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一文读懂:肿瘤分子靶向治疗的机制

作者:小D|2020年06月16日| 浏览:395

 本文来源:医脉通肿瘤科

 

随着肿瘤分子生物学的快速发展,肿瘤分子靶向治疗已经应用于临床,在肿瘤内科治疗中的重要性越来越受到认可。但靶向治疗目前仍然处于起步阶段,其临床应用仍然需要不断地探索和总结,深入了解肿瘤的靶向治疗分子机制有助于加深靶向治疗的认知并帮助临床的决策和治疗。

靶向治疗含义

肿瘤分子靶向治疗是以肿瘤细胞的标志性分子为靶点,干预细胞发生癌变的环节,如通过抑制肿瘤细胞增殖、干扰细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞转移、诱导肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成等途径达到治疗肿瘤的目的。其作用主要是针对肿瘤细胞,而对正常细胞的影响小。肿瘤的生长因子受体、信号转导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、蛋白水解酶、血管内皮生长因子等都可以作为肿瘤治疗的分子靶点。

靶向治疗的分类

01)

针对肿瘤细胞本身的治疗

针对细胞膜上生长因子受体和细胞膜分化抗原的靶向治疗
 
此类靶向治疗药物多数为单克隆抗体,单克隆抗体与生长因子受体或抗原的特异性结合,通过阻断细胞增殖信号,诱导肿瘤免疫应答,产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)和补体介导的细胞毒作用(complement dependent cytotoxicity,CDC),达到杀伤肿瘤细胞的目的。根据作用的靶分子不同,单克隆抗体还可以分为作用于细胞生长因子受体的单克隆抗体和作用于细胞膜分化抗原的单克隆抗体两类,如EGFR\VEGFR\IGFR。
 
针对细胞膜分化抗原的单克隆抗体
 
细胞膜分化抗原是指在细胞分化、成熟和活化过程中出现的细胞表面标记,通常以分化抗原簇(cluster of differentiation,CD)来代表。单克隆抗体与白细胞分化抗原结合后,通过ADCC和CDC效应杀伤肿瘤细胞。一些分化抗原单克隆抗体与化学药物、放射性核素共同构成单克隆抗体偶联物,使杀伤肿瘤细胞的活性物质特异性地作用于肿瘤细胞。目前临床应用的分化抗原单克隆抗体包括:利妥昔单抗(rituximab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)和托西莫单抗(tositumomab)等。

02

针对细胞内信号转导分子的靶向治疗

细胞信号转导指胞膜或胞内受体接受信息分子的刺激,经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学行为的过程。在肿瘤细胞中,生长因子或受体发生基因突变或过表达,导致受体的过度激活,活化细胞内激酶,进而激活下游信号途径,促进肿瘤生长。酪氨酸激酶及其下游信号转导通路中的关键分子是目前的研究重点。目前此类要通路代表药物有:
 

03

针对细胞周期蛋白的靶向治疗

细胞周期调控是一个非常复杂和精细的调节过程,它与细胞的分化、生长和死亡有着紧密的关系。周期素依赖性激酶/周期素(CDK/cyclin)是细胞周期调控网络的核心,主导周期的启动、进行和结束。Aurora激酶为细胞有丝分裂的重要调节激酶,以CDK/cyclin和Aurora激酶为靶点的靶向治疗是目前的研究重点。

04

针对细胞凋亡调节因子的靶向治疗

细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下,遵循自身程序,由基因控制的细胞自主性死亡方式。凋亡促进基因包括:P53基因、MYC基因、TRAIL基因等;凋亡抑制基因包括:BCL-2基因、IAP家族、COX-2基因等。以细胞凋亡相关调控基因为靶点,诱导肿瘤细胞凋亡,是目前肿瘤分子靶向治疗的重要研究方向。如马帕木单抗(mapatumumab)是抗TRAIL受体1蛋白的单克隆抗体,可诱导表达TRAL受体1蛋白的肿瘤细胞发生凋亡。

05

针对细胞表观遗传学的靶向治疗

肿瘤细胞还常常存在表观遗传学异常,包括DNA异常甲基化、组蛋白去乙酰化异常及其所致的染色质结构异常。异常的表观遗传学可影响许多基因转录,包括与细胞生长、分化、凋亡、转化和肿瘤发生、发展有关的基因。DNA甲基化在DNA修复、基因稳定、分化及基因抑制方面起着重要的作用。在某些致癌因素作用下,细胞内甲基转移酶过度表达,使抑癌基因超甲基化,导致肿瘤发生。甲基转移酶抑制剂可以使抑癌基因的功能得到恢复,即去甲基化,从而达到治疗肿瘤的目的。例如地西他滨(decitabine)即是一种DNA去甲基化药物。

06

针对肿瘤生长微环境的治疗

抗VEGF药物:在众多血管生成因子中,VEGF作用最强,在血管生成过程中发挥着至关重要的调控作用,VEGF和VEGFR在肿瘤细胞及肿瘤血管内皮中均呈高表达,是抗肿瘤血管生成最为理想的靶点。贝伐珠单抗(bevacizumab)是人源化的抗VEGF单克隆抗体,用于结直肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌的治疗。舒尼替尼(sunitinib)能与磷酸化的VEGFR酪氨酸残基结合从而抑制信号转导,它既能直接抑制肿瘤细胞增殖,又可抑制肿瘤血管生成。
 
抑制细胞外基质降解的药物:基质金属蛋白酶(MMP)能降解细胞外基质,使内皮细胞进入肿瘤间质,从而促进肿瘤细胞的迁徙及肿瘤血管的形成。天然和人工合成的基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metaloproteinase inhibitor,MMPI)能阻断MMP降解细胞外基质成分,从而抑制肿瘤的转移和新生血管的生成。目前已有多种人工合成的基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI),如巴马司他(batimastat)、坦诺司他(tanomastat)、马马司他(marimastat)、普马司他(prinomastat)等。
 
直接抑制内皮细胞的药物:新生血管主要由内皮细胞、周细胞和基底膜构成,内皮细胞的激活、迁移和增殖是血管生成的关键步骤。内皮抑素是胶原Ⅷ的C末端非胶原区结构域的184个氨基酸片段,可抑制血管内皮细胞的增生,从而抑制血管生成。2005年重组人血管内皮抑素已完成相关临床试验,并被批准为抗肿瘤新药在国内上市。

靶向要临床应用策略

单独应用:如吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼治疗敏感突变的晚期非小细胞肺癌总有效率超过70%,远远优于传统化疗。伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期患者的完全血液学缓解率超过90%。
 
联合应用①与化疗联合 ②与放疗联合 ③分子靶向药物的联合
参考文献
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