 初治 NSCLC 患者，这些患者与研究的 1 期部分合并，并按高于推荐的剂量给药。在从试验的 1 期和 2 期部分汇集的总共 22 名患者中，该药物的 ORR 为 91%（95% CI，71%-99%）。 在研究的第 2 阶段部分接受治疗的 […]

要点提示 THE LANCET ONCOLOGY：联合治疗方案可改善mCRPC患者PFS JTO：ABCP方案为EGFR突变肝转移患者带来OS获益 新药：FDA授予Repotrectinib用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤 ANNALS OF ONCOLOGY：客制化辅助治疗方案有提高患者OS并降低毒副作用的趋势 01 THE LANCET ONCOLOGY：联合治疗方案可改善mCRPC患者PFS 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种预后较差的疾病，mCRPC由雄激素受体激活以及瘤内雄激素水平升高共同驱动，但是目前的诊疗标准仅仅只是针对雄激素信号机制的治疗。研究人员通过使用阿帕他胺联合阿比特龙以及强的松的治疗方案对比mCRPC标准治疗，比较不同方式抑制雄激素信号轴的疗效及安全性。    官网截图 这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（ACIS研究）纳入了全球17个国家167家医院或中心的982名，年龄在18岁以上，未接受过化疗以及雄激素生物合成信号抑制剂治疗且正在接受雄激素剥夺治疗的mCRPC患者。患者ECOG评分为0或1，简明疼痛量表评分≤3分。   患者按1：1随机分配接受阿帕他胺（240 mg qd）联合阿比特龙（1000 mg qd）并口服强的松（5 mg bid）或阿比特龙联合强的松为期28天的周期治疗。   初期分析显示，经过中位时间为25.7个月的随访后，阿帕他胺-阿比特龙-强的松组（N=492）与阿比特龙-强的松组（N=490）患者，中位无进展生存期（mPFS）为22.6个月（95%CI 19.4-27.4）vs.16.6个月（95%CI 13.9-19.3；HR：0.69，95%CI 0.58-0.83；p<0.0001）。在随后的更新分析中显示，经过中位时间为54.8个月的随访后，阿帕他胺-阿比特龙-强的松组与阿比特龙-强的松组患者的mPFS为24.0个月（95%CI 19.7-27.5）vs.16.6个月（95%CI 13.9-19.3；HR：0.70，95%CI 0.60-0.83；p<0.0001）。   最常见的3-4级治疗突发性不良事件是高血压，阿帕他胺-阿比特龙-强的松组有195名（40%）患者发生严重的治疗紧急不良事件，这一数字在阿比特龙-强的松组为181名（37%）。阿帕他胺-阿比特龙-强的松组有3名（1%）患者（2例肺栓塞、1例心力衰竭）发生药物相关治疗紧急不良事件，并出现致命后果，这一数字在阿比特龙-强的松组为5名（1%）患者（1例心力衰竭、1例心脏骤停、1例肠系膜动脉闭塞、1例癫痫发作、1例猝死）。   与标准治疗方案相比，阿帕他胺联合阿比特龙以及强的松的治疗方案进一步改善了mCRPC患者PFS，但未来仍需进一步研究，以探索哪些患者最可能从该联合治疗方案中获益，以进一步完善mCRPC的治疗。 02 JTO：ABCP方案为EGFR突变肝转移患者带来OS获益 近期，IMpower150研究给出了EGFR突变以及发生肝或脑转移患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/紫杉醇（ABCP）、阿替利珠单抗联合卡铂/紫杉醇（ACP）或贝伐珠单抗和卡铂/紫杉醇（BCP）治疗后的总生存期（OS）数据分析。   官网截图 1202例未接受化疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者被随机分为ABCP、ACP或BCP组并接受治疗。与BCP组相比，ABCP组展现出可改善EGFR突变、肝转移患者OS的趋势，但ACP组EGFR突变、肝转移患者未显示出明显生存获益。研究中共有100名患者发生新脑转移，ABCP展示出了可延迟患者新脑转移的发生率和发生时间 (TTD)的趋势。   这项探索性研究分析表明，ABCP或BCP治疗方案可能会为EGFR突变患者（包括既往靶向治疗失败以及肝转移患者）带来OS获益，但这些数据仍需谨慎解读。同时，ABCP对延缓新脑转移发展的影响也需要进一步研究。 03 新药：FDA授予Repotrectinib突破性疗法认定用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤 Repotrectinib是一种新一代激酶抑制剂，可用于抑制ROS1、TRK和ALK的活性。2021年10月4日，Turning Point Therapeutics宣布，美国FDA授予在研激酶抑制剂（TKI）Repotrectinib突破性疗法认定，用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者。Repotrectinib此前还曾获得FDA授予的突破性疗法认定，用于未接受过ROS1 TKI治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌。 04 ANNALS OF […]

化疗是中晚期实体瘤患者，最常用的传统治疗，对控制症状、延缓肿瘤进展、一定程度延长患者生存期等方面，具有重大意义。 不过，化疗相关的不良反应，诸如恶心、呕吐、腹泻、乏力、骨髓抑制、肝肾功能损伤、掉头发、手脚麻木等，对大多数病友而言，是痛苦的体验。少数病友由于恐惧化疗导致的不良反应，拒绝接受化疗；或者由于第一次化疗导致的不良反应实在太大，无法按计划完成既定的疗程数。 那么，对于中晚期肿瘤病友而言，有没有什么方法，可以在疗效不打折扣的前提下，豁免化疗呢？办法，自然是有的。 1 低频突变，新药辈出 特异性靶向药，高效、低毒 最近几年，一些阳性率较低的低频突变，陆陆续续迎来特异性的靶向药，给越来越多的病友提供了豁免化疗的新方案。 比如，2021年5月29日，美国FDA正式批准了KRASG12C突变的特异性靶向药AMG510（正式的名字：Sotorasib）上市，用于晚期KRASG12C突变的肺癌患者。关于AMG-510，咚咚此前已经做过多次的科普，欢迎大家复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 其他的诸如NTRK、RET、NRG1、FGFR等诸多低频突变，也都上市了特异性的靶向药，而且近期纷纷更新了总生存数据。 比如，NTRK的靶向药Larotrectinib（拉罗替尼）治疗了20个NTRK突变肺癌患者，今年美国临床肿瘤学会议（ASCO）会议上更新了生存数据，这20个病人都是其他治疗失败的晚期难治性肺癌患者，原本的预期生存期不足6个月。 入组临床试验，接受拉罗替尼治疗后，有效率为73%，12个月无疾病进展生存期65%，中位总生存期高达40.7个月。 而另一项荟萃分析显示：218名来自21种不同癌症的晚期NTRK融合突变的实体瘤患者，接受了拉罗替尼治疗，客观有效率为75%，控制率为91%，起效的患者，疗效维持的中位时间为49.3个月（超过4年），中位总生存时间尚未达到——原本无药可用、预期生存期只有不到半年的晚期难治性患者，基因检测发现少见的NTRK融合突变，化疗也不用打了，接受特异性的靶向药拉罗替尼治疗，生存期有望达到甚至突破4-5年，堪称靶向药研发领域的典范。 再如RET突变的实体瘤，LOXO-292（selpercatinib）和BLU-667（普拉替尼）已经上市，后者甚至在国内上市。这一次的ASCO大会上也公布了selpercatinib治疗RET融合突变的晚期难治性肺癌患者的长期生存数据： 218名其他治疗失败的和48名初治的RET突变的肺癌患者，接受了selpercatinib治疗，治疗的有效率分别是64%和85%，疗效维持的中位时间是17.5个月，中位无疾病进展生存时间为19.3个月（超过1年半）。   2 MSI/高TMB/高PD-L1人群 免疫治疗，单药也有神效   靶向药，要取得高效、低毒、长生存，首先是要锁定针对性的驱动基因突变。与此相似的原理，符合一定条件的病人，对免疫治疗可能非常敏感，这类患者，可以豁免化疗，单药免疫治疗，疗效就很好。比如，PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌患者；比如MSI阳性（或者TMB高）的晚期肠癌患者。   这一次的ASCO大会上，就公布了国际多中心3期临床试验Keynote-177的总生存数据，再一次彰显了PD-1抗体K药治疗晚期MSI阳性肠癌患者的优越性。307名MSI阳性或者dMMR阳性的晚期肠癌患者，随机分组，一组接受单药K药治疗，一组接受传统化疗，结果显示：   免疫治疗不仅有效率更高（45.1%  vs 33.1%）、中位无疾病进展生存期更长（16.5个月vs 8.2个月），而且中位总生存期更长（远未达到 vs 36.7个月），免疫治疗的更早使用可以让患者的死亡风险下降26%。   3 精选敏感人群 头颈部肿瘤豁免化疗,减毒不减效   除了靶向药和免疫治疗，传统治疗模式下，其实也有进一步优化的空间，从而让一部分幸运儿可以豁免化疗。举一个具体的例子，口咽癌患者中，超过一半的病人HPV感染阳性，这部分口咽癌患者，对放疗非常敏感。局部晚期口咽癌患者，传统的治疗模式是放化疗综合治疗；近年来，越来越多的学者发现，其实单纯的放疗，就可以取得很好的疗效。   这不，2021年6月1日，放疗领域最权威的学术期刊《红皮》杂志上，就公布了一项由日本国家癌症中心的Hidenori Inohara教授主持的前瞻性临床试验结果。   从2013年9月到2016年11月，39名局部晚期HPV阳性的口咽癌患者，接受了单纯的根治剂量的放疗，未接受化疗；37名患者按照计划顺利完成了根治剂量的放疗，其中35位患者肿瘤完全消失。中位随访51个月，只有4位患者出现局部复发或者远处转移；2年生存率高达100%，3年生存率高达97%，预估的5年生存率超过85%。   综上所述，通过基因检测、分子分型等手段，精选出对靶向治疗、免疫治疗或者传统治疗敏感的患者，这部分晚期肿瘤病友，可以在疗效不可折扣、甚至提高疗效的前提下，豁免化疗，减轻副作用，改善生活质量。 参考文献： [1]. RadiationTherapy Alone for Human Papillomavirus-Related Squamous Cell […]

“传奇”抗癌药拉罗替尼已上市近3年，但是它的热度和给医学界带来的震撼丝毫未减。 前两天我们刚刚报道了对17类癌症有效的“传奇”抗癌药拉罗替尼有望在中国上市的喜讯。 近期，拉罗替尼又给我们带来了惊喜，在2021年6月6日的ASCO大会上，四项不同研究分析证实，拜耳公司的肿瘤精准治疗药物Vitrakvi™（larotrectinib）对于所有年龄，所有的癌症类型具有强大且长期的临床表现： 不管肿瘤类型如何，不论年龄大小，在所有NTRK融合的癌症患者中，206例可评估的成人和儿童肿瘤患者扩大的汇总数据显示：客观缓解率（ORR）高达75%！并且持续缓解时间（DOR）平均长达4年（49.3个月）以上！值得一提的是，这项数据覆盖了21类不同的癌症类型，意味着拉罗替尼是一款名副其实的适用于几乎所有实体瘤的广谱抗癌“神药”！ 在针对肺癌的研究分析中，larotrectinib在肺癌和原发性中枢神经系统（CNS）TRK融合癌患者中表现出快速和持久的反应，以及长时间的疾病控制。 患者间的比较显示，与之前的治疗方案相比，使用larotrectinib的大多数TRK融合的肿瘤患者获得了有意义的临床获益。   下面我们来看下2021年ASCO大会上最新公布的振奋人心的详细数据。 持续缓解时间超过四年！“传奇”抗癌药拉罗替尼最新数据闪耀ASCO！ （摘要3108）拉罗替尼成人和儿科汇总数据：持续缓解时间长达四年 在三项larotrectinib临床试验（NCT02122913、NCT02576431和NCT02637687）扩大的汇总数据集中，对罹患21种不同的肿瘤类型的206例可评估成人和儿童TRK融合肿瘤患者进行了更长时间的随访（截止到2020年7月20日），研究者评估的总体缓解率（ORR）为75%，包括22%完全缓解（n=45）。对于可评估的脑转移患者（n=15），ORR为73%。在全部可评估的患者中，中位随访时间为22.3个月，中位缓解持续时间（DoR）为49.3个月，超过4年！ （摘要9109）拉罗替尼在肺癌中的应用：客观缓解率73% 在两项临床试验（NCT02576431﹑NCT02122913）。对接受过至少3次以上治疗的TRK融合肿瘤成人患者中获得的最新数据（截止至2020年7月20日）显示，larotrectinib具有高度的抗肿瘤活性，能引起快速和持久的反应，延长了生存期，并具有良好的长期安全性特征。在15例可评估的患者中，根据研究者的评估，确认的客观缓解率（ORR）为73%，在有基线脑转移的可评估患者（n=8）中，ORR为63%。 larotrectinib在原发性中枢神经系统肿瘤中的应用：82%患者肿瘤缩小 在另一个汇总两项临床试验（NCT02637687，NCT02576431）的报告中（截止2020年07月20日），在33例患有NTRK基因融合的原发性中枢神经系统肿瘤的儿童和成人患者中对larotrectinib进行了评估。在这些患者中，ORR为30%，82%的可测量病灶患者出现了肿瘤缩小。 （摘要3114）拉罗替尼临床试验的TRK融合癌患者间的比较 更值得一提的是一项回顾性生长调制指数（GMI）的更新和扩展分析，该分析仅限于入组larotrectinib试验并至少接受过一项前线治疗的患者，将患者自身作为对照，将目前治疗的PFS与最近的先前治疗的进展时间或治疗失败时间（TTP）进行比较，结果显示，与之前的治疗方案相比，使用larotrectinib的大多数TRK融合的肿瘤患者获得了有意义的临床获益。 “ 我们观察到大多数患者，只要存在NTRK基因融合，包括那些中枢神经系统肿瘤患者，都能够从拉罗替尼中获益。“这些强有力的结果为任何年龄，任何肿瘤类型的NTRK 1/2/3融合癌症患者提供了明确的依据，并为这些患者接受TRK抑制剂的系统治疗提供了有力证据。–全美癌症排名第一MD安德森癌症中心的David S. Hong博士 ” “ Vitrakvi专为治疗TRK融合肿瘤而设计，靶向作用导致这些肿瘤扩散和生长的癌症驱动因子，而非源自身体的哪个部位，代表了治疗成人和儿童TRK融合肿瘤患者的一项有意义的进展。这些数据表明，对于TRK融合肿瘤患者而言，Vitrakvi是一种有效、可耐受的长期治疗选择，表明我们致力于推进癌症护理的未来，同时为患者和医生提供真正的价值。—拜耳公司高级副总裁兼肿瘤开发负责人Scott Z. Fields博士 ” 拉罗替尼-肿瘤治疗史上的里程碑！ 拉罗替尼的获批肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。 这款药物之所以让人印象深刻，最大的三个看点在于： 第一，不限癌种。临床数据已经证实对实体肿瘤有效，只要存在NTRK融合，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都是可以使用的。其中常见的肺癌的客观缓解率75%，甲状腺癌和纤维肉瘤，胃肠间质瘤的客观缓解率高达100%！原文链接：终于来了！堪称天价的“治愈系”抗癌药拉罗替尼正式在国内开展临床试验！ 各类癌症的客观缓解率和中位缓解时间 第二，总缓解率高达75%。在TRK融合癌患者的三项大型临床试验汇总数据显示，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75％，其中22％的患者完全缓解。当然这个数据还在后续的研究中不断刷新。 第三，快速持久的响应。这款药物的神奇之处在于，起效非常快，并且一旦有效，带来的缓解往往是出乎意料的。数据显示，平均的起效时间仅为1.84个月，73%的患者响应的持续时间超过6个月。（一个案例报道显示，2岁的梭形细胞肉瘤女孩再接受拉罗替尼治疗后24小时内就出现了快速响应，症状迅速改善。原文链接： “传奇”抗癌药24小时击退肿瘤！对17类癌症有效！已上市 “革命性”抗癌新药再次创造奇迹！最小的癌症患者肿瘤全部消退 81岁高龄胰腺癌患者病灶全部消失！这款新药不断创下生存奇迹 +表示正在进行的响应。截至数据发表时，还有患者处于持续缓解中 拉罗替尼药品信息 药物名称：Vitrakvi(Larotrectinib，拉罗替尼，又名LOXO-101) 美国上市时间：2018年11月26日 药物功效：有效对抗由单一罕见基因（NTRK）突变驱动的各种癌症 针对人群：患有实体肿瘤的成人和儿童患者 制造企业：Bayer(拜耳）和Loxo Oncology共同研发 药品价格：32800美元/月 使用剂量： 成年人：Larotrectinib对成年人的剂量是每天口服100mg，每天两次，直至疾病进展或出现不可接受毒性！； 儿童按年龄和体重使用剂量：体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次，与或不与食物同服。 不良反应剂量调整：出现3级或4级不良反应，减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善，则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退，则永久停用Vitrakvi。 2.哪些癌症可以使用？ 这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。 在实验中，这些患者肿瘤类型包括10种不同的软组织肉瘤，唾液腺癌，婴儿纤维肉瘤，甲状腺，肺，黑素瘤，结肠，胃肠道间质瘤（GIST），乳腺癌，骨肉瘤，胆管癌，原发性未知癌，先天性中胚层肾癌，阑尾和胰腺癌。 […]

文章来源：环宇达康国际医讯   近年来，靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代。 在2021年6月7日的ASCO大会上，第二代广谱抗癌药Taletrectinib（DS-6051b / AB-106）公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的二期临床试验数据，引起了巨大的轰动。 疾病控制率100%！ROS1阳性非小细胞肺癌患者将迎来新希望 这项代号为TRUST的Ⅱ期临床研究是上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授牵头，联合国内33家中心，旨在评估下一代ROS1抑制剂Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。因此，对于国内的患者来说意义重大！ 而这项研究的惊艳数据也燃爆了ASCO！ 截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估（研究者评估），结果如下： 未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15)； 曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5)；疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现；这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。 Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。 （注：目前这项临床试验扔在招募中，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部4006667998申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。） 上海肺科医院肿瘤科主任周彩存教授 “Taletrectinib的安全性和疗效性数据为ROS1融合阳性的肺癌患者带来了希望。Taletrectinib在未经克唑替尼治疗的患者中所展现的疗效令人印象特别深刻，在经过克唑替尼治疗的患者中，尽管患者例数有限，但目前5例受试者都有获益表现。” 值得一提的是，大会上还分享了两例患者的治疗案例，非常振奋人心： NO. 1 强效抗脑转 一位49岁的男性患者，确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌，既往接受了化疗和克唑替尼的治疗后病情进展，出现脑转移。接受Taletrectinib（600mg，QD）治疗后迅速出现响应，第6周的影像学检查显示脑部转移病灶明显缩小，达到部分缓解状态（PR）。 NO. 2 有效克服克唑替尼耐药 一位38岁的女士确诊为CD74-ROS1融合阳性非小细胞肺癌，之前接受过化疗和克唑替尼的治疗，但是出现了一种新的耐药突变ROS1 G2032，患者接受Taletrectinib（600mg，QD）治疗，在第7周时，肺部肿瘤迅速缩小，评效为部分缓解（PR），目前该患者仍在接受治疗中。 新一代ROS1/NTRK双靶点抑制剂Taletrectnib Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。 它长这个样子： 单看化学结构式并没有什么特别，然而这款新药在临床中却有非常显著的优势： 1、双靶点：对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用； 2、安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期； 3、对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者（主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用）及脑转移患者也有效； 4、不限癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用，是新一代广谱抗癌药,有潜力与国际领先的上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)及在研产品Repotrectinib (TPX-0005)相媲美。 非小细胞肺癌： 其中，有一名患有ROS1 + 的晚期非小细胞肺癌患者，在接受克唑替尼和色瑞替尼治疗后出现耐药并发生肝转移，基因检测后发现存在CD74-ROS1融合，每天接受一次1,200 mg taletrectinib的治疗后，患者达到部分缓解。 甲状腺癌： 另一位患者是晚期甲状腺癌，手术后接受了化学放疗，放射性I-131，索拉非尼，以及PD-1的临床试验，后经过Foundation One CDx检测到存在TPM3-NTRK1 融合，参加了taletrectinib的临床试验，截止到文献发表，这名幸运的患者持续缓解时间已经长达33.4个月，将近3年。 神经内分泌癌： 此外，在数据截止时，两名神经内分泌患者仍在接受治疗，一名患者已接受taletrectinib治疗，每日一次400 mg，持续47.2个月，将近四年！另一名患者接受800 mg，每天一次，持续41.4个月！ 关于葆元医药 葆元生物医药科技（杭州）有限公司 (“葆元医药”) […]

文章来源：找药宝典 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。   NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。那么，两种药物在肿瘤治疗中疗效如何呢，我们来一探究竟。  01 拉罗替尼 2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的客观缓解率（ORR）高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。 且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。 Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。  02 恩曲替尼 柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的客观缓解率（ORR）为57.4％（31/54），4例患者（7％）达到完全缓解；27例患者（50％）达到部分缓解；9例患者（17％）达到病情稳定。不同融合亚型有效率相近。中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。  进一步分析显示，无论NTRK的突变类型是NTRK1、NTRK2还是NTRK3，均有疗效。且NTRK1和NTRK2患者全部显示有临床获益。  合并脑转移的患者ORR也达到了55%。  恩曲替尼治疗ROS1融合阳性患者，有效率86%；肺癌有效率77%！ 近日，JCO发表恩曲替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC最新数据，对161例随访≥6个月的患者进行了评估，经确认的ORR为67.1%（108/161，95%CI，59.3%～74.3%），中位DoR为15.7个月，12个月时的DoR率为63%。整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%；OS数据尚不成熟，12个月时的OS率为81%。  恩曲替尼治疗ALK融合阳性的实体瘤患者，有效率57%！ 有关ALK重排的肿瘤的数据仅限于I期试验，非小细胞肺癌患者的结果尚未公布。7例ALK重排实体瘤患者的ORR为57％，其中包括4例非小细胞肺癌。中位反应持续时间和PFS分别为7.4个月和8.3个月。鉴于有其他具有更高疗效的ALK TKIs可用，恩曲替尼在ALK重排非小细胞肺癌中的进一步发展仍不确定。  努力奋进的二代NTRK抑制剂，可解一代耐药 针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。 01 Selitrectinib（Loxo-195） Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。 AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 “溶剂前沿突变”（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。 在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。 02 Repotrectinib（TPX-0005） Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示，Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。 2019年，研究者在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上发表了Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1抑制剂（TKI）治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib的客观缓解率ORR达到了82%，对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%。 03 其他NTRK抑制剂 除了上述两款专门针对NTRK的靶向药物外，目前的多靶药物中也含有NTRK靶点，可以作为潜在的治疗用药。    参考资料 Dziadziuszko R, Krebs MG, De Braud […]

文章来源：无癌家园 2018年11月26日，整个医疗界和癌友圈都为一款FDA新批准上市的抗癌药物沸腾，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药–Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼），用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。 这在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。 这款堪称“治愈系”的传奇抗癌药获批的临床数据的疗效让人印象深刻：在TRK融合癌患者的临床试验中，入组的55位患者，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75％，其中22％的患者完全缓解。基于此数据被批准用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（治疗NTRK）基因融合的实体瘤治疗。 虽然这款药物不区分癌症种类，有效率超高，但是大家同样也关心这个药物是否能够长期使用，长期使用是否安全等问题。 就在2020年美国癌症研究协会（AACR）虚拟年会上更新了广谱抗癌药拉罗替尼治疗NTRK实体瘤的最新数据。 ORR高达79%，不限癌种拉罗替尼攻克NTRK实体瘤 其中，NTRK融合组的中位缓解持续时间（DOR）为35.2个月，非融合组的DOR为3.7个月。融合组的中位无进展生存期（PFS）为28.3个月，非融合组的中位PFS为1.8个月。融合组的中位总生存期（OS）为44.4个月，非融合组的中位OS为10.7个月。融合组在中位DOR、中位PFS以及中位OS表现方面都优于非融合组。 治疗反应：NTRK融合组中64%的患者仍在继续治疗。 在肿瘤尺寸改变方面，融合组相比非融合组体现了较大的肿瘤大小的缩小。在ORR方面，融合组的ORR为79%，非融合组的ORR为1%，融合组的疗效显著优于非融合组。在最佳反应方面，融合组中CR率为24%，而在非融合组，CR率为0。从而可以看出融合组在疗效和最佳反应方面的表现都显著优于非融合组。 广谱抗癌药拉罗替尼国内招募正式开始 2019年7月，拉罗替尼将在国内开展临床招募的信息公布后，引起了广泛的关注，经过半年多的审批流程，近日，我们得到拜耳公司的最新信息，目前“治愈系”抗癌药拉罗替尼针对成人实体瘤的试验终于正式在国内开始招募患者了！这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这款美国的抗癌“特药”！ 这项试验由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展，评估口服TRK抑制剂拉罗替尼对NTRK阳性的不同种类肿瘤成人的疗效。 试验分类：安全性和有效性 试验范围：国际多中心试验 哪些患者可以免费使用拉罗替尼？ 相信拉罗替尼在国内临床试验的开展，无疑让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须通过基因检测证实存在NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。 如果说拉罗替尼是一把锁，NTRK基因就是打开这把锁的“生命之钥”，只要有NTRK的融合，相当于是打开了通往治愈之路的大门。 然而这把钥匙却像钻石一样珍贵，不是每个患者都能获得的。 首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，这款药物对所有存在NTRK融合突变的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用拉罗替尼后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。 NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生，比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及一些肉瘤中出现的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。 除了拉罗替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，关于这个靶点的治疗，近两年是肿瘤领域除了免疫检查点抑制剂之外的另一个研发热点，比如2019年刚上市的恩曲替尼，以及针对一代LOXO-101耐药研发的二代NTRK抑制剂loxo-195，都是抑制酪氨酸激酶的活性！   参考文献 1.https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2020/aacr-virtual-annual-meeting-i/# 2.https://www.onclive.com/web-exclusives/larotrectinib-benefits-patients-with-ntrk-fusions-regardless-of-pretreatment-or-performance-status?p=2  

文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙（吉非替尼）在中国上市以来，十几年内，靶向药的市场格局有了质的改变，从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时，也让越来越多的患者实现了无需住院，只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代，患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息，在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息，按照靶点进行分类，以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南，可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括：EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析，整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为：19外显子缺失突变（ex19del）；21外显子点突变（21L858R）以及20外显子插入突变（ex20ins），它们占据了几乎90%的EGFR突变可能，依据突变类型的不同，EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保，患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择，大家可以根据自身情况及药物适用范围，参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示：图片内容较多，可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题，很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床，具体消息如何，还要等待官方公布的信息，我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变，但因其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品，三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果，ALK靶点这边也不甘示弱，TPX-0131的研发先人一步，已经公布了部分实验结果，从研究结果来看，四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变，多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性，因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼，同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来，并且取得了一定的成果，希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外，被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索，新一代的ROS1抑制剂洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率，具体结果如何，让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一，它最容易在密码子600（V600E）处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%，在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中，随着研究的深入，肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种，比如非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效，并且适用于广泛的实体肿瘤，即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂，国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]

这些靶向药的用法和注意事项，你都掌握了吗？