一文读懂：肿瘤相关性高钙血症的药物处理

文章来源：肿瘤时间

高钙血症为血钙水平＞2.75 mmol/L，高钙危象为血钙水平＞3.5 mmol/L。肿瘤相关性高钙血症是肿瘤常见的代谢急症，临床表现有恶心、厌食、便秘、腹痛、心动过缓、嗜睡、昏迷、精神异常、多饮、多尿、肾小管性酸中毒、氨基酸尿、高磷酸尿等。

治疗肿瘤相关性高钙血症的药物主要包括生理盐水、袢利尿剂、骨吸收抑制剂、地舒单抗（迪诺塞麦）、糖皮质激素等，使用方法和注意事项列举如下。

生理盐水

高钙血症可引起尿量增加而致血容量不足，脱水加剧血钙升高。生理盐水可以纠正脱水与促进尿钙排泄，血钙＞3 mmol/L 时使用生理盐水扩容补液，可使血钙降低 0.4～0.6 mmol/L。

注意事项

注意大量水化对心脏和肾脏的负荷，老年人及心肾功能不全者需计算出入水量。同时注意补钾，纠正低钾血症。

利尿剂

袢利尿剂如呋塞米通过作用于肾小管髓袢升支粗段，可抑制钠和钙的重吸收而促进尿钙排泄，临床可用于肿瘤相关性高钙血症。严重高钙血症者禁用噻嗪类利尿剂，因为可减少肾脏钙的排泄，加重高钙血症。

注意事项

长期或大剂量使用时易致水、电解质紊乱，如低钾血症、低镁血症、高/低钙血症、低钠血症、低氯血症、低磷血症、低氯性碱中毒等，临床表现有口干、口渴、肌肉酸痛与痉挛、乏力、心律失常。

可诱发肝硬化者发生肝性脑病，肝硬化者慎用；可致代谢紊乱如糖代谢异常、高尿酸血症等，慎用于高尿酸血症或有痛风病史者；很少引起显著的血脂异常改变，会减少血容量，增加血液黏滞度，不推荐用于外周动脉疾病（PAD）者；可引起体位性低血压，直立性低血压者避免使用；有间质性肺炎、多形性红斑、胰腺炎等不良反应，慎用于红斑狼疮、胰腺炎者。

袢利尿剂有耳鸣、听力下降等耳毒性，尤其与其他有耳毒性的药物如氨基糖苷类药物、两性霉素 B 等联用时，可增加耳毒性风险。与肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素及雌激素联用，可降低利尿剂的利尿作用，并增加电解质紊乱，尤其是低钾血症的发生风险。与洋地黄类药物、胺碘酮合用，需谨慎因低血钾引起的不良反应。与抗组胺药物联用，可增加耳毒性，易出现耳鸣、头晕、眩晕等。

骨吸收抑制剂

01

降钙素类药物

降钙素类药物通过降低破骨细胞骨吸收和促进尿钙排出而降低血清钙水平，临床可用于肿瘤相关性高钙血症。其可在 12～24 h 内快速起效，但效果缺乏持久性，可使血钙下降 0.25 mmol/L，但效果不如双膦酸盐类药物显著。

注意事项

不良反应有恶心、呕吐、头晕、面部潮红等，偶有过敏现象。其他可见心动过速、低血压、虚脱、腹痛、头痛、胸压迫感、鼻塞、气短、眼痛、尿频、下肢水肿、四肢抽搐等。

慎用于过敏体质者、有支气管哮喘或病史者、肝功能异常者。

长期用药可见药物失效，即出现「脱逸」现象，可能是药物的受体结合部位饱和所致，与抗体的产生无关。建议连续使用时间一般不超过 3 个月，因有潜在增加肿瘤风险的可能。

02

双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂，可以抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变，减少骨吸收、增加骨质密度，减轻由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件。

静脉使用帕米膦酸和唑来膦酸可强力有效降低高血钙，当降钙素类药物效果欠佳或严重高钙血症时尽早开始使用。其起效需 2～4 天，达到最大效果需 4～7 天 ，大部分用药后血钙能可降至正常水平，效果可持续 1～3 周。若血钙降低不理想，可考虑再次使用，再用药的时间一般在初次用药后 7 天。

注意事项

不良反应有急性期反应如骨痛、疲乏、发热、寒战、心神不宁、关节痛及肌痛等，多见于含氮类药物，呈剂量依赖性，唑来膦酸发生率高于帕米膦酸，主要发生于首次使用，多在用药 3 天内明显缓解，症状明显者可用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）或其他解热镇痛药物对症治疗。

药物可导致肾功能受损，唑来膦酸报道最多，特别是大剂量被快速输注时（一般指时间 ≤ 15 min），当血清肌酐清除率 <60 mL/min 发生急性肾功能不全的风险增加，肾功能损害者慎用，肌酐清除率＜35 ml/min 者禁用。

罕见颌骨坏死（ONJ），主要见于大剂量注射后及有严重口腔疾病者如严重牙周病或多次牙科手术等，有 ONJ 高风险者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需复杂侵入性口腔手术时，建议暂停 3～6 个月后再实施口腔手术，术后 3 个月若无口腔特殊情况可恢复使用，患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者不建议使用。

其他不良反应有低钙血症、非典型股骨骨折（AFF）、眼部反应（如非特异性结膜炎、葡萄膜炎和巩膜炎）、心房颤动、肝损害等。

地舒单抗（迪诺塞麦）

地诺单抗为核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，可抑制骨吸收与降低血钙，临床可用于恶性肿瘤相关性高钙血症，特别是双膦酸盐类药物抵抗的高钙血症，推荐剂量 120 mg，皮下注射，每 4 周 1 次。其平均起效时间约为 9 天，可维持 104 天。

注意事项

不良反应有恶心、呕吐、食欲下降、便秘、腹泻、头痛、外周性水肿、疲劳/虚弱、贫血、肌肉或骨痛、呼吸困难、低磷血症、低钙血症、严重感染（膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等）等。

长期使用可能会过度抑制骨吸收，而出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折。禁用于低钙血症者。

糖皮质激素

通过抑制肠钙吸收、增加尿钙排泄等降低血钙水平，临床可用于血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤和多发性骨髓瘤导致的高钙血症，通常对实性肿瘤引发的高钙血症无效。

注意事项

不良反应包括消化道反应（胃十二指肠溃疡、消化道出血等）、骨质疏松、失眠、精神错乱、诱发癫痫发作、糖皮质激素面容、类固醇性糖尿病（或已有糖尿病加重）、肌病、易诱发或加重感染、浮肿、低血钾、高血压、医源性库欣综合征、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成、高脂血症等。

禁用于严重的精神病史、活动性溃疡、新近胃肠吻合术后、严重骨质疏松等；慎用于胃溃疡、胃炎或食管炎、骨质疏松、重症肌无力、糖尿病、充血性心衰、高血压、情绪不稳定和有精神病倾向、癫痫等。

 

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