一名 67 岁的妇女因高血压和坐骨神经痛未得到良好控制，怀疑患有肺癌。40 年前，她有每天吸烟两支烟 1-2 个月的病史。没有恶性家族史。CT 显示右肺中叶有 3 厘米厚的肿块，纵膈和对侧淋巴结都有转移，以及右胸腔和心包积液。经支气管活检导致诊断为 cT4N3M1c, IVB 肺腺癌。
未检测到驱动基因突变，程序性细胞程序性死亡配体 1 (PD-L1) 肿瘤比例评分 (TPS)(22C3)<1%。
患者接受卡铂、培美曲塞、treimumab 和 durvalumab 一线治疗，也就是化疗加双免。治疗耐受性良好，但出现肾上腺皮质功能不全需要皮质类固醇替代。
7 个月后，CT 成像显示右肺癌性淋巴管扩散，原发肿瘤进展，胸腔和心包积液复发，表明疾病进展 (图 1A)。
恶性胸水行下一代测序显示出现了 HER2 V659E 突变。随后，患者每 3 周接受 5.4 mg/kg 剂量的 T-DXd （DS8201）治疗。5 个周期后，CT 显示原发肿瘤缩小，胸腔积液和淋巴管癌变消退 (图 1B)。患者达到了 PR, 原发肿瘤和胸腔积液的大小减少了 60%(图 1B)。
当然最后还是出现了耐药，在 Ds 8201治疗 8 个周期后，CT 显示右下叶出现新的淋巴管癌变，右胸腔积液和心包积液复发。无进展生存期 (PFS) 约为 7 个月，最佳反应为 PR。
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这个病例呢，就给我们医生也好，患者也好，都有一个很大的启示，如果发现了her2跨膜区的某些突变（这个位置的突变很少见，过去也没有引起大家的重视），是可以考虑大胆尝试 adc类药物的。
这里我也查了一些资料，可能的原因是HER2 V659E 突变可能增强药物内化。在比较 HER2 野生型和 HER2 突变阳性模型之间 HER2 内化率的临床前研究中，一些突变阳性模型，包括那些位于这个蛋白跨膜区域的 V659 ,G660 突变的模型，内化率增加了两倍。这就意味着，V659E 或G660D突变可以增加 DS8201 内化，并有助于帮助adc类的药物起到抗肿瘤作用。
对于这种跨膜区突变，大家永远不要去指望有大型临床试验，所以有这样的病例就可以指导我们治疗了。
另外再说一下，不是所有的突变，都是对药物有正向作用，想G309，S310，P523这几个位点的突变就可能会影响抗HER2治疗的疗效。
一个很有价值的病例，不管对肺癌还是乳腺癌的朋友都有帮助，原文在图3，供大家参考！
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