对于临床上癌症治疗的“五大板斧”，想必大家都不陌生：手术、放疗、化疗、靶向、免疫。 除了手术治疗以外，其他四种类型的癌症治疗都需要借助一定的抗癌药物或抗癌治疗仪器来实现我们对癌细胞的杀伤。但遗憾的是，由于癌细胞本身就是我们体内一部分“疯狂”的细胞，通过现有的技术我们无法实现在不伤害一丝一毫正常细胞的前提下精准杀灭癌细胞。 于是，我们绝大多数的抗癌治疗手段，都可能面临着各种各样不同的副作用。过去在我们的科普中，对一些癌症治疗可能会面临的副作用做了介绍： ○ 免疫治疗副作用管理指南出炉！权威解答免疫治疗过程中的那些事（一） ○ 靶向药副作用及处理方法综述（完整版） 今天我们要介绍的，是一种可能让癌症患者们“寝食难安”的抗癌治疗副作用——手足综合征。 手足综合征是使用抗癌药进行治疗期间对手足皮肤出现的一系列症状的总称，它出现的原因我们目前一般认为是在抗癌治疗中药物对手足皮肤中的细胞造成了损伤，从而出现的情况。 手足综合征的副作用反应由轻至重可能体现为： ○ 手掌和足底皮肤瘙痒； ○ 手掌、指尖或足底出现充血情况； ○ 指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂； ○ 可能出现手指皮肤切指样皮肤破损，出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染； ○ 症状严重者，患者可能会因剧烈疼痛而无法行走或无法使用手掌进行日常生活，严重影响生活质量。 患者双掌红肿脱皮，典型的手足综合征表现 因此，手足综合征对患者们来说，实在是一个令人“寝食难安”的副作用。它的出现与抗癌治疗有着密切的关系，它会在接受抗癌治疗的过程中出现（平均发生在用药后的79天，范围11到360天），停药后症状逐渐消退。如患者再次用药，症状可能会反复出现。 目前，我们已知可能会引起手足综合征的抗癌药物包括： 注射药物（均为化疗药物）：阿霉素脂质体注射、多西他赛、氟尿嘧啶； 口服药物（绝大多数为靶向药物，少部分为化疗药物）：卡培他滨、替加福/吉美拉西/奥替拉西、替加氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼； 针对手足综合征，患者们你要尽可能将皮肤暴露在温湿度适宜的空气中，禁忌阳光直射，避免极端的温度、压力和皮肤的摩擦。临床上我们没有很好的一劳永逸的手足综合征治疗措施，只能针对出现的问题进行一一对症处理，例如：保湿剂与抗角化药物、止痛药物、抗溃疡类药物、维生素类药物、糖皮质激素、抗生素等。 「尿素软膏」 尿素软膏有保湿、软化角质、缓解肿胀疼痛等作用，可以降低手足综合征发生率及其严重程度，一般被我们用于预防和处理轻度手足综合征。使用时可将其均匀涂抹于手足部，皮肤角质增生时轻者夜间湿敷包裹，重者夜间湿敷包裹、白天涂抹。 「止痛药物」 “牙疼不是病，痛起来要命”，民间对于疼痛有这样一种说法，而手足综合征与牙疼有异曲同工之妙，疼起来同样是让人难以承受。面对这种情况，患者可以通过止痛药物来控制手足综合征，最常用的止痛药物包括塞来昔布、普瑞巴林、可待因、局部用利多卡因等。具体使用可参考：要舒适，不要疼痛：最全癌痛处理指南，助你全程无痛抗癌 「抗溃疡药物」 当手足综合征进一步严重时，患者可能出现皮肤溃疡的问题。针对这类问题，可以通过局部外喷重组人碱性成纤维细胞生长因子或维生素B溶液促进愈合。 「维生素类药物」 维生素B6、复合维生素B、甲钴胺等维生素类辅助用药，治疗期间的患者可以口服这些药品防治手足综合征。这是因为手足综合征可能是由于手足周围神经细胞受损导致的，维生素类药物可营养神经、抗氧化、防止脂质过氧化，并维持细胞膜的稳定性。 「糖皮质激素」 激素被称为“万能药物”，具有有抗炎、抗毒、抗渗出、抗增生、消肿等作用，对手足综合征具有一定的控制作用。但癌症患者使用激素一定要多加注意，激素的使用会有一系列副作用，一定要谨慎使用。 「抗生素」 如患者手足综合征进一步严重恶化，甚至出现严重皮肤破损时，就需要适当使用抗生素来预防感染了。一般情况下，对于轻度、中度皮肤破损可以使用外用抗生素药膏涂抹；对于重度皮肤破损则需要考虑使用静脉输注抗生素进行抗炎处理。 除了上述临床上的治疗方案以外，我们的咚友也积极分享了一些手足综合征的应对经验，我们也可以将其分享给大家作为副作用应对的参考： @咚咚抗癌意见领袖汤米： 手足综合征有以下几个病程： 1、手和/或足的麻木/感觉迟钝/感觉异常、无痛性肿胀或红斑； 2、手和/或足的疼痛性红斑和肿胀； 3、手和/或足溃疡、水疱和严重的疼痛，痛感强烈； 4、老化脱皮，疼痛感逐步消失。 曾与几个亲密战友，尝试各种方法（尿素软膏、烧伤膏、金银花+V6泡水、消炎药水、中药泡、意大利红药膏…），也研究过发病机理（太长，不一一….），曾幻想，是否可终结此副作用，发觉都是徒劳，必须1~4的循环！既然躲不过，可不可以加速1-4的过程呢？并在加速过程中减少疼痛呢？在若干试验中，暂时找到较好的解决方法！本方法未曾大范围使用，仅供参考！！！ 一、在1或2发生时（越早干预越好），用退热贴，依据红斑或疼痛点大小，剪切大小。贴在病疼处，外用医用窄胶布固定并封住退热贴周边，不使凝胶外溢！ […]
对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是药物虽好，但往往也会带来五花八门的副作用：由于免疫治疗是给人体免疫系统松绑，让它更好的攻击癌细胞，但这就变相增加了免疫系统攻击正常组织的风险，会造成免疫相关的不良反应。由于受到免疫攻击的组织不同，免疫治疗可以表现出不同的副作用，例如免疫性肺炎、糖尿病、甲状腺炎或甲减、免疫性心肌炎等一系列副作用。 虽然总体来说副作用发生率并不高，但各类繁多的副作用类型还是让临床医生们感到十分头痛。应对免疫治疗的副作用，糖皮质激素是我们应对解决的最佳武器：通过给过于激动的人体免疫“降降温”，就可以很大程度上减轻免疫系统对正常组织的攻击，从而缓解副作用。 但激素的使用是一把“双刃剑”，虽然减轻了免疫系统对人体正常组织的攻击，但理论上又会导致人体免疫能力减弱，从而影响PD-1抑制剂对肿瘤的控制作用。 这个两难的问题，怎么解决？过去，我们一直坚持的观点是：合理使用激素，并不影响疗效。对此，不少研究者们还专门进行了临床，来验证这个结论的正确性： 针对PD-1/PD-L1起效的病友，为了处理和控制相关免疫性炎症，局部使用、口服或者静脉合理使用激素，并不影响患者的生存期，两组患者的生存曲线，完全重合： 但最近一项由中国医生领衔进行的临床研究发现：在PD-1抑制剂治疗早期使用大剂量激素，会严重影响患者的预后。 这个临床研究有两个关键点：早期和大剂量，是我们最为值得关注的部分。 近日，北京大学肿瘤医院郭军教授团队与美国、澳大利亚等国际团队的合作研究成果发表在国际顶尖医学期刊《临床癌症研究》上（Clinical Cancer Research）上，研究了在晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂治疗的过程中，早期使用大剂量激素来处理副作用存在的问题。 研究共纳入了接受PD-1治疗的黑色素瘤患者947例，其中存在副作用的患者共507人。通过分析，研究发现发现，早期（PD-1单抗治疗开始后8周内）、应用大剂量糖皮质激素（定义为单日峰剂量≥60mg泼尼松当量）后，患者的PFS（无进展生存期）以及OS（总生存期）都会明显下降。 在美国一个患者分析队列中（共有副作用患者90例），早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为5.37，OS（总生存期）的风险比为5.95。风险比是一个相对复杂的临床指标，各位读者可以理解为这个数值越高，临床结果就越不利。 通过下图我们就可以看出来，在PD-1治疗过程中的患者，在早期大剂量使用激素后，无论是无进展生存期还是总生存期都出现了一个断崖式的下跌（黑色曲线），而对照组（灰色曲线）则是保持了正常的免疫治疗“拖尾效应”。这样的对比非常明显。 无进展生存期对比 总生存期对比 在跨国多中心的临床研究中（共有副作用患者419例），结论同样如此，只是曲线更平缓一些：早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为1.69，OS（总生存期）的风险比为1.97。 无进展生存期对比 总生存期对比 这样的临床结果充分的告诉我们，在应对PD-1抑制剂副作用时，激素当然仍是我们最有力的武器之一。但是在使用的过程中，一定要注意两个关键的要点： 尽量不要在早期（开始PD-1治疗的8周内）使用大剂量激素（单日峰剂量≥60mg泼尼松当量），这样才可顺利确保PD-1抑制剂的疗效。
文章来源：美中嘉和肿瘤防治 多数肿瘤患者在治疗或康复期间，会因为各种各样的原因出现“没胃口、吃不下”的情况，有人吃什么吐什么，有人则完全没有食欲，也有人吃一点就胀气、打嗝……很是头疼。 研究显示，晚期肿瘤患者中有26.8%-57.9%会出现食欲不振，33%-75%会出现厌食症状[1]。食欲下降可导致肿瘤患者摄入不足，出现全血细胞减少、体重下降、骨骼肌和脂肪组织减少 ， 不利于抗肿瘤治疗措施有效实施，生活质量严重下降，甚至出现恶液质，增加病死率。 肿瘤患者为什么会厌食？ 肿瘤本身 肿瘤本身，如上消化道梗阻、肠梗阻、大量浆膜腔积液（如腹水、胸水、盆腔积液等） 等可引起胃肠道功能紊乱。 与肿瘤相关的不良症状，如疼痛、呼吸困难、严重失眠、神经紧张、情绪低落等，可使患者出现食欲下降、恶心等表现。 在肿瘤增殖过程中会消耗大量能量和营养，出现锌、铁、维生素Ａ、维生素Ｃ等各种营养素的缺乏。这些营养素缺乏会导致患者出现乏力、食欲不振、免疫力下降等问题 。 抗肿瘤治疗 各种抗肿瘤治疗不良反应，如放化疗过程中出现的恶心、呕吐、腹泻、口干等副作用，也会引起摄入不足和食欲下降。 代谢异常 肿瘤本身引起患者代谢异常，可向循环系统释放引起厌食的活性物质，引起食欲调节信号失衡，最终导致患者出现食欲不振。 心理因素 肿瘤患者的食欲受其焦虑、恐惧、精神过度紧张等心理因素的影响，对食物根本提不起“兴趣”。 不同原因引起的厌食，如何应对？ 易饱、恶心 充分了解适当进食及营养的重要性，摄取足够量的食物。在患者身体较舒适的时间尽可能多进食，如接受化疗之前或２次治疗之间。 少食多餐，三餐勿过饱。当患者感到饥饿时，可以随时进食，应准备方便及时的食品。可于用餐之前使用控制症状的药物（如镇痛药或止吐药）。 可优先食用高营养浓度并且喜爱的食物。正餐时间可以吃固体食物，上午或下午可补充有营养的液体食物，以免出现胃饱胀感。 避免食用易引起恶心的食物，接触不良环境。如：避免油腻、太甜、辛辣等浓烈刺激性的食物；避免处在高温、通风不良或有油烟味的环境 。 积极营造轻松愉快的进餐环境。如更换喜爱的餐具、布置漂亮的餐桌、欣赏音乐或观看有趣的电视，轻松愉悦的用餐情绪可明显改善食欲。 味觉或嗅觉异常 接受放化疗的患者可能产生味觉或嗅觉的变化，对食物产生反感，影响正常进食。尽量选择或准备色香味俱全的食物 。 可使用其他富含蛋白质的食物取代肉类（猪肉或牛肉），但要注意避免腥味。如鲜鱼类、鸡肉类、蛋类、豆类制品、奶类及其制品。也可使用调味料改变食物的风味 。 口干 用食物促进唾液的分泌，可食用较甜或较酸的食物增加唾液的分泌，口腔疼痛肿胀的患者慎用 。 食用质地松软或细碎的食物以利吞咽，或将食物拌入汤汁。改变烹饪方式，如勾芡、蒸煮、煲汤等 。 小口进食，并充分咀嚼。每日摄入足量的水，并采用小口喝水方式，达到湿润口腔黏膜的作用。若口干症状严重，出现肿胀疼痛，可遵医嘱使用保护口腔黏膜的药物 。 黏膜发炎 、口腔疼痛 改变烹饪方式，选择质地软嫩、易于咀嚼且细碎的食物。 避免刺激性饮食 。 若饭后存在烧心感，尝试饭后1小时内保持站姿或坐姿。 为保持口腔卫生，饭后漱口，去除口腔及牙齿内的食物残渣，或遵医嘱使用漱口水促进伤口愈合。 可采用吸管进食流质食物，减少食物触碰伤口。 哪些药物可以改善厌食？ 01 孕激素类药物 孕激素类药物是治疗恶液质的经典药物，此类药物主要有甲地孕酮及甲羟孕酮。甲地孕酮是天然孕激素合成衍生物，能安全有效地改善肿瘤患者的食欲，用于食欲改善时剂量为每天160毫克，用于增重时最佳剂量为每天400毫克。 02 糖皮质激素 […]
文章作者：刘青 针对PD-1/PD-L1免疫治疗药物的研发，因其较传统肿瘤治疗的高疗效和低毒性，已经改变了许多实体肿瘤的治疗策略。肿瘤免疫治疗的到来，给很多肿瘤患者带来了新的希望。随着免疫治疗药物的适应症不断扩大，越来越多的肿瘤病人也将因此获益。 然而，在使用PD-1/PD-L1免疫治疗药物的同时，一些药物的使用很可能会影响肿瘤免疫治疗的效果，甚至大幅度降低其疗效。那么，这些药物究竟是哪些呢？主要包括以下几类： 1 大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂 对于肿瘤患者而言，糖皮质激素是一种很重要的药物。它具有抗炎、抗过敏、抗休克等作用，可以用于某些癌种的抗肿瘤治疗，并被广泛用于预防和减轻化疗药物的不良反应。考虑到糖皮质激素的免疫抑制作用，它是否可能影响PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效呢？ 一项分析了2011年至2017年间640名接受了免疫治疗的肺癌患者的研究提示，90名使用强的松≥10mg的患者的中位总生存时间较其余使用强的松＜10mg的患者缩短了近6个月。这一结论也被之后许多临床试验所证实。因此，小剂量使用糖皮质激素以处理免疫治疗引起的免疫副反应或其他药物引起的不良反应，对PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效影响不大。大剂量使用糖皮质激素的确会影响免疫治疗的疗效。 而近期一项研究显示，使用强效的免疫抑制剂，如TNF-α抑制剂英夫利昔单抗等，也会影响PD-1/PD-L1免疫治疗的的疗效。该临床研究回顾性分析了2012年-2017年间1250名接受了免疫治疗的恶性黑色瘤患者中，共有312名患者发生了3-4级免疫不良反应。其中接受过英夫利昔单抗治疗的患者，相较于没有接受过的患者，生存期从27个月缩短至17个月，足足缩短了10个月。 2 广谱抗生素 PD-1/PD-L1免疫治疗药物可通过激活人体的免疫系统达到攻击肿瘤细胞的效果，而肠道菌群的平衡对人体的免疫系统起着至关重要的作用。广谱抗生素的使用，会导致肠道菌群失调，进而导致肿瘤患者体内的免疫反应紊乱，最终大幅度降低PD-1/PD-L1免疫治疗药物的疗效。 2018年发表在Science期刊的研究第一次显示，抗生素会影响免疫治疗药物的疗效，降低患者的无疾病进展期以及总生存期。这个结论现已被多项临床研究所证实，在免疫治疗期间，使用过广谱抗生素的患者，比没有接受过广谱抗生素治疗的患者，疾病控制率和生存时间都明显降低。 在一项汇总了360名使用免疫治疗药物的肾癌和肺癌患者的临床试验中，有近20%的患者在接受免疫药物治疗期间，曾经同时使用过广谱抗生素。未接受过抗生素治疗的肾癌患者，中位总生存时间为30.6个月，接受过抗生素治疗的患者仅为17.3个月。而相较于未接受过抗生素治疗的肺癌患者，抗生素治疗使患者的中位总生存时间从24.6个月下降至7.9个月。抗生素的使用，让患者的死亡风险显著增加，生存期明显缩短。 当然，若患者在免疫治疗期间出现明确的感染症状，还是要及时使用抗生素控制感染。盲目地滥用抗生素是不可取的。 3 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂是一类通过有效地抑制胃酸分泌，从而缓解胃部不适的“护胃药”。在癌症的治疗过程中，因患者经常出现反酸烧心、胃部不适等症状，所以经常会用到。常见的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等都属于这类药物。但是研究发现，质子泵抑制剂也可能通过打破肠道菌群的稳态，从而降低PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效。 在一项涉及到757名患者的临床试验中，有234名患者在接受阿替利珠单抗治疗期间，曾经同时接受过质子泵抑制剂的治疗。结果显示，没有使用过质子泵抑制剂的患者和这234名患者的中位总生存时间分别为14.5个月和9.6个月，相较而言缩短了近5个月。 因此，癌症病人在PD-1免疫治疗期间，不建议轻易使用质子泵抑制剂。 参考文献： 1. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelialtumors. Science. 2018; 359(6371):91-97. 2. Arbour KC, Mezquita L, Long […]
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