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顶尖杂志连续发文:针对这部分癌友,PD-1抑制剂疗效拔群

作者:小D|2020年01月02日| 浏览:2922

 

2017年5月,美国FDA基于两份小规模临床试验数据,史无前例地批准了PD-1抗体K药用于所有晚期微卫星高度不稳定(MSI-H)或DNA碱基错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤,不区分实体瘤的具体的癌种,成人和儿童均可使用。

 

对于这项破天荒、划时代的批文,咚咚曾经第一时间做出过报道,详见:史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤

此外,对于一部分新加入咚咚,对MSI或dMMR还不熟悉的病友,建议复习如下的科普文章:菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼?

不过,两年多前的那项批文,主要是基于两项小规模的临床试验数据。

一份是仅有41例患者参加的、跨癌种的、不区分微卫星稳定与否的大杂烩数据,这项研究显示:MSI阳性的患者,有效率是40%,20周的无疾病进展生存率是78%;而MSI阴性的患者,有效率是0%,20周的无疾病进展生存率是11%[1]

另一份是86例全部都是MSI阳性的,来自12种不同癌种的病友(包括壶腹癌、胆管癌、大肠癌、子宫内膜癌、胃和食管癌、神经内分泌肿瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、小肠癌、甲状腺癌、原发灶不明肿瘤),接受K药治疗后,有效率是53%,其中21%的患者完全缓解,77%的患者疾病控制率[2]

这两份数据令人震撼地证明了MSI阳性和MSI阴性的病友接受K药治疗后疗效差异之巨大(有效率40%对比0%),同时说明了K药治疗MSI阳性病友的广谱性(啥肿瘤都可以治,放马过来)

然而,上述两份数据毕竟是小规模临床试验数据,加在一起MSI阳性的病友才一百来号人,且各种各样的癌症都有,难免让人担心其中是否存在偏移甚至猫腻。

因此,这几年K药一直在扩大样本进一步做临床试验,希望用更大规模、更严谨的数据,捍卫自己的在PD-1抗体领域的王者地位。

这不,刚过去的一个月里,肿瘤学领域顶尖学术杂志JCO就连续发布了K药治疗MSI-H或dMMR实体瘤的两份大规模临床试验数据。

 

1

K药治疗MSI (dMMR)结直肠癌

有效率33%,疗效超持久

 

一项名叫Keynote-164的临床试验的临床试验,从全球128家中心一共筛选入组了124名晚期其他治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)或DNA碱基错配修复缺陷(dMMR)的肠癌患者,接受K药治疗。

分成2组,A组是至少接受过2种标准治疗(需包含奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康)失败后的患者;B组是至少接受过1种标准治疗失败的患者。相比较而言,A组患者是更难治疗的患者。

结果显示[3]:K药治疗后,A和B组的有效率均为33%。A组61名患者中,有2名患者肿瘤完全消失,另外还有18%的患者肿瘤稳定,疾病控制率为51%;B组63名患者中,有5名患者肿瘤完全消失,还有24%的患者疾病稳定,疾病控制率为57%。这么看来,B组由于事先接受过的治疗更少,属于更容易治疗的病友,的确疗效上略好一些。

那么,如果直接将K药用于MSI(dMMR)肠癌的一线治疗,估计有效率、控制率或许还会更高。A组中有56%的病友接受治疗后靶病灶有不同程度的缩小;B组中这个比例是62%。

生存期方面:A组的中位总生存期是31.4个月,B组尚未达到。A组2年的总生存率为55%;B组2年生存率为63%。

此外,A组和B组中都有不同比例的KRAS、BRAF突变的病友,结果显示和野生型相比,KRAS突变或BRAF突变的病友,有效率基本相当,目前看不出绝对的好坏。

以上的数据,虽然比之前报道的小规模数据似乎略逊色一点点(上文小规模数据里,有效率在40%-60%;这次报的大规模数据有效率为33%);不过,这次入组的病人均为其它治疗失败的、更难治的患者,且大多数新药在样本量扩大后的临床试验中,疗效数据都会有一定程度的缩水,这一点差异是在意料之内的。

有一点令人振奋的是,即使扩大样本量,这一次的研究数据,依然给出了长长的拖尾的生存曲线,意味着那30%左右起效的病友,其中的大部分疗效一直保持,甚至有一定的临床治愈的希望。请大家欣赏如下的生存曲线,长长的拖尾,说明一旦起效,大部分病友可以长期保持,这正是免疫治疗反反复复被证实的最迷人之处。

 

2

K药治疗MSI (dMMR)其他癌症

各种癌王,纷纷打服

 

还记得开头提到的2017年5月的批文,K药用于治疗所有MSI阳性或者dMMR的实体瘤,不区分癌种。但是证据是来自12种癌症在内的临床试验,那么没有被包含在当初那12种癌症里的其他实体瘤,为啥也获得了批文,这多少有点不严谨。

因此,如果要让当初那份上市批文更加服众,就必须进一步扩大入选的癌种,以及扩大临床试验的人数。这一次JCO公布的II期临床试验,纳入了27种癌症、233名患者——不管是癌症的种数,还是入组患者的人数,都比之前的12种癌症、86名患者,扩大了好几倍。

来看看入组情况:子宫内膜癌49人、胃癌21人、胆管癌22人、胰腺癌22人、小肠癌19人、卵巢癌15人、脑瘤13人、肉瘤9人、神经内分泌肿瘤7人、宫颈癌和前列腺癌均为6人、肾上腺皮质癌/乳腺癌/甲状腺癌/尿路上皮癌都是5人、间皮瘤和小细胞肺癌均为4人、肾癌3人、唾液腺癌2人,此外还有一大批癌症均为1人。

结果显示[4]:客观有效率为34.3%,平均2.1个月起效,近10%的患者肿瘤完全消失,疾病控制率为52.4%。起效的病人,随访满1年的时候,有87%的患者疗效依然维持;随访满1年半的时候,有80%的患者疗效依然维持;随访满2年的时候,有78%的患者,疗效依然维持;再往后,从生存曲线上看,又是一条长长的拖尾——粗略估计,大约有70%以上的K药起效的病友,疗效可以长期维持,甚至有走向治愈的希望。

继MSI-H/dMMR的广谱抗癌适应症获批后的两年,K药在此领域没有停下脚步,此次连续2篇高水平论文的发表就是最好的证明。至此,4项研究,共计500多例患者,覆盖20多种肿瘤类型的数据积累,完美捍卫了K药在MSI-H/dMMR实体瘤中的广谱抗癌性!

 

 

参考文献

1. PD-1Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun25;372(26):2509-20

2. Mismatch-repairdeficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017Jun 8. pii: eaan6733

3. PhaseII Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, MicrosatelliteInstability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer:KEYNOTE-164.J Clin Oncol. 2019 Nov 14:JCO1902107.

4. Efficacyof Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High MicrosatelliteInstability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase IIKEYNOTE-158 Study.J Clin Oncol. 2019 Nov 4:JCO1902105.

本文仅供医学药学专业人士阅读

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