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免疫调节型疫苗:让PD-1抗癌疗效翻倍

|2022年01月21日| 浏览:1.22万
近年来,各类肿瘤免疫治疗技术(免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫细胞治疗等)日新月异,给世界各地的癌症病友带去了福音。

除了已经上市的CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂,治疗性肿瘤疫苗在过去几年里也取得了长足的进步:

这些治疗性肿瘤疫苗,都在不断优化并尝试与PD-1抑制剂做各种有机联合中,在可以预见的几年里,大概率会有相应的产品最终上市。

除了上述围绕肿瘤抗原进行研发的疫苗,还有其他思路设计的肿瘤疫苗。比如近期在《自然医学》杂志上闪亮登场的免疫调节型疫苗:

 

这类疫苗直接把调控肿瘤免疫反应的重要靶点(比如IDO、PD-L1等)设计成抗原,诱导病人的免疫系统对表达这些“免疫刹车”的癌细胞和“助纣为虐”的“坏”的免疫细胞,发动攻击,从而一方面直接杀灭癌细胞,另一方面清除免疫系统里的反叛分子,对病人的免疫系统进行一次大清理——除去坏分子、充实好同志。

 

因此,从理论上讲,这类新型的免疫调节型疫苗,具有事半功倍的疗效。


下图展示的就是将这类免疫调节型疫苗和PD-1抗体联合使用后,疫苗和PD-1抗体强强联合,在体内发挥抗癌作用的示意图:


除了理论上的先进性,本次公布的临床试验数据也鼓舞人心。

30位晚期恶性黑色素瘤患者接受了上述新型疫苗联合PD-1抗体O药治疗,其中60%的患者属于广泛扩散的M1c期,有10%的患者已经接受过CTLA-4抗体治疗失败,有43%的患者PD-L1阴性,属于免疫治疗不敏感的类型。

入组接受治疗后:13名患者肿瘤完全消失,占比43%既往的3期临床试验提示,O药单药治疗晚期恶性黑色素瘤,肿瘤完全缓解率大约在20%左右,这一联合治疗让肿瘤完全缓解率翻倍。

此外,有80%的患者肿瘤大面积退缩或消失,客观有效率高达80%,既往研究显示即使是双免疫治疗(PD-1抗体联合CTLA-4抗体),客观缓解率也只有60%左右,这一全新的联合治疗,进一步提高了有效率。而且该联合治疗的疗效维持时间非常长,87%的患者疗效维持时间已经超过1年,最长的已经接近3年,仍在随访和复查中。


除了疗效数据,该联合治疗的安全性同样可圈可点:绝大多数不良反应只是轻微的1-2级,常见的不良反应是乏力、皮疹、关节痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、瘙痒、骨痛等。3-4级不良反应的发生率为13%,与O药单独使用导致的3-4级不良反应发生率基本相当,远低于双免疫治疗导致的3-4级不良反应发生率(40%-50%)

有1名患者出现了多种免疫性炎症,虽然经过积极抢救,但不幸死于副作用。其他患者的不良反应,均得到了有效的控制。

下图展示了一个确诊时合并多发且超大肝转移(11.5厘米)、皮下软组织转移的晚期恶性黑色素瘤患者,接受联合治疗后,肿瘤完全消失,在PET-CT上都找不到异常代谢的成功案例:


基于上述不俗的临床试验数据,目前疫苗研发企业和临床研究主持者正在准备开展更大规模的II/III期临床试验,让我们一起静候佳音。



参考文献:
[1]. Kjeldsen,J.W., Lorentzen, C.L., Martinenaite, E. et al. A phase 1/2 trial of animmune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab inmetastatic melanoma. Nat Med 27, 2212–2223 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01544-x
[2]. SurvivalOutcomes in Patients With Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced MelanomaTreated With Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of a Randomized Phase 3Trial.JAMA Oncol. 2019 Feb1;5(2):187-194.  

 

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