多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁。
从这些统计图中可以清楚的看到MM患者的PDL1/PD-1表达水平都很高。另外，作者还通过体外试验证明阻断PD-1通路可以增强导骨髓中T细胞和NK的杀伤能力。这些数据预示着 MM应该是PD-1抗体的很好的治疗对象2、现实很骨感——PD-1抗体对MM效果不好
2014年ASH会议公布了Opdivo针对血液瘤的小样本临床数据，27位MM患者CR/PR/OOR为0，几乎无效，具体见下图：
这是一个小样本的临床，不排除偶然因素导致的结果异常。我们没有查到Keytruda单用对于MM的临床效果，现在有Keytruda联合来那度胺(Len)和低浓度的地塞米松治疗MM的临床在进行，期待效果(NCT02036502)。
3、为什么无效?
在MM中，有一群跟愈后关系很大的CD8T细胞-TCR V-b阳性和CD57阳性，很多长期生存的MM患者体内都有这群细胞。研究发现，这群细胞的PD-1表达水平很低(如下图)，而且，这群细胞不是像实体瘤中的T细胞一样处于无能状态(exhaustion)，他们可能是处于一种衰老状态(senescence)，这种状态的细胞体外刺激很难看到它们的增殖，也对体外的细胞因子的刺激没有响应。所以，用PD-1抗体很难逆转它们它们的状态，因为他们可能不是由于PD-1高表达导致的无能。
4、简单总结
多发性骨髓瘤的肿瘤细胞PDL1高表达，肿瘤中的pDC和T细胞也高表达PD-1，好像是会对PD-1的治疗有很好的效果。但是，MM中的T细胞可能处于一种衰老状态，而且真正对愈后有效的那一群T细胞PD-1表达水平很低，PD-1抗体单用目前看来很难让MM患者获益。这对于如何预测PD-1抗体的受益人群很有帮助，除了PDL1高表达（虽然PDL1高表达也不一定有效），还需要更多别的指标进一步确定。
参考文献： 1. Ray A, Das DS, Song Y, Richardson P, Munshi NC, Chauhan D et al. Targeting PD1-PDL1 immune checkpoint in plasmacytoid dendritic cells interactions with T cells, natural killer cells and multiple myeloma cells. Leukemia 2015; 29: 1441–1444. 2. Suen H, Joshua DE, Brown RD, Yang S, Barbaro PM, Ho PJ et al. Protective cytotoxic clonal T-cells in myeloma have the characteristics of telomere-independent senescence rather than an exhausted or anergic phenotype: Implications for immunotherapy. Blood 2014; 124: 3367 3. Suen H, Brown R, Yang S, Ho PJ, Gibson J, Joshua D. The failure of immune checkpoint blockade in multiple myeloma with PD-1 inhibitors in a phase 1 study. Leukemia. 2015 Jul;29(7):1621-2
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