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这些药别乱吃:会大幅降低PD-1疗效

作者:小D|2020年04月15日| 浏览:1.61K
截止目前,已经有8个PD-1抑制剂(6个PD-1抗体和2个PD-L1抗体)国内上市;此外,已经上市的PD-1抑制剂不断拓展适应症。

总的趋势就是会有越来越多的癌症患者,适合接受PD-1抑制剂治疗,也会有越来越多的肿瘤病人,逐步用上PD-1抑制剂。

在这样的背景下,如何科学合理地使用PD-1抑制剂,成为摆在几乎所有肿瘤患者面前现实的问题。当然,这个问题太过宏大,以后可以讨论。

今天,咚咚重点给大家介绍一些,在使用PD-1抑制剂过程中,要重点回避的一些合并用药问题。

中医讲究相生相克,讲究配伍禁忌;西医同样有类似的原则,有一些药物一不小心放在一起用,容易产生意想不到的副作用,或者会让原来的药物疗效大打折扣,因此要尽量避免同时使用。

那么,有哪些药物要尽量避免同PD-1抑制剂一起使用呢?

1
反对滥用广谱抗生素

早在两三年前,科学家就已经发现大剂量广谱抗生素的使用,会导致菌群失调,进而导致病友机体内的免疫反应紊乱,最终大幅度虚弱PD-1抑制剂的疗效。

国内外众多研究多次提示,相比于在PD-1抑制剂治疗期间,没有使用过大剂量广谱抗生素的患者,那些接受了广谱抗生素治疗的患者,有效率打折,生存期减半(详情参考:权威发布!PD-1治疗期间使用抗生素,生存期减半!)。

事实上,这类研究很多,国外的学者发表过,国内上海市胸科医院的陆舜教授在中国病人里也发现过类似的结论。

近期一项汇总了757名接受PD-L1抗体T药治疗的晚期肺癌病例资料的研究,再一次发现了同样的结论:

757名患者中,有169名患者在接受T药治疗期间曾同时接受过广谱抗生素治疗。接受过广谱抗生素和没有接受过广谱抗生素的患者,病情严重程度类似,接受T药治疗后,疗效却大不相同。

结果显示:没有接受过抗生素治疗的患者,中位总生存时间为14.1个月,接受过抗生素治疗的患者仅为8.5个月——抗生素的使用,让患者死亡风险增大了20%,生存期明显缩短。

 

关于抗生素的问题,咚咚需要强调两点。

第一点,广谱抗生素杀灭了细菌,也会导致肠道菌群失调,最终干扰了PD-1抑制剂的疗效。那么,主动补充益生菌是否可以提高PD-1抑制剂的疗效呢?

截至目前,并没有这样的证据,原则上不鼓励。

第二点,抗生素会干扰PD-1抑制剂疗效,那么是不是一旦用上PD-1抑制剂了,就坚决不能再用抗生素呢?

当然也不是,如果病人在治疗过程中,明确出现了细菌感染,而且症状突出(发热、白细胞高、炎症指标高、浓痰等等),那么抗生素还是必须要用的。我们反对的只是“没有明确的细菌感染,却盲目滥用抗生素”。

2
抑酸药、“护胃药“要当心

越来越多的病人接受的是PD-1抑制剂联合化疗,不少病人在接受化疗或者平时生活中,有反酸烧心、胃部不适等症状,这个时候,不少病人会尝试使用所谓的“护胃药“。

在众多的”护胃药“里,有一大类是通过抑制胃酸分泌,从而缓解胃部不适的,这类药物叫做质子泵抑制剂,常用的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等都属于这类药物。

目前,有研究显示这类质子泵抑制剂,也可能导致免疫治疗疗效大打折扣。

上面提到的757例接受T药治疗的晚期肺癌患者中,有234名患者在接受T药的同时还接受过质子泵抑制剂的治疗。

结果显示:相比于其他没有接受过质子泵抑制剂治疗的患者,这234名患者的中位总生存期大幅缩短,从14.5个月缩短到了9.6个月,缩短了近5个月!

在此,咚咚提醒各位病友,如果没有明确的胃酸分泌明显增多,不要轻易使用质子泵抑制剂。哪怕真要用,尽量短期使用,不要每天都用。

 

3
慎重对待激素和免疫抑制剂

说起可能干扰PD-1抑制剂疗效的药物,很多专家和病友一开始重点怀疑的对象是糖皮质激素因为激素会抑制免疫系统的功能,这个药天然就有干扰PD-1疗效的最大嫌疑。

最近几年来,众多研究提示:大剂量长期使用糖皮质激素的确会影响PD-1抑制剂疗效。但是,为了处理PD-1抑制剂或者其他药物导致的不良反应,短时期使用小剂量的激素,似乎并不会影响PD-1的疗效。

不过,少数倒霉的病友,接受PD-1抑制剂治疗后出现严重的不良反应,单独用激素一时半会都控制不住。这个时候就需要再加一些更猛烈的免疫抑制剂,比如TNF-α抑制剂英夫利昔等。

有研究显示,这类猛烈的免疫抑制剂,的确会干扰PD-1抑制剂的疗效。

一项分析了2012年-2017年间1250名接受了免疫治疗的恶性黑色瘤患者的研究,包括589名接受PD-1的患者、576名接受伊匹木单抗的患者、85名接受双免疫治疗的患者,一共有312名患者出现过3-4级不良反应(由于一半多患者用过伊匹木单抗,因此25%这个不良反应发生率在正常范围内;单独用PD-1抑制剂的患者,3-4级不良反应发生率一般在10%-15%)

结果发现:相比于没有严重不良反应的患者,出现不良反应的患者总生存期反而更长,从15个月延长到了23个月(有副作用的患者,从概率上讲更容易起效,这一点已经多次证实)

在发生了3-4级不良反应的312名患者中,那些接受过TNF-α抑制剂来处理副作用的病友,相比于没有接受过这么厉害的免疫抑制剂的病友,生存期明显缩短,从27个月缩短到了17个月,足足缩短了10个月。

 



参考文献
[1]. DerosaL, Hellmann MD, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics onclinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advancedrenal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018;29:1437e1444
[2]. Associationof Anti-TNF with Decreased Survival in Steroid Refractory Ipilimumab andAnti-PD1-Treated Patients in the Dutch Melanoma Treatment Registry. Clin CancerRes. 2020 Jan 27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3322.
[3]. Efficacyof chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancerreceiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses ofthe OAK and POPLAR trials. Ann Oncol. 2020 Apr;31(4):525-531. doi:10.1016/j.annonc.2020.01.006. Epub 2020 Jan 16.

本文仅供医学药学专业人士阅读

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