癌症疫苗

在各种癌症免疫治疗方法中，CAR-T疗法有些与众不同，它并不依赖于患者自身的免疫力。如果把PD-1等其它免疫疗法比作帮助患者“修炼内功”的话，CAR-T则相当于有人给患者“传功”。   但其实，“传功”也能帮助“修炼内功”。最近费城儿童医院的一项研究就发现，将CAR-T疗法与相应的癌症疫苗一起使用，不但可以增强CAR-T的活性，还能激活患者自身的免疫系统，诱导出抗原扩散效应，杀死不表达靶抗原的癌细胞[1]。 在胶质瘤和黑色素瘤小鼠中，CAR-T和疫苗的组合不但能实现长期的缓解，甚至靶抗原阳性率只有50%的肿瘤也有机会得到根治。 为了治疗癌症，科学家们找了不少激活T细胞的方法，比如免疫检查点抑制剂、癌症疫苗等等。其中，癌症疫苗可以直接刺激T细胞上的TCR来将其激活，而对CAR-T来说，同样可以使用疫苗刺激CAR来激活[2]。 不过在小鼠试验中，研究人员发现使用疫苗激活CAR-T还有一个明显的“副作用”——激活内源性T细胞。在表达替代抗原OVA的黑色素瘤小鼠中，OVA特异性CAR-T和OVA疫苗不但诱导出了内源性的OVA特异性T细胞，还产生了针对肿瘤新抗原的内源性T细胞，也就是抗原扩散作用。 对于CAR-T疗法来说，抗原扩散可以说是弥补了它最大的一个短板，因为CAR-T最常见的一个耐药机制就是抗原的丢失。特别是用于实体瘤时，肿瘤的异质性较强，可能原本就存在靶抗原阴性的癌细胞，无法被CAR-T杀死。 进一步的试验结果也证实了这一点。在EGFR突变型胶质瘤小鼠中，CAR-T与突变型EGFR联用后的肿瘤控制效果明显更好，大多数小鼠都是实现长期的完全缓解。但如果换成淋巴细胞缺陷小鼠，虽然初始的肿瘤控制不受影响，但由于缺少了内源性淋巴细胞的帮助，大多数小鼠都会在20~50天内复发。 CAR-T与疫苗联合，可以让野生型（WT）小鼠长期缓解，但淋巴缺陷（Rag1-/-）小鼠会复发 而在EGFR突变型胶质瘤中混有EGFR阴性癌细胞时，CAR-T联合疫苗（CAR-T-vax）也能通过内源性淋巴细胞的抗原扩散作用控制肿瘤：   ● 不含EGFR阴性癌细胞时，CAR-T-vax在正常小鼠和淋巴细胞缺陷小鼠中均可在短时间内很好的控制肿瘤； ● EGFR阴性癌细胞占比10%时，CAR-T-vax就不能控制淋巴细胞缺陷小鼠的肿瘤了，但仍能控制50%正常小鼠体内的肿瘤； ● EGFR阴性癌细胞占比20%时，CAR-T-vax大约能使一半小鼠完全缓解； ● EGFR阴性癌细胞占比50%时，仍有少数小鼠能在CAR-T-vax治疗后完全缓解。   CAR-T联合癌症疫苗，可以在野生型小鼠体内控制含有部分EGFR阴性癌细胞的肿瘤 目前，已经有一些CAR-T联合肿瘤疫苗的临床试验在进行之中，部分研究也已获得初步的积极结果[3]。期待癌症疫苗最终能帮助CAR-T攻克实体瘤。     参考文献： [1]. Ma L, Hostetler A, Morgan D M, et al. Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity[J]. Cell, 2023. [2]. MA LY D T, CHANG J Y H. […]

每年的国庆前后，全球科学界最受关注的桂冠，诺贝尔奖都会在这个时段准时公布。在所有诺奖奖项中，分量最重、与我们生活最为接近的，莫过于诺贝尔生理学或医学奖。   诺奖成果是否能帮助癌症患者更好的治疗疾病？这是所有患友们都十分关注的重点。 今年，生理学或医学奖是首个揭晓的奖项。北京时间2023年10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖公布结果。Katalin Karikó和Drew Weissman两位教授因核苷碱基修饰方面的发现而获奖。 「核苷碱基修饰」，这个拗口的科学术语听起来颇有些复杂，但如果我们说「新冠疫苗」，大家可能就非常熟悉了。 诺奖官网对本次奖项的介绍是： “两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的大流行期间开发出有效的mRNA疫苗来预防COVID-19至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解。   因此，在现代人类健康面临最大威胁之一的情况下，这两位诺贝尔奖获得者为以前所未有的速度开发疫苗做出了贡献。”   但实际上，除了我们熟知的「新冠疫苗」以外，mRNA疫苗技术在癌症治疗领域也有着非常广阔的前景，并且目前已经在临床上具备了非常不错的疗效。   而此次诺贝尔奖委员会的认可，相信一定能让mRNA疫苗技术取得更多的关注，在癌症治疗的探索上，势必也将快马加鞭，带来更多突破。   进击的mRNA癌症疫苗，已经取得了「奇迹般」的进展   说起mRNA疫苗，在癌症治疗领域我们还真不算陌生。   01 不久前，著名医学机构MSKCC宣布，他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合PD-L1免疫治疗（T药）的治疗后，8名患者出现了明显的免疫反应，其中位无复发生存期超18个月。 02 截止目前，我们在临床上已经有超过20种基于mRNA的疫苗正在针对难以治疗的癌症（如胰腺癌和脑癌胶质母细胞瘤）进行临床试验。医药公司BioNTech接受BBC采访时称，他们针对癌症疫苗的研究已取得突破，对未来投入使用感到乐观，可能在2030年就能够为患者提供精准癌症疫苗。 ……   mRNA疫苗到底有着什么样的神奇魔力，具备如此重要的抗癌潜力？我们还要从疫苗的本质说起。   疫苗接种，我们打过的“活疫苗”和“死疫苗” 从小到大，我们每个人都打过不少疫苗，也就是俗话说的“预防针”。 这些疫苗包括我们常说的麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育，毒力降低的病原体，在每个人手臂上留疤的卡介苗、脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染，病原体可以在体内复制繁衍一段时间，持续产生抗原，抗原的呈递过程也和真实感染一致，能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下，尤其是针对一些免疫力较弱的患者，接种的“活疫苗”可能恢复毒力，造成相应的疾病感染。以脊灰糖丸为例，它有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”，不含活的病原体，只含有病毒的一些「尸体」，因此不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激，而且抗原的呈递过程也与真实感染不同，免疫效果不如“活疫苗”。 总体来说，“活疫苗”更有效，但存在一定风险；“死疫苗”更安全，但免疫效果差些。那有没有既有效，又安全的疫苗呢？ mRNA疫苗登场，安全、高效、便宜，这些优点兼具！ 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验，将mRNA和脂肪混合，让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质。当时，Malone就意识到这项研究意义非凡，他在实验笔记中写到：“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质，那就有可能将mRNA当做一种药物。” 随后，这个领域的研究虽然也取得了不少进展，但当时mRNA的技术并不成熟，mRNA疫苗的技术发展也相应十分缓慢。 直到2019年底，「新冠疫情」的黑天鹅事件来袭，全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十余年的研发周期，反而给mRNA疫苗带来了一个出头的机会。 当时，除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究生产出新冠灭活疫苗外，其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终，正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 抗肿瘤领域显神通，mRNA疫苗具备无穷抗癌潜力 事实上，除了在新冠疫苗的制备上取得瞩目成绩外，mRNA疫苗更具优势的领域其实是抗癌治疗。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司，在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中，使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原，还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递，激活更广泛的T细胞反应，给肿瘤来一个全方位多角度的「立体轰炸」。 mRNA疫苗的生产过程   1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验就已经在乳腺癌患者中开展，到现在已经有20余个进行中的癌症mRNA疗法临床试验，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种，其中一些已经取得了很好的疗效：   ● Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌，已让6位难治性患者获得分子学缓解，中位生存期超22个月，是无反应者的两倍； ● Moderna公司的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤，相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险，该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定； ● 针对癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果，mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花！期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。 除了mRNA疫苗外，更多抗肿瘤疫苗也在路上 […]

去年的这个时候，阿德里安·泰勒 (Adrian Taylor) 得到了毁灭性的预后：他患有无法治愈的肺部癌症，如果不进行治疗，他有 100% 的可能死于此病，可能会在几个月内死亡。 但现在，由于英国首次进行了癌症疫苗的临床试验，他说“绝望变成了希望”。我并没有死于癌症，我正在忍受癌症，而且感觉很好。” Adrian，54 岁，是一名供应链顾问，于 2021 年 12 月被诊断出患有头颈癌。 经过几个月的艰苦化疗和放疗后，2022 年 6 月的 CT 扫描显示，他头部和颈部的癌症已经消失，但右肺发现了一个 9 毫米的肿瘤。癌症已经扩散，现在被认为无法治愈。 “我已经学会了如何处理我的第一次癌症诊断，但这是一个令人震惊的消息，”阿德里安说，他与 61 岁的妻子凯伦住在默西塞德郡沃勒西。这对夫妇有三个女儿和一个儿子       Adrian，54 岁（如图）于 2021 年 12 月被诊断出患有头颈癌 “就在那时，顾问说，‘这样说吧，泰勒先生，如果不接受治疗，你有 100% 的可能会因此而死亡’，我进入了生存模式——想着我的孩子、我的妻子、我的家人。”家庭; 我需要在身边供养他们。这非常发人深省。 阿德里安被转回原来的肿瘤科医生那里讨论他的选择。这次化疗和放疗已经无济于事，因为癌症已经太晚期了——进一步的扫描显示肿瘤散布在他的肺部，所以手术不合适。 “其中一个肿瘤在几个月内从 9 毫米长到了 25 毫米，表明这是一种非常具有侵袭性的癌症，”他说。 “我在最后一次机会的酒吧里，直面死亡。” 他唯一的希望是参加新疗法的临床试验。 然后，去年 9 月，他得到了一条生命线 – 参加癌症疫苗的试验，这是一种可能彻底改变该疾病治疗方式的新方法。 这项试验在利物浦克拉特布里奇癌症中心进行，对象是由 HPV-16 引起的头颈癌患者——三分之一的头颈癌与这种病毒有关。作为试验的一部分，患者还接受了派姆单抗（pembrolizumab）——一种被称为检查点抑制剂的新药，可以帮助免疫系统攻击癌细胞。 希望该疫苗能够刺激新的免疫细胞，同时杀死癌细胞，有效增强对肿瘤的免疫反应。 癌症疫苗和检查点抑制剂药物属于免疫疗法的类型，是通过利用免疫系统发挥作用的治疗方法——“它们各自针对癌症生物学的不同方面”，伦敦国王学院实验癌症医学教授詹姆斯·斯派塞（James Spicer）说。 阿德里安是由他的顾问转介给审判小组的。他说：“几周后我见到了他们，他们说我符合资格——我在 […]

2023年过半，肝癌治疗又迎来一个好消息！ 昨日，美国Geneos Therapeutics公司宣布，II期临床试验CT-30的32位可评估患者中，已经8位晚期肝癌患者摆脱了癌症，有望实现治愈，其中： 3人在治疗后实现CR； 1人在肿瘤缩小后，通过手术完整切除了肝部肿瘤，通过立体定向放疗清除了肺部转移瘤，现为无瘤状态； 3名PR患者和1名SD患者经ctDNA检测后确认为完全分子缓解。 一位CR患者的靶病灶随治疗逐渐减小，直至消失 CT-30研究一共使用了3种药物：肝癌个性化疫苗GNOS-PV02、作为佐剂的IL-2质粒和免疫治疗药物K药。其中最为关键的就是“大力出奇迹”的癌症疫苗GNOS-PV02。 肝细胞癌是中国的一种常见癌症，晚期患者死亡率很高。同时，肝癌一般肿瘤突变负荷较低，免疫治疗效果有限，单独使用PD-1抑制剂的有效率只有14%~17%。但这种情况正好适合靶向新抗原的个性化疫苗来发挥。 不过一个癌细胞中，存在的新抗原数量可能不少，但能引起强烈抗肿瘤免疫反应的却不多。因此，个性化癌症疫苗中新抗原的选取十分关键，以往这类研究无不使用了各种十分先进的技术去分析哪些新抗原更可能有效，而GNOS-PV02的方法是——我全都要。 得益于GNOS-PV02使用的高容量质粒，它可以一次靶向多达80种新抗原。对大多数肝癌患者来说，这一数量足以覆盖肿瘤中的所有新抗原，让免疫系统自己去选出最有效的新抗原。 GNOS-PV02疫苗制备过程 另外，研究中还使用搭载了细胞因子IL-2的质粒和体内电穿孔技术进一步提升疫苗的接种效果，再使用K药提升免疫。而且，疫苗的接种部位也特地选择在远离肿瘤的皮下，以避免肿瘤微环境的干扰。 在GNOS-PV02疫苗+IL-2质粒佐剂+K药的三联治疗下，目前研究中可评估的32位患者中有3人完全缓解（CR），7人持久部分缓解（PR），9人病情稳定（SD）。其中，1名PR患者在肿瘤缩小后通过放疗和手术完全清除了肿瘤，另外3名PR患者和1名SD患者ctDNA无法检出，确定为分子完全缓解。 最初24位可评估患者的疗效（后续8位可评估患者未包括在图内） 对其中一名获得CR的72岁男性IVa期患者的进一步分析显示，在接种了包含40种新抗原的GNOS-PV02疫苗后，他体内的T细胞对其中38种新抗原产生了有治疗作用的T细胞反应，进一步凸显了“我全都要”策略的正确性。 安全性上，研究中尚未出现与疫苗接种相关的严重不良反应。疫苗接种的相关不良反应以注射部位反应为主，而且较为轻微，很快就能恢复。 除肝细胞癌外，Geneos Therapeutics公司采用类似策略治疗间变型星形细胞瘤的CT-10试验和治疗多形性胶质母细胞瘤的CT-20试验也在进行之中。期待这种“大力出奇迹”的癌症疫苗能给更多患者带来希望。 参考文献： [1]. https://www.geneostx.com/geneos-therapeutics-announces-eight-of-34-patients-to-achieve-complete-response-complete-molecular-response-or-secondary-resectability-in-ongoing-clinical-trial-of-personalized-therapeutic-cancer-v/ [2]. https://www.geneostx.com/geneos-therapeutics-announces-another-complete-response-in-ongoing-clinical-trial-of-personalized-therapeutic-cancer-vaccination-in-second-line-advanced-liver-cancer/ [3]. https://www.geneostx.com/gt-epic-platform/  

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗基本上分成互斥的两类，有驱动突变的患者可以使用相应的靶向药，没有驱动突变的患者可以使用免疫治疗。如果有驱动突变的患者去使用免疫治疗，大多数情况下非但不会增加疗效，还可能大幅提升副作用。 但在最近，波士顿儿童医院的一组科学家就找到了给有驱动突变的NSCLC患者进行免疫治疗的方法，有望实现真正的治愈[1,2]。 他们针对ALK阳性NSCLC，找出了其中具有免疫原性的ALK肽片段，将其制成疫苗。在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中，ALK疫苗与免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂联用可以实现70%的治愈率，并能100%阻断肿瘤转移。 ALK蛋白 靶向治疗是NSCLC治疗的重要一部分，有效率高，疗效好，副作用小，但却存在获得性耐药的问题。 就算是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂，一线使用阿来替尼或布格替尼的患者大多会在3年内耐药，耐药后虽可换用洛拉替尼，但一般也只能再控制疾病一年[3,4]。 与靶向治疗相反，免疫治疗的特点是有效率相对较低，但起效后长期获益明显。只是在有驱动突变的NSCLC中，由于肿瘤突变负荷低，免疫治疗难有很好的效果，阻碍了这两种方法的联用。 不过研究人员注意到，ALK突变似乎可以成为一个例外。 在ALK+非小细胞肺癌中，ALK蛋白几乎只由癌细胞表达，正常组织中基本不存在。更关键的是，ALK蛋白具有免疫原性： ● 在ALK+淋巴瘤患者中，存在针对ALK蛋白的免疫反应，并与疾病分期、肿瘤负荷和复发频率负相关[5]； ● 部分ALK+非小细胞肺癌患者体内存在高水平ALK自身抗体，并与较好的预后相关[6]； 有高水平ALK自身抗体的NSCLC患者预后更好 换句话说，ALK+癌细胞表面的ALK蛋白，本身就可以成为免疫系统攻击肿瘤的识别靶点，帮助控制肿瘤。 不过在ALK+非小细胞肺癌中，由于某些未知原因，ALK特异性T细胞反应不足以让免疫治疗产生明显疗效，那如果再加上ALK疫苗呢？ 研究人员分析了ALK蛋白序列，将其中具有免疫原性的肽片段制成了ALK疫苗，在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中测试了ALK疫苗、ALK抑制剂（ALK-TKI）、免疫检查点抑制剂（ICI）之间不同组合的疗效。 单独使用ALK抑制剂洛拉替尼可以使小鼠体内肿瘤完全消失，但停药后又会再次复发；单独使用ICI不能使肿瘤缩小；而将ALK抑制剂与ICI联用，也无法推迟停药后的肿瘤复发。这与人类患者中的情况基本一致。 而接种ALK疫苗后，小鼠体内产生明显的抗ALK免疫，并可一定程度的控制肿瘤，当与ALK抑制剂和ICI联用时疗效更好。其中疗效最好的组合是ALK疫苗+洛拉替尼+CTLA-4抑制剂，接受该方案治疗的10只小鼠中有7只得到治愈，治愈率70%。 洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂的组合治疗效果最好，治愈率70% 另外，ALK+非小细胞肺癌也是非常容易脑转移的一类肿瘤，小鼠模型中不治疗的情况下脑转移发生率达到了100%，现有方案治疗下脑转移的发生率也很高，但加上ALK疫苗就能100%阻止脑转移的发生： ● 单独使用洛拉替尼，脑转移发生率87.5%； ● 洛拉替尼+PD-1抑制剂，脑转移发生率80%； ● 洛拉替尼+CTLA-4抑制剂，脑转移发生率44.4%。 但洛拉替尼+ALK疫苗、洛拉替尼+ALK疫苗+PD-1抑制剂、洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂，脑转移发生率都是0%。 含有ALK疫苗的组合均可100%阻止脑转移 研究人员认为，这一方法将可用于任何ALK+癌症，除了NSCLC还有淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和间质瘤等。特别是这些肿瘤有不少都会影响年轻患者，如果能通过ALK疫苗实现治愈将会更有意义。 参考文献： [1]. Mota I, Patrucco E, Mastini C, et al. ALK peptide vaccination restores the immunogenicity of ALK-rearranged non-small cell lung cancer[J]. Nature Cancer, 2023: 1-20. [2]. https://www.nature.com/articles/s43018-023-00592-1 [3]. Camidge […]

不久前，著名医学机构MSKCC宣布，他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌[1]。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合T药的治疗，其中8名患者被诱导出明显的免疫反应，中位无复发生存期超18个月。 而自2021年来，每年对诺奖的预测中，mRNA疫苗也始终是热门候选人之一。从疫情前的默默无闻，到疫情后的医学界的新宠，mRNA疫苗到底还有多大的能量？它又能为癌症治疗带来哪些改变呢？   mRNA疫苗治疗胰腺癌 “活疫苗”和“死疫苗” 从小到大每个人都打过不少疫苗，也就是“预防针”，麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育，毒力降低的病原体，在每个人左臂上留疤的卡介苗、很好吃的脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染，病原体可以在体内复制繁衍一段时间，持续产生抗原，抗原的呈递过程也和真实感染一致，能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下，尤其是一些免疫力较弱的患者，接种的“活疫苗”可能恢复毒力，反倒造成相应的疾病。像脊灰糖丸就有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎[2]。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”，不含活的病原体，不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激，而且抗原的呈递过程也与真实感染不同，免疫效果不如“活疫苗”。去年夏天美国爆发的脊灰疫情，就被认为和当地主要使用只能预防瘫痪，不能阻断传播的脊灰灭活疫苗有关[3]。 总体来说，“活疫苗”更有效，但存在一定风险；“死疫苗”更安全，但免疫效果差些。那有没有既有效，又安全的疫苗呢？ 安全、有效、便宜，我全都要 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验，将mRNA和脂肪混合，让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质[4]。当时，Malone就意识到这项研究意义非凡，他在实验笔记中写到：“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质，那就有可能将mRNA当做一种药物。” 紧随其后，法国科学家Pierre Meulien于1993年在小鼠中用mRNA诱导了特异性抗病毒免疫，mRNA疫苗正式诞生[5]。但由于mRNA稳定性差，当时生产mRNA的技术也不成熟，mRNA疫苗的发展一直十分缓慢。 直到2019年底，黑天鹅事件来袭，全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十年的研发周期给了mRNA疫苗一个出头的机会。当时除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究拿出新冠灭活疫苗外，其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终，正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 从原理上来说，mRNA疫苗预防病毒感染确实有些独特的优势。mRNA疫苗接种后会进入人体细胞，在其中持续表达目标抗原，表达的抗原再通过细胞自身的抗原呈递系统激活免疫细胞，整个过程与病毒感染十分类似[6]。而且，mRNA自身还会激活I型干扰素反应，刺激抗原呈递细胞成熟，自己充当自己的佐剂。 同时，mRNA疫苗不含活的病原体，也不存在“活疫苗”恢复毒力的风险。而相比于腺病毒疫苗等其它新型疫苗，mRNA疫苗在生产成本上又占了很大便宜[7]。 肿瘤领域才是大本营 一般人提到疫苗，想到的都是预防传染病，而知道癌症疫苗疗法的就比较少了。 但对mRNA疫苗来说，情况恰恰相反，长期以来一直是肿瘤学家更对mRNA疫苗感兴趣。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司，在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中，使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原，还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递，激活更广泛的T细胞反应，给肿瘤来一个全方位多角度的立体轰炸[9]。 mRNA疫苗的生产过程 1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验在乳腺癌患者中开展，到现在已经有数十个进行中的癌症mRNA疗法临床试验，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种，其中一些已经取得了很好的疗效： Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌，已让6位难治性患者获得分子学缓解，中位生存期超22个月，是无反应者的两倍[9]； Moderna的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤，相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险[10]，该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定； 针对癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%[11]。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果，mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花。BioNTech公司创始人Ugur SAahin和Ozlem Tureci教授去年在接受BBC采访时也表现的十分乐观，他们认为治愈癌症已在掌握之中，他们基于mRNA疫苗的癌症疗法将在2030年前上市。   期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。     参考文献： [1]. Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells […]

恶性肿瘤的发病率居高不下，几乎每一天都有几万人确诊为恶性肿瘤，几万个家庭被迫加入抗癌的大军，这是一场目前看起来很艰难的战斗。患者在不断的治疗中越来越消瘦，生活质量逐渐变差。家庭也逐渐陷入了沉重的经济负担。但是目前多数晚期实体肿瘤还是难以被治愈，我们有什么可以值得期待的吗？ 免疫治疗和癌症治疗疫苗 在谈到肿瘤的免疫治疗时，我们往往很多时候将PD-1抑制剂和免疫治疗等同起来，这是不对的。肿瘤的免疫治疗不仅仅包括PD-1抑制剂。其他如干扰素、HPV疫苗等等都是在利用人体的免疫系统来治疗疾病。 能否将疫苗的这种治疗理念用于治疗肿瘤？其实这个想法很久就存在了。前一段时间用于新冠病毒的mRNA疫苗，这个技术其实是为了治疗癌症而开发的。癌症治疗疫苗的原理就是教会免疫系统的T细胞识别癌症的危险性，经过训练后的T细胞可以在身体的任何地方移动追捕癌症的信号。 图片来源：摄图网 在经过几十年的摸爬滚打之后，科学家们表示现在似乎到达了一个转折点，很多人预测5年内会推出很多癌症疫苗。这些疫苗不是传统意义上预防癌症的疫苗，而是注射之后缩小肿瘤并阻止癌症复发的疫苗。据悉治疗性疫苗在肺癌、乳腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、胰腺癌等多种癌症都取得了进展。 实验性乳腺癌疫苗，让肿瘤缩小了 2023年5月30日，西雅图华盛顿大学蒙特莱克医学中心正在测试癌症治疗疫苗，这是用于治疗乳腺癌的实验性疫苗，研究者希望这个疫苗可以让肿瘤缩小并阻止癌症的复发。最近，在皮肤癌、黑色素瘤、胰腺癌都取得了进展，如研究者所描述的场景：“如果你看到一个被激活的免疫T细胞，它几乎是有脚，可以爬过血管进入各种人体组织。” 威斯康星大学医学癌症疫苗研究所所长诺拉·迪西斯 50岁的凯瑟琳·杰德在二月得知自己患有乳腺癌，当时她正在准备和全家去环游世界。确诊癌症后她取消了旅游计划，坐在医院的病床上等待第三针实验疫苗。此外她还在接受乳腺癌的标准治疗。 肿瘤实验性疫苗 匹兹堡大学医学院的疫苗研究员奥尔贾·芬恩介绍，如果肿瘤病人的免疫系统比较弱，癌症就可能会战胜患者的免疫系统，也就是癌细胞比患者的免疫系统更能抗，所以很多时候不断地化疗最后把患者给打趴下了，癌细胞却挺过去了。这些失败的经历让科学家学习到很多，他们现在更多的是将癌症治疗疫苗用于早期癌症患者，比如将癌症疫苗用于低风险、非侵袭性乳腺癌患者。 预防BRAC基因突变引发癌症的疫苗 如果说HPV是预防宫颈癌的疫苗，那么对健康人注射疫苗来预防癌症也有了新的思路。这个思路就是对于存在BRCA基因突变的人，这些人从父母那里遗传了致病性BRCA基因突变，很容易导致乳腺癌和卵巢癌。所以费城宾夕法尼亚大学医学院巴瑟中心的Susan Domchek博士正在招募健康人测试疫苗，这些健康人都是携带BRCA致病基因突变，未来很容易发生多种癌症。 Susan Domchek博士希望通过疫苗引发人体的免疫系统开启相应的识别，当这些突变的基因捣乱引起了异常的细胞，在这些异常的细胞还没干坏事之前，就会被免疫系统识别并杀死。这可以看做是给花园定期除草。这个治疗理念一旦成功会挽救很多人，要知道存在林奇综合征的人一生患癌的概率是60%-80%。 积极响应的患者，治疗的希望 对于实验性的癌症治疗疫苗，肿瘤患者以一种让人惊讶和积极的方式接受和参与。比如50岁的杰德在得知自己患乳腺癌后，她就申请接受注射疫苗。：“即便是机会很小，我也觉得值得。” 正在接受疫苗注射的患者 不过需要给大家泼冷水的是这些癌症治疗疫苗一旦获批，可能价格会非常高。因为这不是我们预防新冠肺炎病毒的标准疫苗，而是根据每个病人的肿瘤特点而定制的，也就是说这是个性化的疫苗。美国华盛顿大学正在开发一些适用于许多患者的疫苗，一些结果可能会在明年公布。总之能有机会参加临床试验免费用这些治疗疫苗，就不要等上市获批然后再纳入医保（太昂贵的药物往往医保不一定会纳入）。 11年前，默瑟岛的杰米·克拉斯是第一个接受卵巢癌疫苗安全研究的人之一，她在34岁的时候确诊为晚期卵巢癌，她以为自己会英年早逝，所以早早地写下了遗嘱，将一条她自己最喜欢的项链遗赠给最好的朋友。现在她已经50岁了，她身上没有任何的癌症迹象，那条准备遗赠给好朋友的项链现在还戴在她身上。克拉斯当然不是只用了疫苗这一个治疗办法，但如她所述：“我不知道疫苗是否有帮助，但是我现在还活着。” 墨瑟岛，图片来源摄图网

从新冠疫情的流行与平息，再到现阶段甲流疫情的大幅肆虐，预防传染性疾病的「预防性疫苗」在我们所有人中大大的秀了一次存在感。 无论是新冠疫苗、流感疫苗，还是我们推荐癌症患者接种的肺炎疫苗、带状疱疹疫苗，又或是能彻底消灭宫颈癌的HPV疫苗，都属于「预防性疫苗」的一员，属于其中的佼佼者。 随着我们的医疗技术不断进步，疫苗技术也有了突破性的进展。而近期最为“破圈”的新闻，则是近日医药公司BioNTech接受BBC采访时称，他们针对癌症疫苗的研究已取得突破，对未来投入使用感到乐观，可能于2030年前上市。 这则消息瞬间点燃了大家对于癌症疫苗的热情，冲上了微博的热搜不说，很多一知半解的自媒体们都嗅到了流量的气息，开始将癌症疫苗与我们平常打的预防性疫苗混为一谈，各种标题党纷纷出没。 诸如“癌症疫苗引领顽疾治愈”的文章开始刷屏，更有甚者为了吸引流量，已经开始畅想“如果癌症疫苗20万一针，可保你20年不得癌症，到底打不打？” 事实上，这完全是对癌症疫苗的误读。 此疫苗非彼疫苗，癌症疫苗实为治疗性疫苗，是一种抗癌药物 癌症疫苗，实质上是一种癌症免疫治疗药物，起到的作用是治疗已经发生的癌症，而非预防癌症的发生。其原理是诱导人体免疫反应，帮助体内的免疫系统精准的识别到癌细胞，通过自身人体免疫系统高效杀灭癌细胞。 对于癌症患者来说，癌症疫苗是一类非常有潜力的药物，是免疫治疗一种全新的方式。而近期几款重磅癌症疫苗的面世，让我们看到了癌症疫苗带来的颠覆性变革。 癌症患者5年零复发，这款癌症疫苗创造历史 我们要介绍的第一款癌症疫苗叫做GP2，它实现了乳腺癌患者经治后无一例复发的临床奇迹，迎来治愈新曙光。 GP2是一种临床试验中的抗肿瘤疫苗，目前用于HER2突变的乳腺癌术后患者。 2020年，圣安东尼奥乳腺癌会议上公布了GP2癌症疫苗的Ⅱ期临床数据： 所有手术后接受GP2疫苗治疗的HER2阳性乳腺癌患者，5年随访复发率为0％。   最令人印象深刻的就是这张乳腺癌患者5年复发率为零，堪称临床治愈的药物K-M曲线：   我们可以直观的看到，图中的癌症疫苗GP2组HER2+乳腺癌患者，其无病生存率（DFS）是一条完美的一字直线，无病生存率达到了100%，意味着在临床研究统计时间内，参与临床的乳腺癌患者复发率均为0%。患者们无一例外全都没有复发。 对于乳腺癌患者来说，GP2实现的治疗效果是所有药物的终极目标。 在公布的临床数据中，研究者们共纳入了168例患者，随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF两组。 其中有96例HER2阳性的患者。所有乳腺癌患者均在手术后接受GP2肿瘤疫苗+GM-CSF或者单独GM-CSF。 在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的乳腺癌患者5年无病生存率为100%，也就是上文中那条梦幻的无病生存率直线。而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS为89.4%。 安全性方面，GP2肿瘤疫苗没有严重不良事件，表现出良好的耐受性。 通过癌症疫苗激发自身免疫，正是实现癌症治愈的颠覆性治疗变革！ 突破性认定！mRNA+癌症疫苗“新兵”即将登场，黑色素癌复发或死亡风险下降44% 我们要介绍的第二款癌症疫苗，则是最近大火的mRNA疫苗，来自全球最顶尖的疫苗制造商莫德纳公司与默沙东公司的合作，癌症治疗性疫苗与PD-1抑制剂K药的联合，也是颇有想象力的一对抗癌治疗组合。所谓的mRNA疫苗，简单说来就是通过mRNA让患者体内的细胞成为药物疗法的“体内工厂”。 就在前不久，莫德纳和默沙东公司宣布，mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940和PD-1抑制剂K药的联合疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗。 在这个mRNA疫苗+K药公布的二期临床数据中，研究者们共招募了157名高危黑色素瘤患者。在完成手术切除后，患者被随机分配至mRNA-4157/V940（每三周9剂）联合K药（每三周200mg）的实验组，与单独使用K药的对照组中，开展临床随访约一年时间，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。临床数据显示： 与单用使用PD-1抑制剂K药对比，组合疗法将黑色素瘤复发/死亡的风险降低了44%。此次FDA授予的突破性认定也是基于这个优异的数据。   莫德纳公司的股票也因此大涨25%。   突破历史，迈入癌症新疗法的大门！   我们相信不管是数据惊艳的GP2肿瘤疫苗，还是获得了FDA突破性认定的mRNA癌症疫苗，都会刷新癌症治疗的标准。同时，我们也希望这两种药物能尽快上市，惠及更多癌症患者。也希望能有更多类似这样的药物不断出现，为更多癌症患者带来希望。  

疫苗被称为人类医学最伟大的发明。凭借着疫苗，人类已经战胜了天花，控制了麻疹、脊灰等诸多传染病。疫情之中，新冠疫苗也为降低重症率，减少死亡出了一份力。甚至于面对癌症，也已经有了一些治疗性疫苗投入临床使用。   不过，要想最大化疫苗的接种效果，还有不少需要注意的地方，比如接种的时间。无论是用来预防传染病还是治疗癌症，同一种疫苗在上午接种和在下午接种，就可能造成截然不同的反应。 新冠灭活疫苗：上午接种效果近翻倍 2021年初，新冠灭活疫苗刚刚研发成功的时候，国内的医护人员作为重点人群第一批接种了疫苗。当时，广州中山大学第一附属医院就对在上午和下午接种疫苗的医护人员，接种疫苗的免疫效果进行了分析。 研究共纳入了63名医护人员，其中33人在上午9:00~11:00接种疫苗，30人在下午15:00~17:00接种疫苗。研究中所用的疫苗种类是国药的灭活疫苗，两剂次疫苗分别在第0天和第28天接种。 两针疫苗接种完成后，医护人员的血清中的中和抗体水平都显著升高。第56天时，中位血清中和抗体水平达到了24.5 AU/mL，其中上午组为34.70 AU/mL，而下午组只有19.35 AU/mL，上午组接近下午组的两倍。 而且，上午组疫苗接种诱发的B细胞反应、Thf细胞反应也更为强烈，产生的记忆细胞也更多。流式细胞分析显示，上午组外周血中的的刺突蛋白特异性记忆B细胞和RBD特异性记忆B细胞百分比，分别是下午组的3.3倍和1.6倍。 在上午或下午接种疫苗后的抗体水平变化 流感疫苗：部分毒株上午好，部分毒株无差异 流感疫苗也是每年冬春需要接种的一种疫苗，它的效果同样和接种的时间有关。英国伯明翰大学的Anna C. Phillips曾经对2011~2013年间，276名接种流感疫苗的65岁以上老年人进行过分析，其中141人在上午9:00~11:00接种疫苗，135人在下午15:00~17:00接种疫苗。 因为这三年流行的流感毒株不同，2011、2012和2013的流感疫苗也有些区别，但均含有一种甲型H1N1毒株、一种甲型H3N2毒株和一种乙型流感毒株。 接种时间对甲型H1N1毒株的免疫效果滴度影响最大，上午接种和下午接种的抗体滴度平均相差了293.3。乙型流感的抗体滴度也相差了15.89，而甲型H3N2的抗体滴度与上午接种还是下午接种没有显著关系。 甲型H1N1流感的抗体滴度受接种时间的影响最大 癌症疫苗：昼夜节律也有影响 癌症疫苗是一类新型的免疫疗法，通过疫苗帮助免疫系统识别癌细胞来杀伤肿瘤。不久前，日内瓦大学的Christoph Scheiermann等人发现，癌症疫苗的疗效同样会受到昼夜节律的影响[3]。 他们先是发现，在下午到晚上（ZT 9~ZT 13）期间给小鼠接种肿瘤的话，肿瘤生长速度会明显变慢。而深夜（ZT 21）接种则明显形成更大的肿瘤。研究人员猜测，这是小鼠免疫系统昼夜节律造成的。 随后，研究人员测试了在不同时间点使用癌症疫苗治疗小鼠肿瘤的效果。结果显示，下午（ZT 9）时接种疫苗的效果要明显优于深夜（ZT 21），肿瘤体积缩小更为明显，肿瘤中呈递抗原的DC细胞，以及CD4+T细胞和CD8+T细胞也更多。 研究人员还回顾性分析了10名接受癌症疫苗治疗的恶性黑色素瘤患者的数据。人类患者的情况与小鼠相反，相比于下午接种，上午接种疫苗的患者反应更为强烈，血液中肿瘤特异性CD8+T细胞的数量更多。毕竟小鼠和人类的昼夜节律是相反的。   癌症患者中，上午使用癌症疫苗能产生更多的肿瘤特异性T细胞 除了疫苗以外，化疗、PD-(L)1抑制剂、降压药等许多其它药物的疗效也都会受到昼夜节律的影响。如果将来能充分掌握人体的昼夜节律，让每位患者都在最佳的时间点接受治疗，将会达到事半功倍的效果。     参考文献： [1]. Zhang H, Liu Y, Liu D, et al. Time of day influences immune response to an inactivated vaccine […]

几乎每隔一段时间，就会有一些关于癌症“治愈”的奇葩谣言被制造出来。从“澳洲神奇水果”，到“包治百病”的大麻油，再到120万/针“消灭癌症”的CAR-T治疗……无中生有，以偏概全，是无良营销号们收割流量的不二法门。   这一次，营销号们不约而同的盯上了癌症疫苗。     近日，医药公司BioNTech的创始人乌古尔•萨欣夫妇接受BBC采访时称，他们针对癌症疫苗的研究已取得突破，对未来投入使用感到乐观，可能于2030年前上市。   原本是一则正常的新闻采访，想必连采访者本人都预料不到，自己的言论在大洋彼岸的中国会引发如此巨大的关注。   “癌症疫苗，听上去就非常厉害！”一知半解的自媒体们开始将癌症疫苗与我们平常打的预防性疫苗混为一谈，各种标题党纷纷出没。诸如“癌症疫苗引领顽疾治愈”的文章开始刷屏，更有甚者为了吸引流量，已经开始畅想“如果癌症疫苗20万一针，可保你20年不得癌症，到底打不打？”   节奏带的飞起，然而最后只会留下被忽悠的读者们和一地鸡毛。无良营销号们，你们可省省吧！   让我们回到这则新闻本身，需要解读的有这些重点：   1 此疫苗非彼疫苗 癌症疫苗实为治疗性疫苗，是一种抗癌药物   事实上，对于我们对于癌症疫苗最大的误解，就是将其错误的理解为：与新冠疫苗、小儿麻痹疫苗（俗称糖丸）类似的预防性疫苗。     癌症疫苗，实质上是一种癌症免疫治疗药物，起到的作用是治疗已经发生的癌症，而非预防癌症的发生。其原理是诱导人体免疫反应，帮助体内的免疫系统精准的识别到癌细胞，通过自身人体免疫系统高效杀灭癌细胞。   对于癌症患者来说，癌症疫苗是一类非常有潜力的药物，但远远达不到所谓“彻底治愈”癌症或是更离谱的“预防癌症”的作用，各位读者们一定要擦亮火眼金睛。   2 一款抗癌新药 可能要历经九九八十一难才能最终上市   在BioNTech公司创始人的采访中，对方很明确的提到：研究取得了一些突破，对未来投入使用感到乐观，预计于2030年前上市。   这段采访中，无论哪一个字都没有提到“即将面世”的说法。事实上，作为一款可能还处在前期研究阶段的抗癌药物，BioNTech公司的癌症疫苗距离上市恐怕还有很长的一段路要走。当然，基于BioNTech公司mRNA疫苗领域的先进技术，我们也希望它能最终带给我们惊喜。   但我们必须要知道的问题是：一款癌症新药的面世有多难？ 我们举个现实的例子：   在全球最大的临床试验平台ClinicalTrials.gov中，每年新开始的临床试验可能会达到数万件，而其中涉及癌症的药物临床试验也往往能超过千件。但每年FDA批准的抗癌新药可能只有十余种。   用“百里挑一”来形容抗癌新药的上市历程，一点都不为过。从I期、II期、III期到IV期临床试验，每一个阶段都可能难倒一大批新药。很多我们寄予厚望的药物都倒在了临床试验这一关。   就算某个重磅药物能突破重围最终上市，也往往需要不少时间。就以我们熟知的重磅免疫治疗药物PD-1抑制剂为例，从2008年的I期临床开始，到首个PD-1抑制剂O药2014年上市，也足足花了6年时间。   这也就是为什么国外的抗癌药物往往会以“天价”的形式销售。每一个成功的药物背后，都藏着无数个失败药物的研发成本。   3 癌症疫苗并非新鲜事 实际已有十年历史   这一次的热搜，应该是癌症疫苗第一次大范围出现在大众的视野中，实际上治疗性的癌症疫苗早已面世，并且其中一些优秀的产品，已经在癌症患者的治疗过程中取得不错的数据了。   早在2010年，美国FDA就批准过一款用于前列腺癌患者的癌症疫苗——sipuleucel-T，只是该疫苗生产工艺复杂且疗效有限，后续商业运营并不成功，至今在临床中应用并不广泛。   但成功的癌症疫苗也有不少，这些重要的癌症药物才值得被大众认知。例如，咚咚既往报道过针对乳腺癌的GP2癌症疫苗：   […]

德国生物技术公司BioNTech日前宣布，基于mRNA的癌症疫苗研究已经取得了突破，可能于2030年前上市。“我国的mRNA癌症疫苗研发和国外的技术差距已经不明显，临床研究相对落后一些，不过未来两三年会有爆发。”复旦大学生命科学学院教授、上海张江mRNA国际创新中心主任林金钟对人民日报健康客户端表示，癌症种类繁多，未来十年在某些存在特异性的肿瘤相关抗原高表达的癌症，或者由某种病毒诱发的癌症治疗上，mRNA疫苗或许会有突破。 mRNA新冠疫苗的研发，为癌症疫苗研究带来了推动作用。“与新冠疫苗相比，癌症具有高度异质性，要实现一支疫苗应对所有的癌症是很困难的。”林金钟告诉人民日报健康客户端，“目前癌症mRNA疫苗主要采用，以某一类型癌症病人普遍高表达的肿瘤相关抗原来作为疫苗的抗原。我们也在摸索，采用在多种癌症中广泛存在的原癌基因突变的抗原表位串联来作为疫苗抗原，研发出相对广谱的癌症疫苗。 BioNTech宣布，现在有几种癌症疫苗处于临床试验阶段，希望开发针对肠癌、黑色素瘤和其他癌症类型的治疗方法。对此，林金钟介绍，mRNA技术平台有一个优势，可快速实现个性化的mRNA定制。目前开展的临床试验都为患者特异性癌症抗原治疗开发了技术平台，包括从新抗原表位预测，到mRNA串联设计、合成，再递送至患者体内。目前的mRNA疫苗临床研究大多在晚期的癌症患者中展开，与免疫检查点抑制剂或CAR-T等其他手段联合治疗，能进一步提高mRNA癌症疫苗的治疗效果，起到预防癌症复发和进展的作用。 面对庞大的临床市场需求，我国的生物制药企业也在如火如荼的开展mRNA癌症疫苗研发。随着mRNA制剂安全性获得验证，更多研究者发起的临床试验得以开展，癌症患者也有意愿参与到临床试验中。我国已经在复旦大学建立了国内第一个完整的mRNA药物研发平台，可以快速完成mRNA分析，并实现制剂制备。基于这个平台，我国当前完全可以应对包括新冠肺炎在内的各类突发传染病。复旦大学、上海蓝鹊生物和云南沃森也已经联合研发了新冠变异株mRNA疫苗，被作为国务院疫苗专班重点项目，具有优异的抗原表达能力，体外表达效率是辉瑞疫苗的四倍。 “不过癌症疗效评估的周期比较长，需要考量患者无进展生存的时间和最终的生存获益，因此mRNA癌症疫苗的上市时间，会比感染性疾病的mRNA 疫苗更久。”林金钟教授谈到。 林金钟教授还预计，由于mRNA制剂的成本相对较低，癌症mRNA疫苗如果上市价格不会太高。“预计广谱的mRNA疫苗价格，会低于靶向药物及免疫检查点抑制剂，在广大癌症患者可以承担的范围内，而个性化癌症mRNA疫苗的价格会比较昂贵。”

近几年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。美国免疫学家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 和日本生物学家本庶佑 (TasukuHonjo) 凭借「发现负性免疫调节治疗肿瘤的疗法」获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。 与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同, 肿瘤免疫疗法是利用人身自身免疫系统对肿瘤进行杀伤。那么关于免疫治疗，你到底了解多少呢？ 接下来，小编带大家一起认识肿瘤免疫治疗 什么是免疫疗法？它是如何起效的？   免疫疗法，也称为生物疗法，是一种新型肿瘤治疗方法，可增强身体对抗癌症的天然防御能力。它使用身体或实验室制造的物质来改善或恢复免疫系统功能。   恶性肿瘤是机体正常细胞恶变的产物, 具有不断增殖并有可能在体内转移的特点。 为了生存和生长, 肿瘤细胞能够采用不同策略抑制人体的免疫系统, 使其不能正常地杀伤肿瘤细胞, 其根本原因有很多，归根结底有两个： 1.癌细胞通过伪装，与正常细胞无异，使得免疫细胞无法识别和杀灭肿瘤； 2.体内免疫细胞数量下降，没有足够的兵力（杀手T细胞）去消灭癌细胞。   而免疫疗法会通过以下方式来阻止或减缓癌细胞的生长。 1.利用免疫相关物质激活并辅助免疫系统来更好地识别和攻击癌细胞。 2.采用疫苗类物质让机体产生对抗肿瘤的抗体。 3.通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制来消灭癌细胞。   免疫疗法和传统的药物治疗有什么区别？ 靶向治疗和化疗都是通过药物的细胞毒性，直接杀死癌细胞，而免疫治疗则是通过激活自身免疫来对抗癌细胞。   1.适用范围不同：与靶向药不同，它不区分肿瘤来源、广谱，可对多种实体瘤有效。 2.原理不同：免疫疗法是激活我们自身免疫系统击败癌症，比化学药物的整体副作用要小得多。 3.疗效更佳：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈。   免疫疗法的类型有哪些？ 目前，免疫疗法总共分为以下五大类：   免疫检查点抑制剂  PD-1 / PD-L1和CTLA-4途径是一种肿瘤细胞逃脱免疫细胞攻击的自我防护机制，这些途径通常被称为免疫检查点。 免疫检查点抑制剂可以阻断这些途径，使免疫系统能够发现并应对癌症，它就可以阻止或减缓癌症的发展。   截止目前，已有8种PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在欧美几十个国家上市，包括6种PD-1抗体和2种PD-L1抗体。   免疫调节剂  与单克隆抗体一样，免疫调节剂也可以帮助免疫系统杀伤癌细胞。大多数非特异性免疫疗法在放化疗之后或同时给予。这类非特异性免疫疗法两种常见的类型：   干扰素：干扰素α是癌症治疗中最常用的干扰素类型。 白细胞介素：白细胞介素有助于免疫系统产生破坏癌症的细免疫胞。常用的有白细胞介素-2（IL-2）。    过继性细胞疗法 过继性免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，采用特定的技术，严格控制环境在体外培养，使其数量扩增成千倍增多，并通过删选或特定修饰使其靶向杀伤能力增强，然后再回输到患者体内， […]

近年来，各类肿瘤免疫治疗技术（免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫细胞治疗等）日新月异，给世界各地的癌症病友带去了福音。 除了已经上市的CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，治疗性肿瘤疫苗在过去几年里也取得了长足的进步： ● 靶向致癌病毒相关的疫苗（比如HPV、HBV来源的病毒蛋白制作而成的疫苗）； ● 靶向致癌基因突变导致的肿瘤新生抗原疫苗（这方面进展神速，已经公布了众多激动人心的临床试验数据，欢迎复习：疗效惊艳! “私人定制”的抗癌疫苗数据公布, 大幅提升患者免疫治疗有效率）； ● 抗原细胞混合疫苗（比如直接将肿瘤相关抗原与抗原呈递细胞有机整合在一起的国产疫苗，详见：新生抗原+树突细胞+PD-1：国产配方降伏难治性癌）。 这些治疗性肿瘤疫苗，都在不断优化并尝试与PD-1抑制剂做各种有机联合中，在可以预见的几年里，大概率会有相应的产品最终上市。 除了上述围绕肿瘤抗原进行研发的疫苗，还有其他思路设计的肿瘤疫苗。比如近期在《自然医学》杂志上闪亮登场的免疫调节型疫苗：   这类疫苗直接把调控肿瘤免疫反应的重要靶点（比如IDO、PD-L1等）设计成抗原，诱导病人的免疫系统对表达这些“免疫刹车”的癌细胞和“助纣为虐”的“坏”的免疫细胞，发动攻击，从而一方面直接杀灭癌细胞，另一方面清除免疫系统里的反叛分子，对病人的免疫系统进行一次大清理——除去坏分子、充实好同志。   因此，从理论上讲，这类新型的免疫调节型疫苗，具有事半功倍的疗效。 下图展示的就是将这类免疫调节型疫苗和PD-1抗体联合使用后，疫苗和PD-1抗体强强联合，在体内发挥抗癌作用的示意图： 除了理论上的先进性，本次公布的临床试验数据也鼓舞人心。 30位晚期恶性黑色素瘤患者接受了上述新型疫苗联合PD-1抗体O药治疗，其中60%的患者属于广泛扩散的M1c期，有10%的患者已经接受过CTLA-4抗体治疗失败，有43%的患者PD-L1阴性，属于免疫治疗不敏感的类型。 入组接受治疗后：13名患者肿瘤完全消失，占比43%；既往的3期临床试验提示，O药单药治疗晚期恶性黑色素瘤，肿瘤完全缓解率大约在20%左右，这一联合治疗让肿瘤完全缓解率翻倍。 此外，有80%的患者肿瘤大面积退缩或消失，客观有效率高达80%，既往研究显示即使是双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体），客观缓解率也只有60%左右，这一全新的联合治疗，进一步提高了有效率。而且该联合治疗的疗效维持时间非常长，87%的患者疗效维持时间已经超过1年，最长的已经接近3年，仍在随访和复查中。 除了疗效数据，该联合治疗的安全性同样可圈可点：绝大多数不良反应只是轻微的1-2级，常见的不良反应是乏力、皮疹、关节痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、瘙痒、骨痛等。3-4级不良反应的发生率为13%，与O药单独使用导致的3-4级不良反应发生率基本相当，远低于双免疫治疗导致的3-4级不良反应发生率（40%-50%）。 有1名患者出现了多种免疫性炎症，虽然经过积极抢救，但不幸死于副作用。其他患者的不良反应，均得到了有效的控制。 下图展示了一个确诊时合并多发且超大肝转移（11.5厘米）、皮下软组织转移的晚期恶性黑色素瘤患者，接受联合治疗后，肿瘤完全消失，在PET-CT上都找不到异常代谢的成功案例： 基于上述不俗的临床试验数据，目前疫苗研发企业和临床研究主持者正在准备开展更大规模的II/III期临床试验，让我们一起静候佳音。 参考文献： [1]. Kjeldsen,J.W., Lorentzen, C.L., Martinenaite, E. et al. A phase 1/2 trial of animmune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab inmetastatic melanoma. Nat Med 27, 2212–2223 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01544-x […]

癌症免疫治疗是肿瘤学中最有前途的领域之一，旨在增强免疫系统对肿瘤细胞的识别，最终实现疾病控制或者生存获益。以CAR-T为代表的细胞治疗及免疫检查点阻断性抗体是其中最被关注的例子，这两种治疗策略都已在不同的恶性肿瘤中提供了临床获益，由此获得了监管机构的批准以及2018年诺贝尔生理学或医学奖。 治疗性癌症疫苗的研究结果则相对令人失望，大多数制剂未能显示出临床获益，目前仅有一款在2010年获得FDA批准的产品，也就是系列启动篇中曾介绍过、命运多舛的Provenge。 今天的癌症疫苗系列文章，我们将关注治疗性癌症疫苗开发中存在的那些尚未得到解决并最终造成了开发进度的相对落后的主要问题。 抗原的选择   癌症疫苗可靶向的抗原分为两类：肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异抗原（TSA）。 ▌ 肿瘤相关抗原（TAA） TAA属非突变蛋白，可能是过度表达（如HER2、端粒酶）、组织分化部分（如酪氨酸酶、Melan-A）或者癌症胚系（如MAGE、NY-ESO），不一定具有肿瘤特异性，会在肿瘤细胞优先或异常表达，但是也可能在正常细胞呈现一定水平的表达。 由于TAA容易识别，过去的癌症疫苗试验中，优先选择的便是靶向TAA。然而另一方面，由于TAA是非突变蛋白，与之以高亲和力结合的T细胞通常会被排除出免疫应答T细胞库，发生中枢/外周耐受。 ▌ 肿瘤特异抗原（TSA） 包括致癌病毒抗原（Oncoviral Antigen）和新生抗原（Neoantigen），具有肿瘤特异性。由于不会出现中枢耐受，TSA通常具有高度免疫原性。 致癌病毒抗原是在病毒诱导的癌症中识别到的，例如人乳头瘤病毒（HPV）相关的宫颈癌、乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌以及人疱疹病毒8型（HSV-8）相关的卡波西肉瘤。 肿瘤新抗原是在致癌过程中获得的体细胞突变的产物，是由致癌驱动突变编码，可能在不同患者和肿瘤类型中都普遍存在（共享新生抗原），但大多数都是个别患者的肿瘤所独有的（私人新生抗原）。 理想的癌症疫苗靶向抗原，应该仅在癌细胞表达、不在健康组织表达，即具有最佳的肿瘤特异性且不会出现中枢耐受。新生抗原具有该特点，然而由于其很难识别，在过去限制了相关药物的开发。 通过整合肿瘤测序与MHC结合表位预测，有可能在单个患者的水平上定制肿瘤新生抗原选择。近几年来，随着更快更便宜的下一代测序技术和更精细的生物信息学预测工具的出现，针对肿瘤特异性新生抗原的个性化癌症疫苗成为可能，早期临床数据充满希望。 肿瘤异质性 肿瘤不是单一生物实体，它们会在治疗、免疫、代谢和肿瘤微环境（TME）施加的各种内在和外在压力下不断演变。具有高度瘤内异质性（ITH）的肿瘤，通常预后会比较差。作为治疗耐药的一个主要决定因素，在考虑如何更好地指导治疗策略时，应该将ITH视为一个基本面。 理论上来说，低肿瘤负荷患者和前线治疗是降低ITH的一种方法。在初治患者中，癌症疫苗可能会引发更强大的免疫应答。此外，预防性癌症疫苗则是一种更为大胆也充满希望的方案，尤其是针对患有肿瘤前病变的个体。 与其他平台（基于病毒/细菌、肽、细胞）相比，基于基因的疫苗可更好靶向ITH，因为后者能够引发针对不同表位的抗原特异性免疫应答，而这可以通过每次疫苗接种中插入编码不同新生抗原的序列得到实现。此外，即便时间推移、肿瘤演变，基于基因的平台也可实现无限次的疫苗接种。通过插入多种不同新生抗原序列，免疫优势可能出现并削弱ITH的影响。 冷～热TME 免疫逃避机制是削弱治疗性癌症疫苗疗效的主要障碍，实体瘤尤其明显。公认的机制包括了炎性肿瘤T细胞耗竭、免疫豁免型肿瘤缺乏T细胞浸润以及免疫沙漠型肿瘤抗原呈递过程缺陷，即冷TME。 使TME冷转热，从而提高抗肿瘤免疫的潜在策略包括：A）靶向细胞代谢和某些代谢物，B）靶向表观遗传调节剂，C）诱导激活先天免疫传感系统，D）创造炎性TME。 一个值得注意的问题是，肿瘤细胞与其TME之间的相互作用可以破坏正常组织稳态，将TME转变为促进转移的状态。此外，原发肿瘤部位和转移性肿瘤的免疫浸润组成可能具有显著差异，从而引发对免疫治疗的不同应答。 结语： 虽然存在以上诸多问题，但是整个癌症疫苗领域从未停止过前进的步伐。事实上，不同平台的几乎所有试验都产生了强有力的证据，表明癌症疫苗具有良好的毒性特征和免疫原性，这也是癌症疫苗学得以恢复的两个基本支柱。 在过去的十年中，疫苗递送平台、免疫基因组分析工具和抗原/表位选择等相关技术已发生了长足的进步，不少癌症疫苗已经在早期临床试验中显示出了诱导肿瘤特异性应答的能力，有些还观察到了显著的临床缓解。 值得注意的是，为应对2019年底开始肆虐并持续至今的新冠肺炎大流行，新冠疫苗以创纪录的速度得到开发。而这主要依赖的，便是用于癌症疫苗开发的制造基础设施和技术平台。反过来，针对新冠病毒大流行的研究、临床数据和基础设施，可以进一步加快癌症疫苗的开发进程。 癌症疫苗系列的下一篇，我们将聊一聊这种彼此成就的关系，敬请期待！  

新型冠状病毒至今已近两年，全国一心抗击新冠效果绰约。疫情已将过去，回望总结，疫苗在其中的作用不可谓不大。   既然疫苗作用这么好，癌症领域是否也有癌症疫苗来造福患者呢？ 01 “小疫苗，大作用” 2010年4月，第一个癌症疫苗Provenge在美国经食品药品监督管理局（FDA）审批上市[1]，自此开启了癌症疫苗临床研究的新时代。   时至今日，肿瘤疫苗已出现多种形式，载体各种各样，包括树突细胞（DC细胞）、mRNA、多肽、病毒载体等，且其疗效也已经初步得到证实。   2017年7月，英国权威杂志《Nature》上由Patrick Ott教授带领的团队发表了I期试验结果[2]，证明了新抗原疫苗（neoantigen）对于癌症治疗的效果：   6名患有黑色素瘤且复发可能性高的患者，在根治性手术后接受NeoVax疫苗治疗，结果发现：在观察随访的25个月中， 4名III期黑色素瘤的患者无人复发，2名IV期黑色素瘤的患者复发，但是经过PD-1药物治疗后全部治愈！ 图：手术联合新抗原NeoVax疫苗后，6名患者疾病的进展情况   2021年1月，权威杂志《Nature medicine》上发表了关于一篇临床试验的结果[3]，证实了树突状细胞（DC细胞）疫苗治疗晚期黑色素瘤的疗效：   该试验共包括8名复发可能性高的晚期黑色素瘤患者，在术后18周开始接受DC细胞疫苗治疗。   结果发现：经过新抗原DC疫苗治疗后的患者，平均生存时间长达四年！   不仅如此，实验还发现，新抗原DC疫苗可进一步诱导出更强大、更持久的的免疫反应，使得疫苗的抗癌效果远超4年！     2021年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）上，科研人员发布了又一个癌症新抗原疫苗的临床疗效结果[4]：   新型树突细胞疫苗AV-GBM-1治疗胶质母细胞瘤的II期临床发现，与传统治疗方案（放疗+替莫唑胺）相比，AV-GBM-1治疗后的中位无进展生存期提高了50%（10.4个月 vs 6.9个月），同时将患者疾病进展或死亡风险降低了42%！   02 新抗原疫苗，何方神圣？ 通俗来说，新生抗原，也就是癌细胞表面“不正常”的位置。   一个细胞，之所以成为肿瘤细胞，多是因为产生了某种基因突变，而这些基因突变会导致蛋白质的改变，这种蛋白质可以被免疫细胞（尤其特异性T细胞）认出。 这些突变的、可以刺激免疫反应的蛋白序列，就被称为“新生抗原”。   科研人员通过提取患者癌细胞，找出其中的新生抗原，然后与载体结合做成新抗原疫苗。这一疫苗注射回患者体内，可以激发特异性T细胞，产生免疫反应，进而杀伤肿瘤。 长效抗癌 治疗与预防双管齐下   肿瘤疫苗进入人体后，可以激活免疫系统，并且刺激T细胞和B细胞产生记忆，使其源源不断产生新的抗体，直至杀死全部肿瘤细胞。   即便肿瘤复发，癌症细胞再次出现，由于免疫细胞有了记忆，也可以再次迅速激活，达到再一次杀伤肿瘤细胞的效果。这种效果可以持续数十年，真正意义上实现了治疗和预防的双管齐下！   图：疫苗刺激免疫反应后，抗癌效果长期存在 抗癌谱广 有全身杀伤作用 新抗原疫苗的杀伤哪些癌细胞，主要是看加上了哪种新生抗原，因此新抗原疫苗的杀伤作用并不局限于一两种癌症。   只要能找到对应的新生抗原，新抗原疫苗就可以起到杀伤作用。   对于患多种癌症的患者来说，研究人员可以在同一个疫苗上加上多种新生抗原，使得该疫苗在患者体内产生广泛杀伤作用，达到同时杀死多种癌症细胞的作用。 […]

EGFR，又名HER1，是最常见的致癌基因大家族，这个家族还有HER2、HER3、HER4。近年来，针对HER家族研发的各种各样的靶向药，已经接近20个，广泛用于肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、食管癌等多种高发的实体瘤，创造了一个又一个生命的奇迹。 比如EGFR突变的肺癌，目前已经有3个一代靶向药、2个二代靶向药、2个三代靶向药在中国上市；HER2扩增的乳腺癌，目前已经有2个单抗、2个抗体偶联药物、3个小分子靶向药在国内外上市，应有尽有，琳琅满目。 不过，不管是哪种类型的靶向药，用的时间久了，大多数病人都会耐药。截止到目前，似乎只有那些免疫治疗（包括PD-1抗体等免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、免疫细胞治疗、治疗性肿瘤疫苗等）起效的病人，才有一定的机会可以获得长期生存、临床治愈。 因此，这些年，医药界也一直在研发针对HER家族的肿瘤疫苗。比如，曾经轰动一时的HER2靶点的乳腺癌疫苗GP2，详见：突发！新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发，乳腺癌迎来治愈新曙光 除了针对HER2的疫苗，自然也有针对HER1（也就是EGFR）的疫苗。在一二十年前，就已经有人在研发针对EGF/EGFR这条通路的疫苗，而且做了3期临床试验。 CIMAvax-EGF就是这样一款靶向EGFR信号通路的癌症疫苗，且于2016年就完成了3期临床试验，405名晚期非小细胞肺癌患者入组，2:1分组，在标准的一线化疗结束后，一组接受癌症疫苗注射，一组接受安慰剂对照。 结果显示：CIMAvax-EGF这款癌症疫苗注射，从数字上延长了中位生存时间（8.86个月延长到10.83个月）、提高了5年生存率（从7.9%提高到了14.4%），但是在总人群中并未达到统计学差异，因此这个临床试验并判定为失败。 不过，由于相当一部分患者并未接受足量的疫苗，有的签署了知情同意书后一针都没打，有的没有打够最基本的4针（新冠疫苗还要至少打2针，抗癌的疫苗原则上是要打满1年甚至2年），这些人虽然名义上归类到了实验组，但是其实是拖了实验组的后腿的。 如果把那些至少打了4针的病人挑出来和安慰剂组对比，结果显示：疫苗注射，显著地延长了生存期，从9.43个月延长到了12.43个月，5年生存率从6.2%提高到了16.62%（这个5年生存率数字，已经可以媲美PD-1抗体治疗的人群了）。 当然，上述疫苗还只是泛泛地针对EGFR这个信号通路而设计的。近年来，随着新生抗原概念的兴起，设计专门针对基因突变的疫苗，成为了最前沿的抗癌技术之一。EGFR突变在亚洲不吸烟的晚期非小细胞肺癌中，阳性率超过50%，是潜在受众最广的致癌突变。针对这个突变，要是能研发成功疫苗，每年可以覆盖的人群可达几十万。 重赏之下，必有勇夫。这不，近期就有美国的科学家宣布针对EGFR突变研发的特异性疫苗，安全性良好，初步疗效喜人。 24名EGFR突变的、难治性晚期非小细胞肺癌患者，接受了针对EGFR突变的疫苗，主要的不良反应是皮疹、乏力和发热，出现在3名患者中，没有其他不良反应，中位总生存期达到8.9个月。接受治疗后，7名患者肿瘤明显缩小、其中1人肿瘤完全消失。以下是一些疫苗注射后，肿瘤退缩、缓解的典型成功案例： 期待这些靶向HER家族的疫苗，进一步改良和优化，早日上市，造福更多的中晚期癌症病友。 参考文献： [1]. Neoantigenvaccination induces clinical and immunologic responses in non-small cell lungcancer patients harboring EGFR mutations. J Immunother Cancer. 2021Jul;9(7):e002531. [2]. APhase III Clinical Trial of the Epidermal Growth Factor Vaccine CIMAvax-EGF asSwitch Maintenance Therapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients.Clin […]

文章来源：无癌家园   癌痛到底有多痛？据说癌痛的那种疼痛是无法用语言形容的。对于卡洛斯·吉尔（Carlos Gil）来说，他的噩梦就发生在2019年4月份，当时他患上了脊柱恶性肿瘤，由于肿瘤巨大以至于他的C7椎骨破裂。   作为四个孩子的父亲不得已睡在楼下的客房，咬着枕头睡觉，以防孩子们会听到他痛苦的尖叫声。 吉尔说，在那些漫长的痛苦中，一切仿佛像是终结一般。 吉尔参加完临床试验后治愈了大部分的颈部癌症，此为家中拍照 肿瘤缩小90%，从宣判“死刑”到抗癌成功的奇迹转变 然而奇迹总是在不经意间发生着。吉尔在接受定制的针对癌细胞内特定基因的癌症疫苗仅仅4个月后，他表示感觉好多了。而在此前，他被判了“死刑”，吉尔兴奋地回答道：“我是这种疗法可以抗癌成功的最好证明！”   加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的医生说，吉尔的肿瘤比之前缩小了90%，当时他引起的疼痛非常严重，有时甚至会昏倒，肯定会引起瘫痪。但这是一个奇迹般的转变，表明了不断发展的癌症疫苗的治疗潜力强劲。 Moores癌症研究所与拉荷亚免疫研究所的免疫学家合作，正在研究这种新型肿瘤治疗方法，该方法使用基因测序来鉴定每例患者肿瘤内的独特突变，并制造出可以编程T细胞的肽类特殊分子，从而增强抗癌活性。 勇于尝试，可能下一个受益的幸运儿就是你！ 据无癌家园小编获悉，幸运儿不仅仅只有卡洛斯·吉尔（Carlos Gil）一个人，他是接受常规癌症疫苗治疗的5名患者中效果最好的。 此外，患者Tamara Strauss于2018年在该癌症中心接种了首个癌症疫苗，她患有的是高等级的IV期胰腺神经内分泌癌。 虽然她的肿瘤没有消失，但病情稳定了大约10个月之久，研究者证实疫苗正在发挥作用。而Strauss表示自己已经经历了多次化疗和腹部手术，简直苦不堪言，虽然肿瘤没有完全消退，但是病情没有进展已让她心满意足！ 博士为患者Strauss接种首款癌症疫苗 几十年来，癌症疫苗已经成为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。 与化疗和放疗相比，癌症疫苗通常不会产生严重的副作用，与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同，癌症疫苗和其他免疫疗法是通过刺激机体免疫系统而发挥其抗癌作用的，仅针对肿瘤细胞，减少副作用的发生。 除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，目前全球首个也是目前唯一一个获得美国食品和药物管理局批准的癌症治疗疫苗是Provenge（sipuleucel-T），死亡风险降低45%，总生存期延长14.5个月，Provenge果然不负众望！这种疫苗第一次实现了利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞的设想。 自从Provenge(sipuleucel T)获得FDA批准用于治疗前列腺癌以来，以树突细胞为基础的肿瘤免疫治疗正成为国内外研究的热点之一。目前已经有大量的研究处于不同阶段的临床试验中。   树突细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点   树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。 1 AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤 2020年4月8日，新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。      在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%，而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明，接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。   AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，这种疗法理论上适用于所有的实体肿瘤。 2 肾癌——ilixadencel疫苗 ilixadencel（伊利沙定）是一款同种异体树突状细胞疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久！ 其数据格外亮眼！截至2020年8月的最新数据， ilixadencel组的中位总生存期尚未达到（vs 25.3个月），存活患者比例为43%，高于对照组的33%。且在随访中，ilixadencel组的5例完全缓解者仍然存活！ 值得庆祝的是，2020年5月，FDA授予了ilixadencel再生医学先进疗法（RMAT）资格。 3 黑色素瘤——TLPLDC疫苗 在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。 在遵循临床研究方案（PT）人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高（62.9% vs 34.8%），表明疾病复发的相对风险降低了近50%。 在意向性治疗（ITT）人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月总生存率（OS）的改善趋势更强（86.4% vs 75.1%）。 4 卵巢癌、肺癌、 脑瘤、淋巴瘤、乳腺癌等树突细胞疫苗 除此之外，还有很多癌种的树突细胞疫苗格外引人注目。 如卵巢癌DCVAC/OvCA疫苗，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期延长一年多，且将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％，总生存期显著延长13.4个月，中位数无进展生存期延长了1.8个月。 如肺癌CCL21-树突疫苗，在接种的第56天，25％的患者病情稳定（肿瘤的大小不增加或减少）。在54％的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。 另外，脑瘤DCVax-L疫苗、淋巴瘤树突细胞疫苗、乳腺癌Her2脉冲树突细胞疫苗也都有不同程度的研究进展。 […]

几个月来，世界各国都在紧锣密鼓地推进新冠病毒疫苗的接种工作，截止到2021年3月底，全球累计有几亿人已经接种了疫苗，以色列、英国、美国等欧美国家国民接种率已经达到或者接近“群体免疫”所需的最低要求，本国的新冠肺炎新增确诊病例也正在逐步下降。 病毒、细菌等病原体感染，可以通过接种疫苗提前预防，其原理主要是提前激活人体的免疫系统，产生针对该病原体的抗体以及记忆性免疫细胞。用类似的原理，也可以研发出对抗肿瘤的癌症疫苗。 事实上，早在2010年，美国FDA就批准过一款用于前列腺癌患者的癌症疫苗——sipuleucel-T，只是该疫苗生产工艺复杂且疗效有限，后续商业运营并不成功，至今在临床中应用并不广泛。 最近三五年里，学术界研究的热点，是利用基因突变产生的特异性的突变蛋白，来研发癌症疫苗；尤其是那些能激活人体免疫反应的突变蛋白，被称为新生抗原（Neoantigen）。靶向新生抗原的疫苗，是业内最寄予厚望的研究方向，咚咚此前已经做过介绍，欢迎大家复习：具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法   利用每一个肿瘤患者特异性的新生抗原，来制备癌症疫苗，目前已经有不少类似想法的研究组和商业公司，正在加紧研发，小规模临床试验数据，也挺鼓舞人心。不过，这个思路有两个致命的弱点： ○ 首先，每个病人体内的肿瘤所携带的新生抗原都不一样，每一个病人的癌症疫苗必须“私人订制”，这无疑会大大拉长研发和生产的时长和支出，从而决定了该技术在短期内只有极少数幸运儿可以享用； ○ 其次，一个肿瘤组织里有上亿甚至几十上百亿个癌细胞，并不是所有的癌细胞都携带相同的基因突变，假如该患者一共打了针对A、B、C…X等若干种新生抗原的疫苗，且全部都有效，那么就会把携带有这些新生抗原的癌细胞逐渐杀灭，而那些不携带这些新生抗原的癌细胞则可以躲过追杀，继续生长繁殖起来，最终导致治疗失败、疾病进展。 因此，最理想的癌症疫苗，应该是针对一种或者若干种在该癌种里高频出现、不同病友之间共享、同一个肿瘤组织中大部分癌细胞都携带的新生抗原，来进行设计。 近期，一款针对IDH1突变的胶质瘤疫苗，就有类似的特点，并凭借一个仅有33人参加的小规模临床试验数据，成功登顶《自然》杂志，引起了业界的轰动。下面，给各位病友介绍一下这款神奇的胶质瘤疫苗。 IDH1突变是胶质瘤、胆管癌、白血病等诸多肿瘤中常见的致癌突变，携带该突变的患者相比于野生型的患者，恶性程度更高、治疗难度更大。 截至目前，已经有一款靶向药ivosidenib用于治疗IDH突变的白血病，在欧美成功上市。但是迄今为止，尚未有针对IDH1突变的靶向药在实体瘤中获得成功。因此，一群来自德国国家癌症中心的科学家研发了一款针对IDH1突变的疫苗，这是一款肽段疫苗，皮下注射即可，使用方便。 高级别胶质瘤标准的治疗手段主要是外科手术+术后放化疗，通常而言中位生存期在2-3年左右，一旦疾病复发，就很难根治。这项临床试验，招募的是经历了标准治疗（手术+放化疗）的高级别胶质瘤患者，在标准治疗结束后接受8次IDH1疫苗的皮下注射（当然如果副作用大、疾病进展或者患者拒绝，可以提前终止）。 一共32名患者入组，并接受了至少1剂疫苗注射，中位随访4年，该临床试验的结果正式揭晓：   首先，该疫苗安全性非常好，绝大多数患者只有轻微的1-2级不良反应，只有1例患者出现了严重不良反应并且经治疗后恢复。   其次，该疫苗在93.3%的患者身上成功激活了针对性的免疫反应，未能激活机体免疫反应的2名病友无一例外在治疗2年内出现了肿瘤复发，全组病人3年生存率高达84%，远比历史对照高。   第三，该研究组还观察到了一个特殊的现象，那就是较高比例的患者，尤其是那些成功激活了特异性免疫反应的患者，中间出现了疾病假进展（影像学上表现为肿瘤区域的增大、恶化，结果经过随访后又自动缩小、消失；其中有1例患者做了手术切除，结果发现里面压根没有癌细胞，都是一些浸润进来的IDH1突变蛋白特异性的淋巴细胞）。   以下就是2例典型的出现了疾病假进展的患者的头部MRI图像，这两例患者未经特殊治疗，后来疑似肿瘤进展的部位后来都明显好转了，且截至目前依然疾病稳定。   从上述初步结果看，IDH1疫苗安全且疗效可期。从设计理念和结果来看，这款疫苗有3大亮点： ● 首先，该疫苗对几乎所有IDH1突变的胶质瘤患者均可能激活免疫反应，不受MHC分型的限制； ● 其次，该疫苗激活的免疫反应，从后续的患者生存数据上推测，很有可能在大部分病人身体里的确是起到了保护作用，从而让这批病人生存率数据明显好于历史对照； ● 最后，该疫苗激活的免疫反应主要是CD4阳性T细胞来主导，这一点不同于其他癌症疫苗，具有自己的优势。 参考文献： [1]. Avaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma.Nature 2021 Mar 24.  doi: 10.1038/s41586-021-03363-z [2]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell […]

您好，癌症疫苗，了解一下？ 疫苗的发明在人类发展史上具有里程碑意义。通过疫苗的接种，曾经让人类束手无策的天花、脊髓灰质炎被全面扼杀，破伤风、麻疹等传染病也得到了有效的控制。疫苗已经成为人类对抗和控制疾病的有效武器。 疫苗的研究发展到今天，已经不再局限于疾病预防。疫苗也可以应用于治疗，通过诱导患者体内特异性免疫应答，达到治疗疾病或防止疾病恶化的效果。治疗性疫苗已成为实现肿瘤精准医疗的热门研究方向。 免疫系统的T细胞能够杀伤肿瘤细胞，为了刺激放大T细胞的作用，研究人员探索研究个性化抗原疫苗，注射后刺激人体产生对肿瘤的强大T细胞反应。早在四年前，美国Dana-Farber癌症研究所的研究团队已经在《Nature》上发表了关于个性化新抗原疫苗用于黑色素瘤患者的小型临床研究，并取得了良好的效果。  图1 个性化新抗原疫苗：NeoVax 这种新抗原疫苗名为NeoVax，由Dana-Farber医学博士Catherine J. Wu领导研发。NeoVax之所以被称为个性化疫苗是因为它能够靶向肿瘤细胞表面的特定蛋白，也称为新抗原。新抗原是指能够特异性存在于肿瘤细胞中但不存在于正常细胞上的蛋白质，使正常细胞可免受攻击。 NeoVax疫苗通过触发免疫反应，促进特异性的T细胞的增殖。同时，与PD-1抗体联用还可以进一步促进特异性T细胞对肿瘤的杀伤作用。 2021年1月21日，国际顶级癌症期刊《Nature medicine》发布了这项黑色素瘤患者接受个性化癌症疫苗NeoVax的长期临床病例，证实由NeoVax疫苗引发的强大而有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年！ 图2 实现突破：四年强效持久抗癌 这项研究入组了8名晚期黑色素瘤患者，在手术切除病灶后，具有很高的复发风险。他们在术后18周接受了NeoVax个性化疫苗治疗。为了评价这种疫苗的长期效果，研究人员追踪了这8位患者的临床结局和循环免疫反应。 在NeoVax治疗后四年（中位数）时间里，所有病人仍存活，并且其中6个没有肿瘤进展的迹象。另外2名已经扩散到肺部的患者，疫苗接种后出现复发。之后，他们接受派姆单抗进行治疗，经治疗后病灶完全消失，并且没有任何复发的迹象。 图3 同时研究观察到，接种疫苗出现的新抗原特异性T细胞反应能够长期持续存在。 这些记忆性T细胞不仅“记住”了其最初的目标表位，而且还扩展了其功能范围，从而可以识别其他与黑色素瘤相关的表位，起到更强更持久的抗癌效果。 正如Catherine J. Wu博士所说：“这些发现表明，个体新抗原疫苗可以刺激黑色素瘤患者产生持久的免疫应答。最初的靶向免疫反应在过去的几年里已经扩大，可为患者提供持续的疾病保护”。 也就是说，NeoVax个性化疫苗不仅实现了4年强效持久控癌，其诱导的抗肿瘤活性还能够进一步扩展，拓宽黑素瘤患者的肿瘤特异性免疫细胞毒性谱。 个性化疫苗，进行多癌种探索 对于癌症治疗疫苗的研究已经几十年了，之所以没有达到期望的效果，研究人员总结了两个原因。第一是肿瘤细胞的异质性。由于肿瘤细胞存在性状差异，单一靶点的药物很难对癌症进行全面攻击。第二是免疫耐受。 既往的疫苗一般是用与正常细胞上的抗原相似的肿瘤抗原制成，身体产生较弱的免疫应答，从而避免损害正常细胞，被称为免疫耐受的过程，但效果自然欠佳。 而NeoVax个性化疫苗完美地解决了这两个棘手的问题。 首先，NeoVax，含有许多不同肿瘤的新抗原，利用免疫系统的自然能力来检测和攻击目标抗原，减少耐药性的发生。 其次，新抗原疫苗是针对每个患者定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且仅存在于癌细胞上，靶向肿瘤疫苗能够产生一种只攻击癌细胞的免疫反应，绕过自然免疫耐受过程。 很少出现“脱靶”效应，副作用只有流感样症状，疲劳，和皮疹等轻微不良反应。 目前，NeoVax疫苗通过与PD-1抗体联用，已经进行了黑色素瘤、肺癌、肾癌、脑瘤等多种癌症的探索。如：NeoVax疫苗应用于脑瘤的Ⅰb期研究显示：中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月。“这是第一次证明疫苗可以产生针对肿瘤的免疫细胞，可以从血液流入胶质母细胞瘤中。” 由于血脑屏障的存在，免疫细胞进入脑组织比较困难，因此，胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤。NeoVax疫苗突破了这个难题，通过刺激对胶质母细胞瘤的反应，免疫T细胞到达脑肿瘤中，使癌细胞周围产生热的炎症环境，从而显著改善胶质母细胞瘤患者的生存期。 目前此项应用仅处于临床试验阶段，期待更多的临床数据公布。 小结 癌症治疗疫苗的研究在不断发展，肿瘤新抗原的个性化治疗即将到来。NeoVax疫苗实现4年强效持久控癌展示出个性化癌症疫苗的巨大潜力。 这是一个美好的开始，未来NeoVax、mRNA疫苗、DC细胞等将进行更为广泛的探索。肿瘤新抗原疫苗与免疫检验点抗体等的联合，也充满无限的可能性。期待个体化疫苗早日应用于各类癌症，创造更多的奇迹。 参考文献 [1]Zhuting Hu, et al. Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with […]

肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌…… 一直以来，这些发病率高、死亡率高的癌症类型始终占据了癌症发病率排行榜的前几位。无论是发病率还是死亡率，在我们的认知中，它们都属于“凶名赫赫”的难治性肿瘤。   然而，还有一类肿瘤隐秘且高发，同时很容易被我们所忽略——妇科肿瘤。随着发病人数的不断上升，妇科肿瘤已经逐渐在这个肿瘤发病率越来越高的时代当上了“主角”的位置。 1 隐秘且高发，最为危险的女性杀手 成为了“全球第一大癌症” 近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。数据显示： 2020年，全球新增癌症人数共计约1,929 万人。其中，中国新增癌症患者 457 万人，占比 23.7%，以超五分之一的比例“当之无愧”的成为癌症新增人数最多的国家。 2020年全球癌症新增病例（图源：WHO） 而在所有癌症类型的发病率中，最值得关注的一个重要知识点是：在癌症分布类型上，乳腺癌新增人数达226万，首次超过肺癌（221万），成为「全球第一大癌症」。 要知道，所有人群均有可能罹患肺癌，但乳腺癌的发病人群绝大部分都为女性。仅从这一点，我们就能看出乳腺癌在女性群体中令人发指的发病率。 乳腺癌，这个最容易被我们忽略的癌症，正在给越来越多的女性带来伤害与痛苦。 2 两款划时代抗肿瘤药物登场 乳腺癌进入“治愈时代” 对于乳腺癌，行业中它有个特殊的称呼：“粉红杀手”。这个称呼把乳腺癌的残酷描述得非常形象： 《2015中国癌症统计数据》显示，乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，约占所有女性癌症总发病率的16.5%——也就是说，每6位女性肿瘤患者中，就有一位是乳腺癌患者。   所幸，随着现代医学的进步，我们拥有了足够的医学力量，阻挡“粉红杀手”的步伐。从1896年第一例乳腺癌患者的卵巢切除术开始，到一百多年后的今天乳腺癌患者最高可达到80%的五年生存率，这是我们的医学取得最伟大的成就。   在IARC发布的2020年全球癌症负担数据中，乳腺癌虽然成为了「全球第一大癌症」，但它的死亡率却远低于肺癌、肝癌等传统癌症。   而乳腺癌死亡率降低的原因，部分得益于患者们进行的日常筛查，让更多患者在乳腺癌早期就能够得到确诊，大幅提高生存率；而另一个重要的原因，则是乳腺癌患者的治疗药物正在不断革新，刷新患者的生存期上限。   今天，我们要给大家介绍两个近期“风头正劲”的乳腺癌新药，为乳腺癌患者带来了全新的“治愈”希望：   ① 癌症疫苗GP2，乳腺癌患者五年无一例复发，迎来治愈新曙光   GP2是一种临床试验中的抗肿瘤疫苗，目前用于HER2突变的乳腺癌术后患者。 最令人印象深刻的就是这张乳腺癌患者5年复发率为零，堪称临床治愈的药物K-M曲线： 我们可以直观的看到，图中的癌症疫苗GP2组HER2+乳腺癌患者，其无病生存率（DFS）是一条完美的一字直线，DFS达到了100%，而且0%的复发率。也就是说，试验随访的5年中，患者不仅有5年的无病生存期，而且无一例外，全都没有复发。 对于乳腺癌患者来说，GP2实现的治疗效果是所有药物的终极目标。 在GP2肿瘤疫苗的临床实验中，研究者们共纳入了168例患者，随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF两组。其中有96例HER2阳性的患者。所有乳腺癌患者均在手术后接受GP2肿瘤疫苗+GM-CSF或者单独GM-CSF。 在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的乳腺癌患者5年DFS为100%，也就是上文中那条梦幻的无病生存率直线。而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS为89.4%。 从前文的开头的第一张图中，我们就能很直观的看到，从第一年往后，安慰剂组开始有患者出现进展，而GP2组在第5年，甚至是更后面都依然是一条直线。也就是说，GP2组的HER2+乳腺癌患者很有可能就这样被“治愈”了。 安全性方面，GP2肿瘤疫苗没有严重不良事件，表现出良好的耐受性。为了进一步验证疗效，GP2肿瘤疫苗接下来将进行三期临床试验，期待更多消息，咚咚也会持续关注。 ② “神仙抗癌药”DS-8201，针对“无药可用”的乳腺癌患者，有效率可达60%！   刚刚我们说到的肿瘤疫苗GP2，针对术后乳腺癌患者实现了100%临床治愈的临床奇迹。但目前它还没有进行晚期乳腺癌患者的临床试验。那么，晚期乳腺癌患者又应该使用什么药物呢？ 最近，号称“神仙抗癌药”的DS-8201再次刷新了乳腺癌治疗的上限。 新型ADC类抗癌药DS-8201在2020年12月8日更新了临床数据，针对晚期Her2阳性的乳腺癌患者，DS-8201创造了完全突破历史的临床数据： ○ 客观缓解率（ORR）为61.4%； ○ 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； ○ 疾病控制率（DCR）为97.3%； ○ […]

最近一段时间，整个生物医药圈，最火的词，就是：疫苗。 美国、英国、中国等几大世界强国的新冠疫苗，陆续公布3期临床试验数据，并且在世界各国先后上市：困扰地球人整整1年、严重扰乱正常社会生活的新冠疫情，有望在未来的一段时间里，逐步迎来转机。 与此同时，肿瘤圈也不断传来抗癌疫苗的好消息。 01   首先，是一家名叫Greenwich Lifesciences的小公司，因为公布了一款用于乳腺癌患者抗癌疫苗的2期临床试验数据，公司股票一夜之间暴涨了230%。这家公司生产的疫苗，是一种经典的肽段疫苗，也就是把精挑细选的能激活免疫反应的、来源于致癌蛋白中的关键片段，直接生产出来，打给肿瘤病友。这是疫苗研发工艺里最古老、最传统的思路。 这家公司选择的靶点，也是大家非常熟悉的HER2。目前针对这个靶点，已经上市了众多的靶向药，比如：赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕提尼、吡咯替尼、来那替尼、阿法替尼等，在HER2扩增阳性的乳腺癌、胃癌以及一部分肠癌患者中使用，疗效不错。 因此，一开始听到某个小公司又研发了一款针对HER2靶点的疫苗，用于乳腺癌，多数专家都是持观望态度的：这么老的靶点，而且已经有这么多成功的靶向药了，你一个名不见经传的小公司，研发一个疫苗，还能脱颖而出？ 这也部分解释了公司一开始的估值是不高的。让其一鸣惊人的转折点，就是下面这样一张生存曲线： 96名HER2扩增阳性（免疫组化染色3个加号）的早中期乳腺癌患者，在接受了常规的手术和术后靶向治疗、化疗、放疗等标准的巩固治疗后，随机分组： ○ 46名患者接受了HER2疫苗的再一轮巩固； ○ 另外50名患者接受安慰剂对照。 随访满5年，接受了HER2疫苗巩固治疗的病人，无1例出现肿瘤复发，5年无疾病进展生存率为100%！相反地，对照组出现了5名患者肿瘤复发，5年无疾病复发率只有89.4%，两组有显著的统计学差异。 目前，该疫苗已经正式进入3期临床试验，让我们静候佳音。 02   除了肽段疫苗以外，近年来各种核酸疫苗开始出现（英美两国研发的新冠疫苗，主流的品种就是基于mRNA的核酸疫苗），包括mRNA疫苗和DNA疫苗——利用基因工程技术，直接讲来源于病原体或癌细胞特有的核酸，打入人体，然后利用人体正常细胞的生理功能，自动合成能刺激免疫反应的蛋白质和抗原肽。近期，mRNA抗癌疫苗和DNA抗癌疫苗，也有不小的突破。 2020年9月，《Nature》杂志报道了一款针对恶性黑色素瘤的RNA疫苗，该疫苗将几个最主要的恶性黑色素瘤相关的致癌蛋白的核酸序列整合在一起，然后用纳米脂质体包裹起来，通过静脉注射的方式给药。 该临床试验入组了89名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗失败的难治性晚期恶性黑色瘤患者，接受RNA疫苗单药或者联合PD-1抗体治疗。 疗效如何呢？ 25名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗已经失败的难治性晚期恶性黑色素瘤患者，接受单独的疫苗治疗：3名疾病明显缓解、7名患者肿瘤保持稳定、1名患者肿瘤完全消失。 17名接受疫苗联合PD-1抗体治疗的患者（这些患者也是PD-1抗体单药治疗失败的患者）：6名患者肿瘤明显缓解——总体而言，这款RNA疫苗，不管是单独使用还是联合PD-1抗体，可以让1/3左右的患者逆转PD-1耐药，再次获得临床治愈的潜能。 03   除了肽段疫苗、RNA疫苗，最后来谈一谈DNA疫苗。 2020年11月，《临床肿瘤学杂志》（CCR）正式公布了一款靶向雄激素受体配体的DNA疫苗，用于治疗转移性前列腺癌的I期临床试验数据。 40名患者入组，27名晚期前列腺癌患者接受了这款DNA疫苗的注射，同时随访时间超过了18个月。 结果显示：14名患者体内可以检测到特异性的抗癌免疫反应，这些患者相比于那些未能激活抗癌免疫反应的患者，生存期明显更长——我们可以间接地发现，大约50%的患者接受疫苗接种后，能激活特异性的抗癌反应，从而获得生存期的延长。 参考文献： [1]. MulticenterPhase I Trial of a DNA Vaccine Encoding the Androgen Receptor Ligand-bindingDomain (pTVG-AR, MVI-118) in Patients with Metastatic Prostate Cancer. [2]. AnRNA […]

免疫疗法开启了肿瘤治疗的新纪元。其中，最闪耀的明星药物之一——帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药），是最早在欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）获批的PD-1抑制剂，也是截止到目前获批适应证最多的PD-1抑制剂。   2020年接近尾声，而帕博利珠单抗的喜报却接连传来。国际最顶级医学期刊《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》分别报道了帕博利珠单抗单用或者联合治疗在晚期三阴性乳腺癌和MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌的最新抗癌效果！ 01 K药联合化疗显著提高PD-L1高表达晚期三阴性乳腺癌患者无进展生存期   三阴性乳腺癌是乳腺癌中最难治疗的亚型，目前大多数患者仍以化疗为主。然而接受化疗的患者也容易复发，总体治疗效果一般。   近期《柳叶刀》上发表的KEYNOTE-355研究报告，比较了帕博利珠单抗＋化疗或者安慰剂＋化疗一线治疗局部复发不可手术或远处转移三阴性乳腺癌的抗肿瘤活性和安全性。   2017年1月9日-2018年6月12日，该国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究入组了来自29个国家地区209家医院的847例患者，按2∶1随机分为两组：帕博利珠单抗＋化疗组566例（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨+卡铂）；安慰剂＋化疗组281例。（本文为中期分析，对PFS进行最终评定；OS随访仍在继续。）   结果显示：截至2019年12月11日中期分析时，总体的两组中位随访时间分别为25.9个月和26.3个月。在根据PD-L1表达分类（CPS分数）的不同人群中，帕博利珠单抗＋化疗组和与安慰剂组的治疗效果如下： ○ CPS≥10：9.7个月 vs 5.6个月（HR：0.65，95%CI：0.49-0.86，单侧P=0.0012，达到主要终点）； ○ CPS≥1：7.5个月 vs 5.6个月（HR：0.74，95%CI：0.61-0.90，单侧P=0.0014，不显著）； ○ 意向治疗人群：7.6个月 vs 5.6个月（HR：0.82，95%CI：0.69-0.97，未检验）。 该研究结果还表明，帕博利珠单抗的治疗效果随着PD-L1表达水平增加而提高。因此对于PD-L1高表达的晚期三阴性乳腺癌患者，帕博利珠单抗＋化疗与化疗相比PFS有显著改善。 帕博利珠单抗＋化疗VS安慰剂＋化疗的无进展生存期：(A)PD-L1阳性CPS≥10; (B) PD-L1阳性CPS≥1; (C)意向治疗人群 02 一线用药，K药治疗MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌效果优于化疗 近期《新英格兰医学杂志》发布了帕博利珠单抗（K药）治疗（MSI-H/dMMR）结直肠癌的KEYNOTE-177研究的第二次中期分析结果，直接比较了一线PD-1治疗和化疗在这类癌症患者中的疗效。   这项III期试验共纳入307例既往未接受过治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，随机分为帕博利珠单抗或化疗组。   经过32.4个月的中位随访时间，帕博利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）远超化疗组达到两倍（16.5 vs 8.2个月，HR 0.60，P=0.0002）！   从总体缓解率（ORR）来看，帕博利珠单抗组合化疗组ORR分别为43.8%和33.1%。在总体缓解（OR）的患者中，帕博利珠单抗组有83%的患者在24个月内都有持续缓解，化疗组则只有35%。   此外帕博利珠单抗组的3级及以上治疗相关不良事件的发生率为22%，而化疗组的发生率为66%。   综上所述，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H-dMMR转移性结直肠癌展现出PFS和ORR双获益，并且毒副作用低于常规化疗。基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了相应的适应证，特定的晚期结直肠癌人群一线治疗喜迎免疫治疗新方案。   左：晚期结直肠癌的PFS；右：意向治疗人群的抗肿瘤活性比较 03 K药联合治疗性DNA疫苗GX-188E，为晚期宫颈癌患者带来新的可能性   上周我们介绍了新型肿瘤疫苗GP2实现乳腺癌患者术后5年无复发的神奇效果，为患者带来福音。详情参考：突发！新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发，乳腺癌迎来治愈新曙光 其实不仅是HER2阳性乳腺癌，近期肿瘤疫苗在其它癌症类型中也有重大突破。 复发或晚期宫颈癌患者的生存结局很不理想。帕博利珠单抗（K药）已被美国FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌，在其关键临床试验中的总缓解率为14.3%。而早期研究中，治疗性DNA疫苗GX-188E已经证明可以在癌前病变患者中诱导特异性T细胞应答，并缓解宫颈病变。   近期《柳叶刀-肿瘤学》的一项临床研究探索了GDX-188E联合K药在HPV-16或HPV-18阳性的晚期宫颈癌中治疗效果。   […]

为患者“量身定制”的个体化癌症疫苗

癌症疫苗与CAR-T细胞免疫疗法相遇，双剑合璧

  P53（也称TP53，一回事）基因，是最著名的抑癌基因；在超过60-70%，甚至更高比例的实体瘤患者中，该基因均为突变型。 此外，在正常细胞中，正常P53基因合成的正常P53蛋白质，其实是很少的；而在癌细胞中，突变以后的P53基因，会合成大量的功能异常的P53蛋白质。 正因为如此，上个世纪七八十年代，科学家刚刚发现这个基因的时候，还闹了一个笑话。因为，从肿瘤组织中能观察和检测到的，大部分其实是已经突变以后的P53基因、已经变异以后的异常P53蛋白质，科学家就想当然的以为这是“正常的”、“本来样子”，因此还把这个基因一开始当成了癌基因。这个错误一度维持了近十年，直到约翰霍普金斯大学和麻省理工大学的教授联手才“拨乱反正”，纠正了这个错误。 正因为P53是一个抑癌基因，靶向这个基因的新药、新技术非常困难。三四十年过去了，进展有限。最近几年，有几个靶向药略显身手，比如AZD1775（详见：放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！）；此外，设计靶向P53的肿瘤疫苗，最近也非常热门，比如p53MVA，一种基因改造以后的牛痘病毒（详见：P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂：最具潜力的治疗联合，两个月完全缓解的奇迹）。 近期，一项使用P53MVA疫苗治疗铂类化疗抵抗的、难治性卵巢癌的临床试验结果公布，亮点十足。对含有铂类的化疗方案抵抗的卵巢癌，是最难治的一种卵巢癌，吉西他滨是最常用的备选方案，其有效率大约是15%，中位无疾病进展生存时间大约仅有3-5个月。 从2014年12月到2016年12月，招募了12位铂类方案化疗抵抗的难治性卵巢癌志愿者，其中11位患者完成了治疗。中位年龄为59岁，大多数为高级别浆液性癌。入组该临床试验后，接受吉西他滨+P53疫苗治疗。3周为1个疗程，每个疗程的第1、第8天打吉西他滨，第15天打P53疫苗。 结果显示：11名患者接受上述治疗后，5名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD4 T细胞，6名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD8 T细胞，这些细胞在体外均具有一定程度的抗癌能力。而外周血中帮倒忙的免疫抑制细胞，Treg以及MDSC细胞的比例和数量，在大多数患者体内都是明显下降的。更重要的是，相比于那些未能激活抗癌T细胞免疫反应的患者，那些成功激活T细胞免疫反应的病友，生存期明显更长，相差3倍以上——这从侧面说明，P53疫苗具有初步的疗效。未来需要开展更大规模的，随机对照试验来进一步检验它的疗效和安全性。   参考文献： [1]p53-reactive T cells are associated with clinical benefit in patients with platinum-resistant epithelial ovarian cancer after treatment with a p53 vaccine and gemcitabine chemotherapy. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2709

  传统类型的肿瘤疫苗，研究了几十年，屡战屡败、屡败屡战。原因有很多，比如：所选择的靶点不够特异，针对该靶点设计的肿瘤疫苗不能有效地激活免疫系统；比如，肿瘤疫苗虽然激活了抗癌免疫细胞，但是这些细胞到达肿瘤组织后，又遇到了PD-L1等“路障”，不能成功地杀伤癌细胞；比如，肿瘤免疫激活的免疫反应不够持久，癌细胞“狡兔三窟”，很快就通过基因变异等方式，成功逃脱了。 但是，科学界一直在努力，近期一款靶向WT1的多肽疫苗，Galinpepimut-S，又宣布了积极的二期临床试验结果。这个疫苗是由4段在体外试验中证实可以激活人体免疫反应的、结构与WT1蛋白类似的肽段组成，相当于“四重保险”，只要机体对任何1个肽段起了反应，那么就有可能起到抗癌的效果。这个疫苗使用的佐剂（辅助性的免疫刺激剂）是GM-CSF（升白针里的主要成分）和Montanide（一种由甘露醇和油酸等物质混合而成的油性物质，帮助注射进胳膊的多肽疫苗能停留在那个位置，有足够的时间激活抗癌免疫反应）。 这个II期临床试验，一共入组了41名手术治疗、及必要的术后辅助治疗（76%的患者接受了术后的放疗）后的恶性间皮瘤患者（因为WT1蛋白在恶性间皮瘤中高表达，而在正常组织中表达很低），1：1分组，20人接受完整的多肽疫苗“套餐”治疗（多肽疫苗Galinpepimut-S+GM-CSF+Montanide），21人单独接受佐剂（GM-CSF+Montanide）、不含有多肽成分。 安全性方面，还是不错的，主要是注射反应、乏力、恶心以及淋巴细胞减少，绝大多数不良反应都是轻微的、1级的，无需医学干预，自己就会好转。 20名接受了疫苗治疗的患者中，有11人有足够的合格标本进行抗癌免疫反应的检测。其中2名患者在干扰素释放试验中有明确的抗癌免疫反应激活，4名患者CD4阳性T细胞反应被激活。而对照组，没有1例患者检测到类似的反应。 两组的生存期。1年的无疾病进展生存率，疫苗组和对照组，分别是45%和33%，提高了12%；中位无疾病进展生存时间，疫苗组和对照组，分别是10.1个月和7.4个月，提高了2.7个月；中位总生存时间，疫苗组和对照组，分别是22.8个月和18.3个月，提高了4.5个月。当然，由于样本量有限，上述差别尚未达到统计学意义。   参考文献： [1]A Randomized Phase II Trial of Adjuvant Galinpepimut-S, WT-1 Analog Peptide Vaccine, after Multimodality Therapy for Patients with Malignant Pleural Mesothelioma. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2169

作者：菠菜 日本科学家公布了一个AFP靶点的肝癌治疗性疫苗的临床数据，一位晚期肝癌患者肿瘤消失。 说起疫苗，相信很多人都有一个感觉： 我小时候接种过水痘、乙肝和小儿麻痹症等疫苗，可以几乎保证我们一辈子不得这些疾病，如果每个婴儿出生都可以接种一个“癌症疫苗”，小孩以后一辈子都不会得癌症，该多好！这实际上是全球科学家们共同的梦想，不过，理想很丰满，现实很骨感。 全世界的科学家和大药厂们进行过太多的探索，最后几乎都是以失败告终。2010年，FDA批准了史上第一个肿瘤疫苗Provenge用于前列腺癌，效果不咋地，这也是目前唯一被批准上市的治疗性癌症疫苗，就是给肿瘤患者治疗用的，不是给正常人预防用的。不过，最终公司于2015年宣布破产，惨！ 但是，菠菜相信，随着免疫治疗的发展，“癌症疫苗”的梦想还是有可能实现的！科学在不断进步。十年前，有多少人会认为PD-1抗体能让那么多肿瘤患者实现CR吗？不一定有一种疫苗可以包治所有肿瘤，但一定有很多种肿瘤疫苗百花齐放，现在很多人打的HPV疫苗有90%以上的概率防止宫颈癌的发生。 对肝癌患者来说，AFP（甲胎蛋白）肯定不陌生。据统计，80%的肝癌患者的AFP都会升高，低则三五百，高则几十万。不少医生和患者也把AFP的上升和下降作为肝癌治疗有无效果的标志。同时，AFP检测也成为肝癌筛查的手段之一。 其实，AFP也可以是一个免疫治疗的靶点。最近，日本科学家公布了一个利用AFP作为肿瘤疫苗治疗晚期肝癌患者的一期临床数据（Nakagawa et al., 2017）：15位患者（HLA-A2402）接受这种治疗之后，1位患者肿瘤完全消失，已经随访两年，肿瘤依然没有复发；另外还有8位患者的肿瘤稳定不进展，其中一位患者稳定两年不进展；总的疾病控制率达到60%；这15位患者的中位生存期6.5个月。 回来这位完全消失的患者身上，他的肝部肿瘤比较大，同时侵犯门静脉血管。在接受肿瘤疫苗治疗100天以后，AFP恢复正常；509天以后，肿瘤全部消失不见了，真是奇迹。在整个治疗过程中，患者的转氨酶（ALT）并没有发生异常，患者的副作用也不大。具体的影像和AFP的变化如下图： 同时，科学家们还动态检测了这位患者的免疫反应，发现注射疫苗之后，患者外周血中针对AFP的特异性CD8 T细胞升高了很多，随后科学家有进行了很多的研究，证明确实是这个肿瘤疫苗起了效果。 在这之前，也有科学家尝试使用AFP的肽段联合DC细胞一起治疗肝癌，但是这个临床试验失败了，没有任何的抗肿瘤效果。这个日本的科学家之前就探索过AFP的不同肽段的效果，从27个肿瘤抗原肽里面进行筛选，最后发现AFP357（EYSRRHPQL）和AFP403（KYIQESQAL）这两个肽段的效果比较好。接下来，他们就人工合成了这两个肽段，然后混合弗氏佐剂直接给患者皮下注射，AFP357和AFP403各3mg，两周三次。 注意：这仅仅是一个只有15位患者的一期临床数据，还需要更大规模的临床试验才能说明这个肿瘤疫苗有效果，我们期待着。 参考文献： Nakagawa, H., Mizukoshi, E., Kobayashi, E., Tamai, T., Hamana, H., Ozawa, T., Kishi, H., Kitahara, M., Yamashita, T., Arai, K., et al. (2017). Association Between High-avidity T-cell Receptors, Induced by Alpha Fetoprotein-derived Peptides, and Anti-tumor Effects in Patients […]