免疫治疗效果好，这类益生菌很重要！浙大二院发现强化免疫效果关键益生菌

益生菌和免疫治疗的关系，我们已经介绍过很多遍了。益生菌能提高免疫治疗效果，减少副作用，是免疫治疗的好帮手。

 

在国际权威的NCCN指南中，益生菌已经被推荐为免疫治疗相关腹泻的治疗方法之一。而在最近，浙江大学医学院附属第二医院和邵逸夫医院的一项研究再次证明了益生菌对免疫治疗的促进作用，还引出了一个对免疫治疗至关重要的小分子营养物——色氨酸^[1]。

他们研究发现，一种益生菌约氏乳杆菌可以将色氨酸代谢为吲哚丙酸，持续调动T细胞杀伤肿瘤，在结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等实体瘤中增强PD-1抑制剂的疗效。

色氨酸这种营养物质，在益生菌和免疫治疗的问题中已经不是第一次出现了，它是吲哚类物质代谢的基础。正常人粪便中就有很多肠道菌代谢产生的吲哚类物质，而肠道黏膜、免疫细胞等人体细胞表面也有感受吲哚类物质的相应受体。

此前我们就报道过一种常见益生菌——罗伊氏乳杆菌，可以千里奔袭到肿瘤内部，将色氨酸代谢为吲哚-2-醛（I3A），强化免疫检查点抑制剂的治疗效果。人类患者中也发现血清I3A水平和免疫治疗效果相关的现象。（益生菌抗癌实锤了!「千里奔袭」肿瘤内部, 释放促进免疫物质, 帮助提升癌症免疫治疗效果）

而这次，强化免疫治疗的接力棒传到了罗伊氏乳杆菌同属的兄弟约氏乳杆菌身上。在对结直肠癌小鼠免疫治疗的研究中，浙大二院的研究团队发现疗效好和疗效差的小鼠间，肠道菌群存在明显差异。疗效好的小鼠会有较多的乳杆菌属细菌，特别是约氏乳杆菌。

约氏乳杆菌电镜照片

 

约氏乳杆菌是否就是增强免疫治疗效果的功臣？它又是如何增强免疫治疗效果的？

研究人员使用高温灭活的约氏乳杆菌、超声粉碎的约氏乳杆菌、空白培养基和培养过约氏乳杆菌的培养基做了个对照实验，发现只有培养过约氏乳杆菌的培养基能和活的约氏乳杆菌一样促进免疫治疗效果。

约氏乳杆菌应当是通过一种代谢物增强免疫治疗！

经过广泛的筛选和分析，研究人员最终确定了这种物质——吲哚丙酸（IPA）。IPA是色氨酸经约氏乳杆菌代谢后的产物，已经被发现有促进轴突再生和减轻辐射毒性的作用。而在免疫治疗中，IPA被发现可以增加肿瘤中的效应T细胞和耗竭前体T细胞（Tpex）。

IPA治疗增加肿瘤中的效应T细胞和Tpex细胞

效应T细胞大家都很熟悉，是杀伤肿瘤的一线战士，而这个Tpex细胞来头更大。它看似处于耗竭状态失去功能的T细胞，但却保留了自我更新和长期增殖的功能，还可以在PD-1抑制剂治疗后重新激活耗竭的T细胞，是免疫治疗产生效果的关键细胞。

除了结直肠癌外，在乳腺癌、黑色素瘤等其它肿瘤的小鼠或类器官模型中，研究人员发现IPA也具有促进免疫治疗效果的作用。约氏乳杆菌和IPA很可能可以改善多种癌症的免疫治疗效果！

但对于正在接受免疫治疗的患者朋友，研究人员还给出了一个坏消息，肠道中约氏乳杆菌的丰度可能会随着癌症的发展逐渐降低。

晚期患者的约氏乳杆菌丰度更低

在用化学致癌物诱导的结直肠癌小鼠粪便中，约氏乳杆菌的丰度就明显低于健康小鼠。人类患者样本中，结直肠癌组织中的约氏乳杆菌丰度也要低于周围正常组织，而且越是晚期的结直肠癌，约氏乳杆菌丰度就越低。这也强调了补充约氏乳杆菌的重要性。

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参考文献：

[1]. Jia D, Wang Q, Qi Y, et al. Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer[J]. Cell, 2024.

[2]. Kumar P, Lee J H, Lee J. Diverse roles of microbial indole compounds in eukaryotic systems[J]. Biological Reviews, 2021, 96(6): 2522-2545.