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PD-1抗体宣布调整剂量:怎么回事!

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今天凌晨,研发和生产PD-1抗体O药的BMS公司宣布了一个重磅消息:他们打算调整O药的使用剂量和间隔,统一改成480mg,4周一次。目前,FDA已经接受了他们的申请,预计会在2018年3月5号之前最终决定,是不是批准通过。

目前,O药的使用方法是3mg/kg,2周1次;或者固定剂量,240mg,2周1次;在不同的肿瘤中,略有区别:

240mg,2周1次,1小时左右静脉输液,用于晚期恶性黑色素瘤。
240mg,2周1次,1小时左右静脉输液,用于晚期非小细胞肺癌。
240mg,2周1次,1小时左右静脉输液,用于晚期肾癌。
240mg,2周1次,1小时左右静脉输液,用于晚期尿路上皮癌(主要是膀胱癌)。
3mg/kg,2周1次,1小时左右静脉输液,用于霍奇金淋巴瘤。
3mg/kg,2周1次,1小时左右静脉输液,用于晚期头颈部肿瘤。

现在,BMS公司希望更改成:固定剂量,480mg,4周1次,用于上述已经批准的肿瘤——这相当于每个人,都按照80公斤计算,同时把两次的剂量1次打完。

BMS公司的解释是:这样做,病人1个月才需要去医院1趟,少挨不少针(静脉输液毕竟是需要扎针的),而且计算更方便,直接是固定剂量,不用算了!

美国人民懒到家了吧!

这个理由,确实有些奇葩。去年O药就调整过剂量:肾癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌中原本是3mg/kg,2周一次,去年调整为固定剂量240mg/kg,2周一次;当时咚咚肿瘤科就发表过调侃性的科普文章:PD-1为啥改剂量:美国人数学不好!

这么颠来倒去的调整,到底有没有科学依据。这个问题,让我们回到O药最早的临床试验上。

2006年10月到2009年6月(是的,最早的PD-1抗体用于癌症病人,可以追溯到2006年,一晃已经11年过去了;最初入组的病人,截止到目前,依然有人健康地活着的,他们是PD-1免疫治疗的代言人和精神图腾),那时候还不叫nivolumab,更不叫O药的MDX-1106(当时这个药甚至都压根不属于BMS公司,是一家名不见经传的小公司——Medarex公司,在负责这个药品的研发工作),开始了一个I期临床试验。

这项临床试验的结果发表在2010年7月的JCO杂志上,负责的专家是约翰霍普金斯大学医学院的Suzanne L. Topalian教授(记住这位被称为“PD-1之母”的伟大教授),当时入组了39名患者,包括5个癌种:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、去势治疗抵抗的前列腺癌、结直肠癌,O药的剂量分为4个梯度:0.3mg/kg,1mg/kg,3mg/kg,10mg/kg。试验的结果如下:

1名结直肠癌的患者完全缓解、1肾癌和1名恶性黑色素瘤的患者部分缓解,1恶性黑色素瘤和1名非小细胞肺癌的患者肿瘤缩小超过20%但尚未达到30%。9位检测了PD-L1表达的患者中,PD-L1阳性的患者有效率更高——这就是PD-1抗体亮相抗癌舞台,最初的样子。

当时,也研究了不同剂量的问题。首先,安全性方面,一共用到10mg/kg,似乎都是安全的。有效性方面,由于入组的病人太少,无法评估(后来更大规模的研究提示,剂量越高,有效率自然会越高一点)。而药物的代谢曲线如下图:

从上图可以发现,药物浓度方面,0.3mg/kg达到稳态浓度以后低于1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg,而后三者,稳态浓度是非常相似的,大约都在250μg/ml。

此外,PD-1抗体毕竟是要和细胞表面的PD-1结合的,因此上图的黄色其实代表的是细胞表面的PD-1分子被PD-1抗体所结合的比例,这个比例是随着剂量上升而明显上升的:0.3mg/kg组,结合的比例低于5%,而10mg/kg组,最高的结合率可以高达70%左右。而且如果选择定期该药的话,10mg/kg组,这个结合率可以一直保持在50%以上,如下图:

综上所述,O药更改剂量和方案,应该还是有一定科学依据的,只是其初衷或许只是为了更多地出售自己的产品——480mg固定剂量,4周打1次,病友觉得呢?!

 

参考文献:
[1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-accepts-sblas-for-4week-nivolumab-dosing-schedule
[2]Julie R. Brahmer, Charles G. Drake, Ira Wollner, et al.Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1(MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, ClinicalActivity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates.J ClinOncol 28:3167-3175.

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!

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