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PD-1抗体和多发性骨髓瘤丨理想很丰满,现实很骨感

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多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病,其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞,而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种,称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成,极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑,因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2~3/10万,男女比例为1.6:1,大多患者年龄>40岁。

1、理想很丰满——MM细胞PDL1高表达,T细胞PD-1高表达在恶性黑色素肿瘤、非小细胞肺癌以及肾细胞癌的临床试验中,肿瘤细胞和肿瘤中的T细胞PDL1的高表达往往意味着更高的有效率。在MM患者中,不少的文献都报道MM细胞以及骨髓中的pDC细胞和T细胞都有PDL1的高表达,结果如下图:从这些统计图中可以清楚的看到MM患者的PDL1/PD-1表达水平都很高。另外,作者还通过体外试验证明阻断PD-1通路可以增强导骨髓中T细胞和NK的杀伤能力。这些数据预示着 MM应该是PD-1抗体的很好的治疗对象2、现实很骨感——PD-1抗体对MM效果不好

2014年ASH会议公布了Opdivo针对血液瘤的小样本临床数据,27位MM患者CR/PR/OOR为0,几乎无效,具体见下图:

这是一个小样本的临床,不排除偶然因素导致的结果异常。我们没有查到Keytruda单用对于MM的临床效果,现在有Keytruda联合来那度胺(Len)和低浓度的地塞米松治疗MM的临床在进行,期待效果(NCT02036502)。

3、为什么无效?

在MM中,有一群跟愈后关系很大的CD8T细胞-TCR V-b阳性和CD57阳性,很多长期生存的MM患者体内都有这群细胞。研究发现,这群细胞的PD-1表达水平很低(如下图),而且,这群细胞不是像实体瘤中的T细胞一样处于无能状态(exhaustion),他们可能是处于一种衰老状态(senescence),这种状态的细胞体外刺激很难看到它们的增殖,也对体外的细胞因子的刺激没有响应。所以,用PD-1抗体很难逆转它们它们的状态,因为他们可能不是由于PD-1高表达导致的无能。

 

4、简单总结

多发性骨髓瘤的肿瘤细胞PDL1高表达,肿瘤中的pDC和T细胞也高表达PD-1,好像是会对PD-1的治疗有很好的效果。但是,MM中的T细胞可能处于一种衰老状态,而且真正对愈后有效的那一群T细胞PD-1表达水平很低,PD-1抗体单用目前看来很难让MM患者获益。这对于如何预测PD-1抗体的受益人群很有帮助,除了PDL1高表达(虽然PDL1高表达也不一定有效),还需要更多别的指标进一步确定。

参考文献:
1. Ray A, Das DS, Song Y, Richardson P, Munshi NC, Chauhan D et al. Targeting PD1-PDL1 immune checkpoint in plasmacytoid dendritic cells interactions with T cells, natural killer cells and multiple myeloma cells. Leukemia 2015; 29: 1441–1444.
2. Suen H, Joshua DE, Brown RD, Yang S, Barbaro PM, Ho PJ et al. Protective cytotoxic clonal T-cells in myeloma have the characteristics of telomere-independent senescence rather than an exhausted or anergic phenotype: Implications for immunotherapy. Blood 2014; 124: 3367
3. Suen H, Brown R, Yang S, Ho PJ, Gibson J, Joshua D. The failure of immune checkpoint blockade in multiple myeloma with PD-1 inhibitors in a phase 1 study. Leukemia. 2015 Jul;29(7):1621-2

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