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胆道肿瘤没有基因突变无法靶向治疗?抗血管生成药物来助力,单用/联合均有突破

胆道肿瘤没有基因突变无法靶向治疗?抗血管生成药物来助力,单用/联合均有突破

胆道癌(BTC)是一种起源于胆道上皮的多种恶性肿瘤。由于早期BTC症状不典型,大多数病例在疾病晚期才被诊断,因此失去了根治性手术治疗的机会。然而,由于对全身治疗如化疗不敏感的晚期和转移性BTC的结局并不令人满意,5年生存率约为10%。因此,迫切需要新的BTC治疗方法来提高OS率。在精准治疗时代,抗血管生成药物是靶向治疗的主要组成部分。然而,抗血管生成治疗在BTC中的应用缺乏共识,选择合适患者进行抗血管生成治疗的标准尚未得到研究。 抗血管生成治疗肿瘤的可行性 转移是肿瘤进展过程中个体死亡的主要原因。有充分的证据表明,肿瘤新生血管是实体瘤生长和转移的病理基础和必要条件。肿瘤缺血一方面影响肿瘤的营养供应,但另一方面,它还阻碍药物进入肿瘤,甚至促进更有侵略性的肿瘤细胞的选择。 实体肿瘤的生长伴随着肿瘤血管生成,抗血管生成治疗是抗肿瘤治疗的重要组成部分。然而,针对VEGF/VEGFR的治疗方案一直未能提供令人鼓舞的结果。主要原因是促进血管生成的方法有很多。依赖VEGF或不依赖VEGF的新生血管都可以为肿瘤组织提供血管。抑制一个通路会导致其他通路的代偿性激活。此外,经典的促血管生成途径,如VEGF/VEGFR途径,也在正常组织中发挥作用。这使得治疗更容易被靶向的肿瘤外毒性中断。因此,有学者认为促进肿瘤血管的正常化将是一种有效的治疗方法。 一般来说,抗血管生成治疗可通过VEGF/ VEGFR信号通路、PDGF/ PDGFR信号通路、Ang-TIE-2信号通路、bFGF/ FGFR信号通路、Apelin / APLNR信号通路以及其他因素及机制。 BTC抗血管生成治疗的临床进展 抗血管生成药物目前分为三类:抗VEGF单克隆抗体,如贝伐珠单抗;信号通路抑制剂,以小分子酪氨酸激酶抑制剂为代表;重组人血管内皮抑素。 为了提高疗效,一方面可以联合应用药物达到同时干扰血管生成和肿瘤增殖的作用;另一方面,新一代的抗血管生成药物应该覆盖更多的肿瘤生长靶点。目前,基于抗血管生成的治疗恶性肿瘤的药物策略包括靶向药物单药治疗、化疗与靶向药物联合、免疫治疗与靶向药物联合、靶向药物联合应用等。目前,抗血管生成疗法尚未被批准用于胆道肿瘤的临床治疗,且相关研究大多处于临床试验阶段。 “ 单药治疗方案 单药抗血管生成治疗方案多采用信号通路抑制剂,可同时作用于多个靶点。虽然更多的靶点可以增加疗效,但相应副作用的可能性也会增加。舒尼替尼是一种靶向PDGFR、VEGFR、KIT、FLT-3和RET的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,不仅能抑制肿瘤增殖,同时还能抑制血管生成。 舒尼替尼已被证明对几种实体肿瘤的治疗有效。3例一线化疗后肿瘤进展的ICC患者,接受舒尼替尼治疗。三例患者的肿瘤大小和密度均减少;一种达到部分缓解,两种达到稳定的疾病(SD)。基于这些令人鼓舞的结果,启动了舒尼替尼二线治疗接受化疗的晚期肝内胆管癌患者的II期临床研究。本研究纳入53例患者,其中15%达到部分缓解,71%达到疾病稳定,中位PFS (mPFS)为5.2个月,中位OS (mOS)为9.6个月。因此,舒尼替尼单药治疗晚期肝内胆管癌显示出有希望的活性。 索拉非尼是一种热门的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,针对VEGFR-2/-3、PDGFR-B、B-Raf和C-Raf,在46例晚期胆管癌患者的二线治疗中获得了2%的疾病缓解率,中位PFS为2.3个月,中位OS为4.4个月。另一项使用索拉非尼作为一线治疗晚期胆道肿瘤的研究显示,中位PFS为3个月,中位OS为9个月。这两项临床试验的结果表明,索拉非尼作为单一疗法在晚期胆道肿瘤的治疗中并没有取得积极的效果,索拉非尼与其他药物联合治疗可能是一个很有前景的未来方向。 仑伐替尼是VEGFR, FGFR和PDGFR的抑制剂。作为一种单药治疗晚期胆道肿瘤,17例患者的中期评估显示DCR为82%(106)。最终分析中纳入了26例患者,结果显示中位PFS为3.19个月,中位OS为7.35个月。因此,研究人员认为,仑伐替尼对晚期胆道肿瘤有很好的治疗效果,且副作用可控。 瑞戈非尼是一种靶向VEGFR、PDGFR-β、KIT、RET和RAF-1的多靶点抑制剂。对于一线治疗失败的晚期胆道肿瘤患者,瑞戈非尼治疗的mPFS为3.9个月,mOS为8个月。瑞戈非尼在晚期胆道肿瘤中可能有很好的疗效,值得进一步研究。 “ 联合治疗方案 壹 化疗结合靶向治疗 一项II期研究显示,贝伐单抗联合吉西他滨/卡培他滨治疗晚期BTC的mPFS为8.1个月,mOS为10.2个月。与ABC-02试验中吉西他滨/顺铂联合的结果(PFS 8个月,OS 11.7个月)相比,不能断定贝伐珠单抗联合吉西他滨加卡培他滨(GemCap)会使患者受益。然而,前一组纳入的临床IV期患者多于后一组,且III期患者比例相对较低(6% vs. 25%)。 吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)治疗BTC的ORR为26%-50%,中位总生存期为11~12个月。GEMOX -B(贝伐单抗加入GEMOX)在BTCS中的ORR达到40%,中位无进展生存期达到7.0个月,中位总生存期达到12.7个月。 多靶点酪氨酸激酶抑制剂cediranib联合一线化疗治疗晚期胆道癌的II期临床试验。将患者随机分为两组:cediranib联合化疗组和安慰剂联合化疗组。然而,只有ORR显示有统计学意义的差异,cediranib组为44%,安慰剂组为19%。 从以上结果可以得出结论,细胞毒药物联合抗血管生成药物可能在BTC患者中获得更好的ORR,尽管mPFS和mOS没有观察到改善。 贰 多种靶向/免疫药物的联合治疗 贝伐珠单抗和厄洛替尼(一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂)的II期多中心临床试验显示,12%的患者证实有部分缓解,51%达到稳定,中位TTP为4.4个月,中位总生存为9.9个月。 另一项临床试验招募了32名预先接受全身抗肿瘤治疗的患者接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗。所有患者的ORR为25%,中位OS为11.0个月,中位PFS为4.9个月。除此之外,一项使用索拉非尼和厄洛替尼治疗晚期胆管癌的II期SWOG研究显示,中位无进展生存期为2个月,中位总生存期为6个月。 多种靶向药物联合治疗晚期BTC具有临床前证据。该组合的活性已在一些临床试验中得到验证,但其对OS或PFS的改善还有待进一步的临床试验研究。综上所述,BTC作为高度异质性肿瘤,其治疗和管理需要综合评价和个体化用药,抗血管生成治疗是一种很有前途的治疗方法。 参考来源: Recent Advances in the Mechanism Research and Clinical Treatment of Anti-Angiogenesis in Biliary […]

半夏
​CheckMate 142研究纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌结果公布丨肿瘤情报

​CheckMate 142研究纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌结果公布丨肿瘤情报

要点提示 JCO:纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效和安全性 Nat Commun:伊匹木单抗联合尼纳武利尤单抗治疗脑膜癌的II期研究 J Immunother Cancer:免疫检查点抑制剂在伴有牛皮癣肿瘤患者中的疗效和安全性 新药:苹果酸舒尼替尼胶囊获批上市并视同通过一致性评价 01 JCO:纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效和安全性 日前,Journal of Clinical Oncology在线发表了一项研究,介绍了II期CheckMate 142研究的一线治疗队列中纳武利尤单抗+小剂量伊匹木单抗的结果。  研究发表截图 该研究中,微卫星不稳定性高/错配修复缺陷型(MSI-H/dMMR)转移性结直肠癌患者中,未接受过治疗的患者每2周接受一次纳武利尤单抗治疗,每6周接受一次小剂量伊匹木单抗治疗,直到疾病进展。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)。 研究结果显示,接受治疗的患者的中位年龄为66岁(N = 45)。中位随访时间为 29.0 个月。ORR和疾病控制率(DCR)分别为 69%(95% CI:53-82)和 84%(95% CI:70.5-93.5),完全缓解率为 13%。 在事后分析中,14 名停止治疗且未接受后续治疗的患者中,10 名保持无进展。22%的患者发生了 3-4 级治疗相关不良事件;13%的患者因任何级别的治疗相关不良事件而停药。 该研究表明,纳武利尤单抗加低剂量伊匹木单抗显示出强大而持久的临床益处,并且作为 MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线治疗具有良好的耐受性。 02 Nat Commun:伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗脑膜癌的II期研究 脑膜疾病(LMD),也被称为脑膜癌或癌变性脑膜炎,是一种以癌细胞转移性传播到脑膜为特征的疾病。尽管LMD患者有多种治疗方式,但由于前瞻性临床试验数据的缺乏,实践中存在很大差异。 传统治疗方法为放射治疗,包括立体定向放射手术(SRS)、全脑放射治疗(WBRT)以及颅脊柱照射(CSI)。目前,传统放射治疗可能带来的毒副作用仍对临床实践产生困扰。近日,Nature Communications在线发表了一项研究,探讨了LMD患者接受伊匹木单抗联合尼纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性。 研究发表截图 这项研究中,18名LMD患者接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合治疗,直到病情进展或出现不可接受的毒性。该研究主要终点是3个月的总生存期(OS)。次要终点包括毒性、3个月的累积进展时间和无进展生存期(PFS)。 研究结果显示,3个月OS为44%(90%CI:0.24-0.66),接受治疗的18名患者有8名在3个月内存活,1/3患者经历了一次或多次3级或以上不良事件,两名患者因不可接受的毒性(分别是肝炎和结肠炎)而停止了治疗。最常见的不良事件包括疲劳(N=7)、恶心(N = 6)、发烧(N = 6)、厌食(N = 6)和皮疹(N=6)。 该研究表明,伊匹木单抗联合纳武利尤单抗安全性可接受,在LMD患者中表现出一定的抗肿瘤活性,该结果还需要更大规模的多中心临床试验来验证。 03 J Immunother Cancer:免疫检查点抑制剂在伴有牛皮癣肿瘤患者中的疗效和安全性 […]

半夏
肾癌 靶向用药和免疫治疗用药:《抗肿瘤药物处方审核专家共识:肾癌》

肾癌 靶向用药和免疫治疗用药:《抗肿瘤药物处方审核专家共识:肾癌》

肾癌也称肾细胞癌,是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,发病率居泌尿系统肿瘤的第2位,且以每年 2%~3% 的频率增加。肾癌的治疗多采取 MDT 与个体化治疗相结合的诊疗模式,即根据患者的机体状况和肿瘤病理组织学类型、分子分型、侵及范围及发展趋向采取多学科综合治疗的模式,有计划、合理地应用手术、分子靶向治疗、免疫治疗和放疗等手段,以期达到最大程度地延长患者生存时间、改善患者生活质量的目的。《肾癌诊疗规范(2018年版)》、《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(2019版)》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌诊疗指南2020》、《新型抗肿瘤药物临床应 用指导原则(2020版)》以及《NCCN肿瘤临床实践指南:肾癌V4.2021》的颁布,对肾癌的规范化诊治起到了积极的促进作用。 但无论选择何种治疗方案都离不开药物,尤其对中晚期肾癌患者,药物治疗更是主要的治疗手段。为了进一步规范肾癌的药物治疗,促进临床合理用药,改善肾癌患者的预后,由国家癌症中心、国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会牵头,中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会、中国药师协会肿瘤药师分会共同组织来自全国的若干药学专家组成抗肿瘤药物处方审核专家组,根据《医疗机构处方审核规范》及抗肿瘤药物管理相关规定,结合目前国内肿瘤专科药师临床处方审核的实践经验,制定了《抗肿瘤药物处方审核专家共识:肾癌》。     本共识按照处方审核流程,以结构化表格的方式进行审核点的具体阐述。 (1)患者基本情况评估审核:根据药品说明书 “注意事项”“禁忌”及“谨慎使用”内容,同时参考指南推荐方案中对患者体力状况评分的要求进行编写。药师可根据患者基本情况及诊断快速判断患者是否为使用本方案的高危人群。 (2)治疗方案审核:适应证根据国内上市药品说明书及指南进行编写,指南推荐但未列入国内上市药品说明书的适应证,标注为“超说明书适应证”;药品的使用剂量及使用方法参考药品说明书及指南推荐;药物相互作用根据药品说明书及相关循证证据进行编写,帮助药师快速审核处方中不适宜的药物联用情况。 (3)器官功能与实验室指标:主要来源于药品说明书对患者器官功能具体指标的要求,但在实际应用中应根据患者个体情况(如高血压病、高血糖等)进行不局限于所列指标范围内的器官功能评估。 由于治疗目的不同,不同患者的疗程存在较大差异,本共识不对治疗疗程进行推荐。   目前国内用于肾癌治疗的靶向药物有舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、培唑帕尼 (pazopanib)、阿昔替尼(axitinib)、依维莫司(evero‐ limus)、仑 伐 替 尼(lenvatinib)、安 罗 替 尼(anlo‐ tinib)、厄洛替尼(erlotinib)和贝伐珠单抗(bevaci‐ zumab)等 9 种,此类药物处方/医嘱的审核要点见表1。 目前国内用于肾癌治疗的免疫治疗药物有纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembroli‐ zumab)、白细胞介素2(interleukin 2)和重组人干扰素 α2b(recombinant human interferon α2b),此类药物处方/医嘱的审核要点见表2。 本共识中对合法性审核、非常规处方复核和预处理审核不做具体说明。 合法性审核应根据《医疗机构处方审核规范》的第十三、十四条进行。   非常规处方建议提请上级药师或MDT团队进行复核。非常规处方包括以下几种情况: (1)患者特殊:属于抗肿瘤药物禁忌使用人群的患者; (2)治疗方案特殊:非指南共识推荐方案;非备案的药品超说明书使用(包括剂量、浓度、给药途径、给药顺序、适应证等)。   预处理审核应根据药品说明书对多数患者使用前的预处理建议制定,但对于特殊患者(如高血压病、高血糖等),应在有充分循证证据的情况下,根据患者临床实际情况进行预处理方案的调整。肾癌药物治疗基本不包含化疗,基本不涉及预处理环节。  

半夏
肾癌一线治疗新选择:IO+IO vs IO+TKI?

肾癌一线治疗新选择:IO+IO vs IO+TKI?

了解3项关于RCC研究的临床研究结果

小D
双免疫联合疗法获批上市,9%患者肿瘤完全消失,癌症治疗迈向新时代

双免疫联合疗法获批上市,9%患者肿瘤完全消失,癌症治疗迈向新时代

“厉害了,双免疫联合疗法,有效率42%,包括9%患者肿瘤完全消失,美国FDA火速批准上市!” 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破,PD-1抗体堪称“抗癌神药”,彻底改变了肿瘤治疗的格局。其优势在于: 一旦起效,患者可能实现长期生存5-10年,这是最吸人的地方,让我们看到了治愈肿瘤的希望;同时,PD-1针对多种肿瘤都有效果,包括肝癌、肺癌、胃癌、肾癌和黑色素瘤等。 不过,PD-1也有自己的问题:单药有效率不高,针对大部分肿瘤有效率只有20%左右。 所以,全世界的科学家和临床医生都在研究同一个问题:如何提高PD-1抗体的有效率?为更多的患者争取这来之不易的治愈良机。其中,联合治疗是一个选择,比如PD-1联合放疗、化疗和靶向药等,有效率可以大幅度提高。 上周,PD-1治疗领域再传捷报:美国FDA(食品药品监督管理局)批准了新的免疫联合疗法上市,临床数据显示: 针对预后差的晚期肾癌患者:直接使用双免疫联合疗法(PD-1+CTLA-4),有效率高达42%(ORR),包括9%的患者肿瘤消失(CR);而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%,1%的患者肿瘤消失。 高下立判,双免疫联合疗法实力碾压传统治疗,再次改写肾癌治疗格局。 FDA是根据一个代号为CheckMate – 214的临床试验数据批准的这个适应症。CheckMate – 214是一个全球多中心的大型三期临床试验,从2014年10月在全球招募患者,到2017年6月结束,试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中,使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药-舒尼替尼效果更好。   临床设计: 招募大约1000位晚期肾癌患者,分成两组,一组(425位)使用PD-1抗体Opdivo(3mg/kg)联合CTLA-4抗体Yervoy(1mg/kg),三周一次,联合四次之后,单药Opdivp(3mg/kg),两周一次;另外一组(422人)使用舒尼替尼,每天口服50mg,用4周停2周。   临床数据: 在有效率方面,联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%,达到PR标准,客观有效率42%;而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准,客观有效率只有27%。更重要的是,联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失,而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以,联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下: 在生存期方面,评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长,联合治疗组患者的12个月生存率是80%,18个月生存率是75%,而舒尼替尼组2个月生存率是72%,18个月生存率是60%。很明显,联合用药组的患者活的更长,具体如下: 在副作用方面,联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%,所以,看起来联合治疗组的副作用更小。 所以,对于预后较差的晚期肾癌患者来说,双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小,完爆老药舒尼替尼。 其实,早在2015和2016年,基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692,FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤:相比于单药Opdivo,联合治疗组的有效率超过50%,无进展生存期也明显延长11.5个月 VS 6.9个月,具体如下图: 不过,针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌,Opdivo的剂量是1mg/kg,Yervoy的剂量是3mg/kg,副作用巨大,很多患者扛不住副作用,不得已退出临床试验,建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止,在免疫联合治疗的探索上,依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可,分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来,我们还有更多期待,包括靶向药仑伐替尼(E7080)、阿昔替尼,细胞因子药物(NKTR-214)等,详情参考: PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段? PD-1又添强力伙伴,联合治疗肿瘤控制率78%! 36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?   参考文献: [1] Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2] […]

小D
即将改变未来肿瘤治疗理念和治疗格局的大型临床试验——TAPUR

即将改变未来肿瘤治疗理念和治疗格局的大型临床试验——TAPUR

人类与恶性肿瘤的博弈已经经历了千年。早在公元前3000年的古埃及文献中就有对恶性肿瘤以及用火钻灼烧掉肿瘤的记载,古书上对这种疾病的记述是:没有治疗方法(There is no treatment)[1]。这是人类已知的对恶性肿瘤的最早描述。 在二战中美国陆军在研究如何防范芥子气中毒的研究中发现了氮芥可以治疗淋巴瘤。之后的不久,哈佛医学院的儿童病理学专家Sidney Farber首次展示了化合物氨喋呤可以缓解儿童急性白血病,至此肿瘤化疗时代来临。Sidney Farber也被誉为现代化疗之父,哈佛医学院著名的癌症中心Dana-Farber也因他而命名。 随着人们对肿瘤成因和发展的深入研究,越来越多的肿瘤致病基因以及维持肿瘤生长的基因突变被鉴定出来。直到上世纪80年代,科学家们发现了专门靶向某些肿瘤的特定分子靶点可以达到杀死肿瘤或控制生长的效果,其副作用也相对传统化疗要小得多。从此,肿瘤治疗进入到分子靶向的精准治疗时代。 目前的肿瘤治疗理念依然以器官系统来分类肿瘤,甚至以器官系统来规定抗肿瘤药物的适应症。然而时常导致黑色素瘤的BRAF V600突变也可以发生在某些原发性肺癌的癌细胞里;时常发生在乳腺癌中的BRCA1/2突变也会发生在胰腺癌中。 那么医生是否可以根据基因变异而不是组织器官来将肿瘤分类? 医生可以根据不同癌种的同一基因变异给病人开同一种药物治疗吗? 对于同样的基因变异,不同器官不同癌种又有什么样的不同反应? 这些问题都将有可能从我们要介绍的这个大型临床试验得到答案。 TheTargeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) 是美国临床肿瘤学会ASCO有史以来首次发起的临床试验。发起该项临床试验的原因是因为FDA批准的药物适应症限制该药物适应症以外的使用,例如BRCA1/2突变的靶向药Olaparib,FDA只批准了具有BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤的使用,而其他癌种则无法使用或很难得到医保报销。这就使得Olaparib在BRCA1/2突变的其他肿瘤的应用受到限制,研究人员无法收集到超适应症使用的安全性和有效性等数据资料。这极大地限制了精准医学的发展和突破,也极大地限制了目前已经上市药物的使用范围和适应人群。 TAPUR是一项非随机的临床试验,旨在研究目前已经上市的靶向药对于治疗具有相对应的基因变异的超适应症癌种的晚期肿瘤病人的安全性和有效性。参与该试验的药物为来自全球7所著名制药公司的19种FDA已经批准上市的靶向药和免疫药。这7家公司分别为阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、礼来、罗氏、默沙东和辉瑞制药。该试验自从2016年3月发布以来,已经募集到超过600名患者,而总募集人数将达到1060人。参与试验的机构来自美国20个州的超过100家医院,并会进一步扩大。 患者入组条件为标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤,多发性骨髓瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者,且符合可以接受的体力状态和器官功能。 入组病人将跨FDA所规定的药物适应症,跨癌种,只要有肿瘤组织的基因检测报告,ASCO的分子肿瘤委员会就会为患者配对合适的靶向药。FoundationOne,Illunima等基因检测公司均为TAPUR的指定基因检测伙伴。 因为该临床试验是非随机试验,所以无对照组,只要患者的基因检测能够对应得上这19种靶向药物的靶点,且不在FDA通过的药物适应症范围内,经过体能评分和血液及影像学检查,就可以免费使用针对患者肿瘤特定靶点的靶向药物。 TAPUR 的观测终点为药物有效或疾病稳定至少16周,其他观测终点为无疾病进展生存率,总生存率,治疗时间,3-5级不良反应等。 因为是跨癌种超适应症治疗,TAPUR采用了非常独特的评价药物适用与否的方法:首先每个药物组纳入10个病人。如果1个及以下的病人有效,则该药物适应症取消;如果至少有2个病人有效,则该药物对应的适应症再纳入18个患者;如果这总共28为患者中至少7人有效,则该组继续纳入病人持续研究,否则该组取消。 就这样,从2015年最初设计试验时的10-15个药物扩展到现在的19种靶向药和16个治疗组(有两种靶向药联合用药组)。而且由于试验前期结果非常好,入组患者年龄也从18岁下限改为12岁,从最初的35个病人扩展到目前超过600例病人入组。 虽然试验到目前为止还没有公布任何数据结果,但是这个试验从创立之时起就已经打破陈规,打破了肿瘤治疗规范,为更多的患者探索已有药物的新适应症,也为肿瘤精准治疗的突破开疆破土。 你可以想象得到吗?在不久的将来,肿瘤医院将不再以胸部肿瘤,乳腺肿瘤,妇科肿瘤,胃癌,肠癌来划分科室部门,而是以第17号染色体相关肿瘤,EGFR突变肿瘤等来区分肿瘤,归类治疗。   参考资料: [1]American Cancer Society www.cancer.org [2]www.tapur.org [3]www.clinicaltrials.gov NCT02693535 [4]www.asco.org

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我们在朋友圈度过的这一年——抗癌版

我们在朋友圈度过的这一年——抗癌版

我翻了你一年的朋友圈。

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卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗

卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗

XL184,卡博替尼,是一个神奇的多靶点、小分子抑制剂,主要抗血管生成为主,同时兼顾RET、MET等靶点。在肾癌、肝癌、肉瘤、肺癌等多种实体瘤中,有应用的场景。 昨天,美国药品监督管理局宣布:批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗,从而与索坦平起平坐,甚至大有取而代之的趋势。 这项批准是基于一个入组了157名患者的二期临床试验。157名中危或者高危的晚期肾癌患者,一组接受卡博替尼60mg每天治疗(79人),另一组接受索坦50mg每天(吃4周休息2周)(78人)。入组的病人主要是中危的患者,两组年龄、性别、分期、组织分级等其他可能影响治疗药物的参数是平衡的。 入组卡博替尼的这一组,中位年龄是63岁,大部分人体能评分是0分或者1分,肿瘤的直径平均有7.2cm。转移灶主要是肺、淋巴结以及骨转移。其中32%的患者有超过2个转移灶。 两组的有效率是20% vs 9%,控制率为75% vs 47%,中位无疾病进展生存时间是8.6个月 vs 5.3‍个月,中位总生存时间为26.6个月 vs 21.2个月……总之,卡博替尼优于索坦。 副作用方面,两个药各有千秋。索坦组血小板减少、贫血、恶性、中性粒细胞减少、白细胞减少等不良反应发生率更高;而卡博替尼组,腹泻、高血压、肝酶升高、体重下降、手足综合征等不良反应发生率更高。 卡博替尼最初是去年批准上市用于肾癌的二线治疗的,当时是和依维莫司比,总生存期延长了近5个月(详见:特大喜讯:肾癌最近上市了3个新药)。这一次的批准,一马当先,让卡博替尼站到了肾癌治疗更有利的位置上。 不过,肾癌的治疗,未来更有意义的对决是:双免疫治疗联合(PD-1抑制剂+CTLA-4抗体等)VS 免疫治疗+靶向治疗(PD-1抑制剂+贝伐或阿昔替尼或卡博替尼)(详见:双免疫vs免疫+靶向:争夺癌症一线治疗)。例如,PD-1抑制剂联合卡博替尼的临床数据,其实也不错:18位晚期实体瘤参与的临床试验提示:有效率为33.3%,疾病控制率为71%。 此外,上个月,卡博替尼又在甲状腺髓样癌中创建了佳绩。一项入组了330名晚期甲状腺髓样癌的三期临床试验,2:1分组,一组接受卡博替尼治疗,一组接受安慰剂治疗,最低随访了42个月,结果显示:卡博替尼明显延长了总生存期,26.6个月对21.1个月,延长了5.5个月!其中,有RET基因突变的患者,获益更多,这批患者的中位总生存期达到了44.4个月;而在RET基因野生型的患者中,其实卡博替尼和安慰剂的疗效是类似的。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc [2]Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819

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双药联合治乔布斯得的癌:控制率60%

双药联合治乔布斯得的癌:控制率60%

  神经内分泌肿瘤、类癌,是一大类特殊的癌症,可以发生在肺部、消化道以及身体其他任何部位。这种肿瘤,有时候会分泌一些激素、多肽等活性物质,产生一些特殊的临床表现。比如有些肿瘤不停的分泌胰岛素,病人疯狂地吃饭,但是依然时不时爆发低血糖,真是见了鬼一样;有些肿瘤不停的分泌胃泌素,结果胃酸很高,胃和十二指肠反反复复发作溃疡,疼起来要命;有些肿瘤不停分泌五羟色胺,病人反反复复发作皮肤潮红、哮喘、腹泻等不适,红扑扑的脸蛋、喘个不停、腹泻个不停,想想都可怕…… 当然,还有更大一部分神经内分泌肿瘤,啥激素、多肽也不分泌,就躲在身体的某个角落,安静地生长,一点症状也没有,一直长到非常大了,压着什么重要的器官或者组织,病人才意识到身体不对劲,才去看病。一代雄才,乔布斯,当年所患的疾病就是胰腺神经内分泌肿瘤(并不是很多人误解的“胰腺癌”)。 相对而言,这类肿瘤进展是比较温和的,生存期是比较长的。对于晚期肿瘤,除了传统的放化疗,目前的靶向治疗主要是三大类:依维莫司、舒尼替尼以及长效的生长抑素类似物(比如善龙,比如今天的主角之一pasireotide等)。一直以来,依维莫司和舒尼替尼都在争夺治疗神经内分泌肿瘤和类癌首选治疗的宝座,而长效的生长抑素类似物被认为可以控制症状,但是对其抗癌能力一直有所争议。 最近几年来,依维莫司开始拉上长效生长抑素类似物一起,双剑合璧,以此来获得更大的疗效。上周,一项在肺和胸腺类癌中的2期临床试验,再次证实该策略的有效性。 该临床试验,从2013年8月到2014年9月,入组了124名晚期肺及胸腺类癌患者,分成3组:1组接受依维莫司单药(42人),1组接受长效生长抑素类似物pasireotide(41人),1组接受联合治疗(41人)。 治疗9个月时,三组疾病稳定或缩小的病人的比例,分别是:33.3%、39.0%以及58.5%;双药联合组,疾病控制率最高,接近60%。下图是联合治疗组,疗效可评价患者肿瘤大小变化情况,朝上意味着肿瘤增大,朝下意味着肿瘤缩小。我们可以看出大部分患者肿瘤是缩小的。 ‍ 副作用方面:pasireotide相关的不良反应主要是腹泻、高血糖和体重下降;而依维莫司相关的副作用主要是口腔黏膜炎、腹泻、高血糖。1例接受依维莫司治疗的患者由于腹泻导致的急性肾功能损伤而去世,2例接受联合治疗的患者由于腹泻及其并发症去世。 总的来说,神经内分泌肿瘤和类癌,预后是较好的;依维莫司、舒尼替尼以及长效的生长抑素类似物作为主打的三大类治疗药物,在部分一般情况较好的患者中,未来或许可以见到某种形式的联合治疗。   参考文献: [1]Efficacy and safety of long-acting pasireotide or everolimus alone or in combination in patients with advanced carcinoids of the lung and thymus (LUNA): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1652-1664. [2]A randomized, open-label, phase 2 study of everolimus in […]

小D
获批| 肾癌术后治疗新格局

获批| 肾癌术后治疗新格局

肾癌作为泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤,40%的患者在术后发生转移和复发。因此,如何控制转移和复发是临床研究的重点。2017年11月16日,舒尼替尼(索坦)成为首个美国FDA批准的肾癌术后高复发风险患者(复发风险依据UISS评估)的辅助治疗。 辅助治疗又叫附加治疗,一般是在患者术后给予的治疗,目的是降低肿瘤复发及向其它部位播散的可能性。 根据最新版NCCN指南,如果一旦肾癌复发,推荐使用靶向药物(一线)或其它靶向或免疫药物(二线)治疗。 2018V1版 NCCN肾癌指南 辅助治疗方案研究几多波折 早前,索拉非尼(多吉美)作为中高危未转移肾癌术后辅助治疗的III期试验SORCE以失败告终。试验中,索拉菲尼对比安慰剂随访5年获益甚微。 2015年,万众瞩目的试验ASSURE发布结果,研究观察了舒尼替尼、索拉菲尼和安慰剂组作为辅助治疗对患者受益的提升。结果显示中位无病生存期分别为5.8年、6.1年和6.6年。不论是舒尼替尼还是索拉非尼,相对安慰剂组均无获益提升,反而降低了术后患者的生活质量。 2017年9月,III期实验PROTECT研究结果帕唑帕尼辅助治疗对比安慰剂并无优势,研究失败! 舒尼替尼逆袭,试验成功 前赴后继失败了这么多次,舒尼替尼此时站了起来,也就是文章开头的获批。 这次获批归功于III期S-TRAC试验,入组615人,均为术后高复发风险的肾癌患者。舒尼替尼相比安慰剂使无病生存期延长1.2年(6.8vs5.6年),并使疾病复发或死亡风险降低24%。5年后,59.3%使用舒尼替尼治疗的患者没有复发或死亡,安慰剂数据为51.3%。 但不良事件(AE)方面,舒尼替尼组发生3级以上不良反应的患者比例为60%,安慰剂组为21%。也是因为对安全性的担忧,FDA专家对舒尼替尼用于此适应症的投票结果为6:6,不过最终还是获批。 复发之后,免疫治疗提高患者患者生存 S-TRAC和ASSURE研究中都使用了舒尼替尼,结果却不同,原因可能是二者入组人数,另外肾癌病理分型比例及分期也不一样。 帕唑帕尼、索拉菲尼和舒尼替尼均属于抗血管生成的小分子靶向药物,其余用于肾癌的6种靶向药也都存在辅助治疗的潜力,但是目前公靶向药中只有舒尼替尼获得成功。 2015年,免疫治疗药物Opdivo获批用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。今年11月,Opdivo对比依维莫斯治疗晚期肾癌的3年随访数据公布:中位生存期25.8个月 vs 19.7个月,到36个月时客观缓解率26% vs 5%,Opdivo组明显获益!免疫治疗的优异成绩让我们有理由期待肾癌辅助治疗的目前局面也会有新的局面。 除了复发使用,免疫治疗也在使用时间上(术前及辅助治疗)进行了更多的探索。 美国国立癌症研究院开展了一项III期试验“PROSPER”,本实验纳入局部肾癌患者,在手术前给予Opdivo治疗,术后继续使用9个月。研究员Harshman说:“术前使用Opdivo虽不能杀死所有的癌细胞,但是能够给免疫T细胞提供能量。”另一项试验IMmotion151也在评估PD-L1抑制剂Atezolizumab联合 Bevacizumab在肾癌辅助治疗的地位。期待更多数据!   文章参考     1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_fda_approval_for_sutent_sunitinib_malate_as_first_and_only_adjuvant_treatment_for_adult_patients_at_high_risk_of_recurrent_renal_cell_carcinoma      2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02420821?term=IMmotion151&rank=1   来源:瑞弗健康

木兰
靶向药:吃吃停停也可以?

靶向药:吃吃停停也可以?

有靶向药可以用的病友,相比于其他只能放化疗的晚期病友,是幸运的:比如ALK突变的肺癌、激素受体阳性的乳腺癌等,目前最新的靶向药,一个口服药已经可以让晚期的病人无疾病进展生存时间超过2年,总生存时间逼近甚至超过5年。更别说,费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病的病友,一个格列卫,可以让10年生存率一举突破80%(一个癌症就靠靶向药,80%以上的病人活过10年,怪不得今年的美国临床肿瘤学大会邀请格列卫的研发团队去介绍成功经验了)。 然而,也有烦恼。一来靶向药比较贵,二来“是药三分毒“,虽然靶向药的副作用已经比化疗小一些了,但毕竟还是有皮疹、腹泻、高血压、蛋白尿、出血、血栓等一系列的问题;此外,不少病友也担心靶向药一直吃总有一天会耐药。 因此,这么多年来,一直有病友和科学家在讨论:靶向药能不能吃吃停停,吃到某种程度就先停药,等反弹一点,立刻吃药,效果达到某种程度,又停药,如果反弹了,又吃药…… 还别说,最近真有一个不错的临床数据,是晚期肾癌患者,索坦的。 实验设计是这样的:晚期肾癌患者,一线服用索坦(的确副作用是不小的,高血压、蛋白尿、出血、血栓等),吃4个疗程(每个疗程连续吃4周,休息2周)后,假如肿瘤缩小超过了10%就停药,每隔3个月做一次CT,假如停药一段时间,肿瘤长大超过了10%,赶紧又吃上药,吃药让肿瘤缩小超过10%,再次停药……就这样,和癌细胞斗智斗勇。 这项前天发表在JCO杂志上的研究,入组了20名患者,有效率是46%(历史数据提示,索坦一线治疗肾癌,常规的吃法,有效率是30%左右),停药后这批病友的肿瘤平均增长1.6cm,大多数病友再次服药后肿瘤会再次缩小;截止目前,中位无疾病进展生存时间是22.4个月,中位总生存时间是34.8个月(索坦一线治疗晚期肾癌,大规模三期临床试验,常规用法的总生存期是26.8个月),基本和常规方案类似。 下面这张图是这20位病友的治疗过程示意图,蓝色代表吃药,黄色代表停药: 从上图可以发现,靶向药吃吃停停这种模式,有的病友已经维持了四五年,25和34号病友吃完最初的4个疗程的靶向药停药以后疾病一直没有进展,已经安全停药了3年多。 当然,以上仅仅是20个人的小规模临床试验,这么干是不是真的值得推广,有待更大样本量的随机对照试验来证明,让我们拭目以待。 参考文献: [1]Ornstein MC, Wood LS, Elson P, Allman KD,et al. Ornstein MC1, Wood LS1, Elson P1, Allman KD. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1764-1769. [2]Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan […]

小D
PD-L1联合贝伐:肾癌生存期翻倍!

PD-L1联合贝伐:肾癌生存期翻倍!

作者:土豆 起 肾细胞癌(RCC)是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤,最初医生们发现肾癌具有比较强的免疫原性,所以尝试使用大剂量IL-2(白介素-2)治疗肾癌,结果取得了不错的效果,极少患者甚至可以达到完全缓解,直至PD-1抗体风行的今天,这种疗法依然可以作为部分特定人群的一线疗法。 不过这种疗法有效率低、副作用大,对于整体肾癌患者的生存并没有起到太大的提高作用。 承 直到医生们尝试将抗血管生成药物应用到肾癌,肾癌患者的生存期和生存质量才得到了极大的提高。被FDA批准用于晚期肾细胞癌治疗的抗血管生成小分子药物包括:索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、乐伐替尼等。这些药物的优点很明确,那就是有效率普遍都不低(对于肾癌而言),口服用药也比较方便;缺点就是容易产生耐药,而且副作用各种各样,影响患者生活质量,严重时也会危及生命,尤其对心血管系统还有潜在伤害。 针对抗血管生成药物的耐药机理,就有了使用mTOR靶点的靶向药依维莫司、替西罗莫司序贯治疗抗血管生成药物治疗失败RCC的思路,这类药物的缺点也很明显,首先作为二三线治疗,有效率更低,更容易耐药,其次其抑制免疫的副作用也会增加感染的风险。 转 所以当首个PD-1抑制剂Opdivo被批准用于二线治疗晚期肾癌时,完全是肾癌治疗的一个里程碑的突破!首先Opdivo可以令少部分患者达到完全缓解(CR)的完美境界,其次Opdivo的中位应答持续时间比对照的依维莫司组显著延长(23.0个月 vs 13.7个月),换句话说Opdivo的平均耐药时间可以长达23个月。而且,Opdivo总体的副作用更小、也更容易处理,当然前提是正确处理,详情可以参考:老司机也要注意安全:一张图看透PD-1副作用。 当然Opdivo的缺点也很明显,多线治疗后使用Opdivo有效率只有21.5%,并不算非常高,当然也着实不低了;其次就是相对于传统的老牌靶向药,Opdivo的价格确实高了不少。 上图,三期临床(NCT01668784)的实验结果显示,Opdivo对于PD-L1阳性和PD-L1阴性的患者疗效并没有显著差别。不过还是通常认为,PD-L1的高表达与肾癌的不良预后和使用靶向药疗效差密切相关,而绝大比例的肾透明细胞癌都高表达PD-L1,在规模较小的组织病理学分析中乳头状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌、集合管癌、Xp11.2易位型肾癌也都有极高的PD-L1阳性表达率,而且明显PD-L1阳性的患者预后更差。因此需要一种更好的针对PD-L1阳性肾癌的治疗方法。  唉呀妈呀,土豆可算说到主题了。前面的铺垫有些冗长了,不过土豆觉得非常有必要,因为土豆希望帮病友们理清药物开发的思路,相应地治疗思路也会有一个清晰的概念啦。 今天的主角就是Tecentriq(罗氏PD-L1抗体,Atezolizumab)+Bevacizumab(贝伐珠单抗)组合! 他们俩的任务是挑战肾癌一线用药Sunitinib(舒尼替尼,索坦)的疗效。在一项针对未经既往治疗RCC患者的二期临床中,虽然该组合在全部RCC患者中,无进展生存期(PFS)并没有比Sunitinib好太多(11.7月vs8.4月),但是在PD-L1阳性(≥5%)的患者中,该组合的PFS几乎是Sunitinib的两倍(14.7月vs7.8月)。而有效率方面,在整体患者中组合疗法也并没有比Sunitinib好太多(32%vs29%),不过在PD-L1阳性患者中组合疗法就显现出极大的优势(46%vs27%)。中位应答持续时间方面,组合疗法则在所有患者中占据明显优势(Atezolizumab11.8月+Bevacizumab10.3月vsSunitinib6.7个月),说明组合疗法更不容易耐药。副作用方面组合疗法也明显好于Sunitinib,3/4级治疗相关副作用的发生比率为40%vs 57%。组合疗法常见的副作用包括乏力(60%)、腹泻、恶心、头痛、关节痛、蛋白尿(每个出现比率在30%-40%);索坦常见副作用包括乏力(70%)、腹泻(60%)、恶心(50%)、手足反应(40%)、粘膜炎、味觉障碍、食欲减少(每个30%)。 当然,这只是一个二期临床的初步数据,具体结果要等待三期临床的验证,不过对于PD-L1阳性的RCC患者来说,总归是一个期待的好消息。

小D
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