最近，全国多地精子库发出了“捐精倡议书”，高额的补贴也让周围不少男同胞都跃跃欲试。 捐精自然是为了解决生育问题。受生活压力等诸多因素影响，生育问题近些年来的发生率是越来越高。 在疫情前，北医三院生殖医学中心门口，几乎每天都要排起长长的队伍。而在肿瘤本身和放化疗等一些抗癌治疗的影响下，癌症患者也是生育问题高发的一个人群。 北医三院生殖医学中心门口的排队 孕期做化疗会影响孩子吗？ 26岁的上海姑娘张丽君在准备迎接新生命时却迎来当头一棒，在怀孕5个月时她被诊断为胰腺癌晚期。因为害怕化疗影响到胎儿，她坚持到孩子出生才开始治疗癌症，但已错过了治疗时机，最终遗憾去世。 张丽君的担心不无道理。我们都知道，在治疗癌症的药物中，很多都有一定致畸作用，尤其是很多化疗药。如果在孕期进行化疗，确实可能导致胎儿发育的异常。不过，不同阶段的胎儿对致畸因素的敏感性是不一样的： ○ 孕早期的胎儿对致畸因素十分敏感，孕早期的化疗暴露会大幅增加畸形风险； ○ 孕中晚期，胎儿已经基本发育成形，化疗暴露对畸形风险不再有显著影响。 在丹麦一项对1978~2018年间出生的2534811名新生儿的分析中，690名母亲在孕期患癌的新生儿畸形风险和死亡风险都与一般新生儿无显著差异[1]。其中42名在孕中晚期暴露于化疗的新生儿，无一发生死亡、癌症、自闭症、多动症、听力损失和骨髓抑制等不良事件。 子宫内癌症暴露与大多数疾病风险无关 怀孕会让乳腺癌复发吗？ 乳腺癌是年轻女性中最常见的癌症。虽然治愈率很高，但作为一种和内分泌关系密切的癌症，不免让人担心这些年轻的女性如果在今后怀孕生子的话，体内激素的波动会不会造成乳腺癌的复发？ 加州大学在去年分析了30021名曾患乳腺癌的女性，发现其中怀过孕的553名患者生存率反倒更高，5年乳腺癌特异性生存率达到了95.6%，而未怀孕的只有90.6%，乳腺癌死亡风险降低了57%。在雌激素受体阳性的患者中，也有类似结果。 怀孕患者的生存率更高 不过，虽然怀孕不会让乳腺癌复发，但癌症患者在治愈后准备生育时也要特别注意自己的身体健康，尤其是心脏问题。怀孕本身就会大大增加心脏的负担，而蒽环类等化疗药有明显的心脏毒性。 蒽环类药物主要是会造成心肌生长受损，一开始可能没有症状，但随着时间的推移，或者受到怀孕、感染等应激因素的影响，可能会造成心肌病乃至心衰。用过蒽环类药物的女性在怀孕时，尤其在心脏负担较大的孕晚期，最好要评估一下心功能。 哪些抗癌药对生育的影响最大？ 很多抗癌药都有可能影响患者的生育能力，但其中影响最大的当属烷化剂类化疗药，以及盆腔和颅脑区域的放疗。 烷化剂类药物有明显的致癌作用和性腺毒性： ○ 在女性中，烷化剂类药物会消耗卵泡，造成卵巢衰竭或过早绝经。由于青春期前的女性原始卵泡储备量较多，对烷化剂的耐受也会比较强。 ○ 在男性中，无论是青春期前还是青春期后，烷化剂治疗导致的生殖细胞衰竭都很常见，不过一般不会影响性激素的产生。 盆腔放疗对生育的影响和烷化剂类似，而颅脑放疗则是会影响内分泌的中枢——下丘脑-垂体轴。 在儿童中，颅脑放疗会造成促性腺激素不足，导致青春期延迟。而成年女性中，颅脑放疗也有可能使黄体生成素分泌减少，造成黄体期缩短、卵巢功能衰竭、早孕流产等问题。 女性儿童在烷化剂（A）、盆腔放疗（B）或烷化剂+盆腔放疗（C）后的绝经曲线 参考文献： [1]. Greiber I K, Viuff J H, Storgaard L, et al. Long-Term Morbidity and Mortality in Children After In Utero Exposure to Maternal Cancer[J]. Journal of Clinical […]
有人问，新冠来袭，我们最应该担心的问题是什么？ 答案可以是重症肺炎，也可以是病毒变异，但最让我们担心的，是新冠病毒带来的盲目医疗挤兑。 果不其然，面对这场新冠风波，盲目囤药、用药的乱象让人猝不及防，囤药行为以我们无法理解的速度出现了“人传人”现象，令人瞠目结舌。 从所谓的“特效药”连花清瘟胶囊，到退烧的布洛芬，再到令人啼笑皆非的蒙脱石，最后到救命药物辉瑞的Paxlovid以及免疫球蛋白（丙球蛋白）。 在这其中，绝大多数囤的药物都属于交了智商税。 以最令人无法理解的蒙脱石举例，据网友考证，抢药的源头最初来源于一位打印机修理员发的朋友圈。 而作为多克隆抗体的免疫球蛋白（丙球蛋白）同样不具有特异性，它不针对某一种特殊的病毒——如新冠病毒而产生作用。 但上述两种药物，如今在药店中早已脱销，药物贩子们开出了数倍的天价。 那么，究竟什么才是新冠感染的特效药？今天我们就来做个简单的盘点：得了新冠，真正有效的是这些药物。 01 奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid） Paxlovid是目前临床上被证实对抗新冠最有效的治疗药物之一，也是世卫组织（WHO）唯一重点推荐的新冠特效药。它有着严谨的三期临床试验，证实通过确诊新冠感染后的5天内服用Paxlovid，可以降低患者新冠住院和死亡风险89%。 同时它也在世界各个地区的使用中积累了大量真实世界的使用数据，证实其确实为新冠患者们带来了优异的疗效。 虽然在本轮医保谈判中，Paxlovid遗憾的未能进入医保目录，但可以预见的是随着本轮新冠感染的高峰过去，原本紧张的药物供应会有一定程度的缓解。因此，只要符合Paxlovid的用药条件（高危人群，发病5天内，无禁忌症），Paxlovid确实是新冠的救命药。 当然，正常人群或是已经属于重症的患者也不可滥用。 02 莫诺拉韦（Molnupiravir） 2022年底，莫诺拉韦（Molnupiravir）获得国家药品监督管理局批准，适用于轻度和中度伴有进展为高风险因素的成人。 对于没有接种新冠疫苗的感染者，在感染早期服用莫诺拉韦，能够将住院或死亡风险降低约50%。同时，莫诺拉韦能够将新冠相关急症治疗风险降低34%。 虽然莫诺拉韦的临床数据较Paxlovid相对没那么惊艳，但它确实是目前唯三获批的新冠药物之一，并且有明确的疗效数据。作为高危人群，如果没有Paxlovid可用，莫诺拉韦是次选的救命药。 03 安巴韦单抗/罗米司韦单抗 安巴韦单抗/罗米司韦单抗是针对新冠病毒的单克隆抗体药物，是在第九版新冠诊疗方案中，被推荐用于新冠治疗的国产抗病毒药物。2021年，安巴韦单抗/罗米司韦单抗的三期临床数据证实，它能降低新冠患者约78%的住院和死亡风险。 但需要注意的是，它对不同毒株的效果不同，目前没有明确的针对奥密克戎株的相关数据。在条件允许的情况下，尽量选择上文中的两种药物。 04 地塞米松（或其他类型激素） 激素的使用，对于新冠患者来说是一柄双刃剑。一方面，它能有效降低人体的炎症反应，稳定细胞膜，对于缓解重症症状有着非常积极的作用；另一方面，它会大幅降低人体免疫，从而导致人体抗病毒免疫减弱，增加新冠感染重症风险。 对于新冠肺炎的重症危重症病人，多项临床证明小剂量地塞米松（或其他激素）能降低死亡风险，但对于正常患者而言，滥用激素反而有重症率增高，死亡率增高的趋势。 可笑的是，这阵子关于“村医四件套”疗法（抗病毒+激素+抗生素+退烧药）的讨论甚嚣尘上，认为“四件套”乱拳打死老师傅，效果远胜于正规医院的治疗。 事实上，所谓的“四件套”在绝大多数时间都是毫无用处，反而有严重副作用的。激素的使用必须非常严谨，使用得当才是救命技术，滥用的话，毫无疑问适得其反，是最佳催命技术。 05 抗生素 面对合并细菌感染的新冠患者，抗生素是必须的药物。但就像上文中提到的“村医四件套”，不分青红皂白就盲目滥用抗生素，很有可能为其付出沉重的代价：抗生素带来的严重副作用，二重感染、真菌感染、艰难梭菌感染性腹泻、细菌耐药、急性肾损伤等问题。 抗生素正确的用法，应该是根据患者的血液指标及细菌培养情况，明确细菌感染指征，并根据药敏测试针对性的使用抗生素，用好抗生素这个关键时刻的“救命利器”。 06 呼吸支持技术 事实上，别看所谓的呼吸支持技术（也就是各种方式的吸氧）看来简单，但在很多情况下都能可能救人一命。 呼吸支持技术包括鼻导管吸氧、面罩给氧、高流量氧疗或无创通气、有创机械通气、体外膜肺氧合（ECMO）等，对于存在肺炎或是重症肺炎的新冠患者而言，这是最为关键的治疗手段。没有这些技术，很多呼吸窘迫综合征（ARDS）、“白肺”等，都难有生机。 面对来势汹汹的新冠感染，我们庆幸有着先进的现代医学医学帮助我们战胜病毒。 但盲目的医疗挤兑、囤药、滥用药物不但救不了命，还会占用他人宝贵的救命机会，同时抵消救命药物的效果。 因此，在新冠感染高峰过去的当下，我们呼吁大家回归理性，避免医疗挤兑和盲目囤药。
你阳过了吗？ 当前疫情之下，医院成了一个抢手的地方。哪怕是在医疗资源相对丰富的北京，看个急诊也经常要排队好几个小时，很多患者只能选择自己居家治疗。 新冠居家怎么治疗？该使用什么药物？最近《柳叶刀》子刊上一篇文章[1]就总结了现有医学证据，为新冠居家治疗提供了一些建议，重点推荐了非甾体类消炎药（NSAIDs）。 太长不看版： 新冠感染是怎么回事？ 新冠病毒主要通过呼吸道传播，它通过自身的s1蛋白与呼吸道上皮表面的ACE2分子结合从而进入上皮细胞，在其中复制，同时引起TNF-α、IL-6、IL-8等炎性因子和自由基的释放，造成组织炎症，引起咳嗽、咳痰、流鼻涕、咽痛等症状。 而且，由于ACE2分子被新冠病毒占据，原本由ACE2降解的血管紧张素-II在组织中堆积。血管紧张素-II可以刺激单核细胞增殖，促进促炎细胞募集，进一步加剧了局部的组织炎症。 而到病程后期，病毒进入肺部引起肺炎。有证据表明，新冠病毒可以感染被炎症募集而来的巨噬细胞，并进一步增强这些巨噬细胞的促炎能力。而且，在新冠病毒的刺激下，巨噬细胞还会重编程为促纤维化表型，导致肺纤维化。 总体而言，新冠感染造成的种种症状，都和病毒引起的不良性过度炎症反应有关。虽说Paxlovid、VV116等抗病毒药物对于降低重症率，缩短病程十分有效，但价格也十分昂贵。相比之下，价格低廉的NSAIDs类药物对重症风险较低的大多数人来说是更好的选择。 新冠病毒通过ACE2进入细胞，引起炎症反应 1 NSAIDs药物如何选择？ NSAIDs是世界上最常用的一类药物，被广泛应用于止疼、退热和治疗风湿性关节炎等炎症性疾病。NSAIDs作用于参与合成前列腺素环氧合酶（COX），阻止前列腺素的合成，以此产生消炎止痛等治疗作用。 人体中的环氧合酶主要有COX-1和COX-2两种。COX-1主要存在于消化道、血小板等正常组织，维持这些组织的正常生理功能。人们常说的消炎药伤胃，就是抑制了胃粘膜中的COX-1，导致胃黏膜的屏障作用减弱。 而COX-2则是各种炎症的元凶，也是在各种病毒感染中起核心作用的一个酶。研究显示，敲除COX-2的小鼠在感染甲型H3N2流感后的存活率较高，死于H5N1禽流感的患者肺组织上皮细胞中也发现了COX-2的过度表达。 不同前列腺素的作用 为了避免COX-1被抑制造成胃肠道副作用，新冠患者在治疗中应优先选择COX-2抑制剂，如塞来昔布、尼美舒利等。优先推荐COX-2抑制剂的治疗方案已被证明可以很大程度上避免因病情进展而住院，住院总天数和相关治疗费用均减少了90%以上。 如果买不到选择性COX-2抑制剂，非选择性的NSAIDs也可以使用。布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛等非选择性的NSAIDs都有研究表明可以缓解新冠感染的症状。 在非选择性NSAIDs中，需要特别注意的是阿司匹林。阿司匹林在低浓度下可以不可逆的抑制COX-1，阻止血小板聚集。新冠病毒会诱导血小板凋亡，产生凝血激活作用特别强的血小板碎片，增加血栓风险。本身血栓风险比较高的患者，可能使用阿司匹林会更好。 不同NSAIDs的选择性，IC50值越小表面抑制作用越强 （6-MNA：6-甲氧基-2-萘乙酸；Naproxen：萘普生；Acetaminophen：对乙酰氨基酚；Ibuprofen：布洛芬；Meloxicam：美洛昔康；Nimesulide：尼美舒利；Celecoxib：塞来昔布；Rofecoxib：罗非考昔；Indomethacin：吲哚美辛；Diclofenac：双氯芬酸） 大多数NSAIDs类药物都有一定的肝肾毒性。在新冠感染发烧的过程中，代谢率增加，呼吸加快，出汗增多，有可能造成脱水，而这会进一步加重药物的肾毒性。在家使用NSAIDs治疗时，一定要注意不要超量服用，同时多补充水分。 2 什么时候用激素？ 在消炎药中，NSAIDs其实算是消炎作用较弱的一类药物，比它作用更强的就是甾体类消炎药，也就是一般所说的激素。 激素的抗炎作用很强，但它的副作用也同样明显。2003年非典疫情中，很多患者就因为长期使用大剂量激素治疗，出现了股骨头坏死等不良反应。 更重要的是，激素有很强的免疫抑制作用。观察性研究发现，因自身免疫病长期使用激素的新冠患者住院率和死亡率更高。2021年一项大型临床试验则表明，在需要机械通气或吸氧的患者中，使用激素可以降低死亡率，在不需要呼吸支持的患者中则不然。 因此，新冠患者不推荐优先使用激素治疗，但如果NSAIDs控制不住病情，可以考虑尝试使用激素。另外，相比于口服激素，雾化吸入的激素作用集中在呼吸道，可以避免激素导致的强烈的全身免疫抑制，或许是一个更好的选择。 希望大家都能尽快康复！ 参考文献： [1]. Perico N, Cortinovis M, Suter F, et al. Home as the new frontier for the treatment of COVID-19: the […]
01 什么是直肠癌放疗？ 简而言之，就是用射线治疗疾病的一种方法。肿瘤的放射治疗是指利用X射线或其它射线照射肿瘤从而使肿瘤细胞遭到破坏而达到治疗目的的方法，放射治疗是恶性肿瘤治疗中最主要的治疗手段之一，75%的肿瘤患者在不同阶段可能都需要放射治疗，因而是一种非常重要的治疗手段，同时也是运用很广的治疗方法。 对幼稚和生长旺盛的肿瘤细胞作用很大，但放射线破坏和杀死肿瘤细胞的同时，对周围正常组织细胞也有破坏作用。 02 放射治疗的分类与举例 根据放疗使用的放射射线分类： 放射性同位素放出的α、β、γ线，例如131I治疗、60Co的γ刀治疗； 加速器产生的X线，目前X线治疗在临床中最为常用，也包括X刀治疗（学名为立体定向放射治疗，即使用X线、多个小野三维集束单次大剂量定向照射，周围正常组织剂量很小，射线对病变起到类似手术刀的作用，故名X刀。γ刀命名是类似的，只不过射线是γ线）；常规X线治疗最为常用，X刀或γ刀需要一定的适应症。 加速器产生的电子线、质子束、中子束，以及其他重粒子束等，其中表浅病变的治疗时电子线较为常用，其他射线束的使用目前相对少见。 根据放射方式分类： 外照射（远距离照射）：放射源位于体外一定距离，集中照射人体某一部位，目前常用； 内照射（近距离照射）：将放射源密封直接放入被治疗的组织内或者人体的天然腔内进行照射，例如前列腺癌的粒子植入治疗。需要一定的适应症。 根据放疗技术分类： 常规放射治疗（2D）：用规则形状或用铅模遮挡方式取得的二维方向上不规则形状照射野。直肠癌的放疗通常采用3或4野照射技术。 适形放疗技术（3D）：使得高剂量区的形状在三维方向上与病变（靶区）的形状一致，需要多个照射野。 调强适形放疗（3D）：在满足适形放疗的基础上同时还满足：每一个照射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整，靶区内及表面的剂量处处相等。在治疗体积内，需要高剂量照射的区域得到足量放疗；需要保护的正常组织或器官得到尽量低剂量的放疗。 后两种技术又称为精确放疗，已成为主流治疗技术。 三种放疗技术的区别： 常规放疗的特点：技术要求简单，经济、方便、易行；而不足之处在于可能会造成靶区（肿瘤区）射线剂量覆盖不足、剂量分布不均匀。 精确放疗可以使射线剂量更高、更准地集中照射靶区（肿瘤区），能够更有效的杀灭肿瘤。对于直肠癌的放疗计划而言，调强治疗与适形治疗相比，前者能够更好地保护周围的正常组织。但精确放疗对技术要求高，操作复杂，花费高于常规技术。 03 哪些直肠癌患者需放射治疗？ Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的术前放疗（T3-4或N+） 术后放疗：①切缘阳性；②术后II-III期；③局部切除术后合并以下因素：肿瘤距切缘＜3mm，肿瘤＞4cm，占肠周＞1/3，T2，低分化，脉管癌栓，神经侵犯 术中放疗：复发或临床不能切除 局部晚期无法切除或拒绝手术患者的根治放疗 直肠癌盆腔复发后的放疗：①吻合口复发：术后吻合口复发，若无法手术、既往盆腔未行放疗，可考虑行放射治疗；②其他部位复发：放射治疗可作为其中一种治疗手段，配合手术、化疗等。 04 哪些情况不宜进行放射治疗？ 对于存在肠穿孔、恶病质、广泛转移的患者不宜行放疗，具体情况最好跟放疗科医生商量确定。 05 放疗前的分期检查 分期检查用来指导首次治疗决策的选择。因此，肿瘤患者在放疗前需完善分期检查。目前，推荐超声内镜、直肠或盆腔MRI以及胸腹盆CT作为直肠癌术前分期的评价手段，暂不推荐PET或PET/CT作为分期检查。 06 放疗的具体流程是直肠癌放疗？ 简而言之，接受放疗的流程包括4步： （1）定位（主要指CT定位） ▶体位确定：指决定放疗时采取的姿势，其有利于计划设计及体位重复，减少不良反应，不同部位的放疗体位要求不一样； ▶固定（包括固定器及模具的固定）：便于每次治疗能够最大程度的重复相同的体位，减少治疗时的摆位误差； ▶模拟机下扫描：包括CT模拟机下扫描和常规模拟机下扫描，目的：获取治疗相关部位图像信息，确定放疗区域和需要保护的区域。 （2）计划设计与审核 物理师按照医生的靶区勾画、治疗剂量和重要器官的限制，使用计算机进行放疗计划的设计：从哪些角度给予射线治疗、治疗范围的大小、剂量等，并计算合成剂量分布图反应靶区的剂量分布和正常组织器官的受量。 医生和物理师共同审核计划，不合要求者继续修改完善，达到要求者执行放疗计划。这个阶段需要医生和物理师的紧密配合，修改过程因治疗计划的复杂性而不同，有时1-2天即可完成满意的计划，有时则需要5-7天或更长的时间。 （3）靶区勾画 术前放疗范围： GTV：直肠肿瘤及相应层面系膜，上下外扩0.5-1.0cm，转移淋巴结 CTV：直肠系膜，直肠上动脉淋巴，骶前淋巴，髂内淋巴，部分闭孔淋巴，髂外淋巴（T4b时选择性照射），腹股沟淋巴（侵犯阴道下1/3、肛管时选择性照射） PTV：CTV+0.5-1.0cm 危及器官定义及限量： 膀胱：从基底部到顶部，膀胱V50＜50% […]
如果说每个家庭都有一个灵魂人物，那这个人一定是“妈妈”。 从2020年开始，乳腺癌跃升成为第一大癌。在中国，乳腺癌的发病率低于西方国家，但近年来我国乳腺癌发病率的增速飞快，北京、上海、广州等城市的发病率已接近发达国家。 而且，乳腺癌的发病出现一种年轻化的趋势。数据显示，美国乳腺癌患者中60岁以上居多，而中国女性发病高峰在50岁左右，甚至40岁及以下的女性乳腺癌发病率还在持续增加。 是因为当代社会对女性要求太高吗？ 是因为女性生活工作压力太大吗？ 是由于饮食的变化让我们面临更高的癌症风险吗？ …… 让这种本应发生在一半人群的恶性肿瘤，竟然超过其他癌种，其原因可能是综合的，但乳腺癌确实容易发生在一些人群中，这类女性具有一定的共同特征。 乳腺癌容易盯上这3类女性 01 家族遗传 乳腺癌具有明显的家族遗传性。研究证实，与乳腺癌遗传相关的基因突变大约有10多个，其中，BRCA1、BRCA2、TP53和PALB2是较常见的乳腺癌易感基因，携带这些突变基因，可增加至少5倍的乳腺癌风险。 注意：如果家族一级至三级亲属中有多个原发性乳腺癌和/或卵巢癌患者，则要注意定期筛查乳腺癌，做好乳腺健康管理。 02 激素相关因素 乳腺癌患者中有很大一部分人的分型是雌激素受体阳性乳腺癌，需要控制体内的雌激素水平。雌激素本身无害，也是女性离不开的激素，但有些与雌激素相关的生理变化和药物的使用却会增加乳腺癌风险。 月经初潮早或绝经晚 研究显示，月经初潮早于12岁或绝经年龄超过55岁的女性患乳腺癌的风险会增加30%～50%。 未哺乳或未怀孕 从未怀孕或首次生育年龄大于30岁的女性，其乳腺癌患病风险约是20岁前生育女性的2倍；母乳喂养12个月相较于未哺乳女性乳腺癌风险降低4.3%。 口服避孕药及使用雌激素类产品 口服避孕药都会增加乳腺癌的发生风险；一些绝经后女性服用“抗衰”保健品或使用雌激素类化妆品，也会显著增加乳腺癌的发病风险。 注意：大豆及各种豆制品、豆浆豆奶等植物性雌激素可放心食用，不会增加乳腺癌风险，同时还能改善绝经后骨质疏松、抗氧化。 03 乳腺增生 一般来说，乳腺增生属于常见的乳腺良性疾病，不必过于恐慌。然而，临床数据证实乳腺增生确实与乳腺癌发生相关，尤其是乳腺非典型性增生，可使女性乳腺癌的总体患病增加约4倍。因此，虽然约90%的成年女性都有不同程度的乳腺增生表现，但不可轻视定期的乳腺健康检查。 除了以上三种情况，一些处于高强度的工作压力下，以及经常熬夜、生活作息不规律等为常态的女性朋友，也需要警惕包括乳腺癌在内的疾病发生。 如何降低自己患乳腺癌的风险？ 如果不希望被乳腺癌盯上，一定要做好以下几点： 保持健康的体重，坚持运动，远离腹型肥胖； 养成良好的生活习惯，规律作息； 适龄生育，尽量选择母乳喂养； 做好情绪调节，及时排解压力； 戒烟酒，慎用保健品； 定期做乳腺健康检查，及时发现隐患。 如何正确对待乳腺结节？ 在常规体检或其他检查时，偶然发现了乳腺结节，该怎么办？首先应明确一点，乳腺结节大多数都是良性的，但仍需要排除恶性可能。 乳腺B超（彩超）是最常用的乳腺结节检查方法，报告中通常也会体现乳腺的BI-RADs分级。等级越高，恶性程度越高，具体如下： 当BI-RADs为4级及以上时，应引起我们的重视，尽快到医院就诊，进一步检查或接受相应的治疗。当然，如果对检查结果有疑惑时，可选择更高级别医院再次检查后选择治疗方案。
对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是药物虽好，但往往也会带来五花八门的副作用：由于免疫治疗是给人体免疫系统松绑，让它更好的攻击癌细胞，但这就变相增加了免疫系统攻击正常组织的风险，会造成免疫相关的不良反应。由于受到免疫攻击的组织不同，免疫治疗可以表现出不同的副作用，例如免疫性肺炎、糖尿病、甲状腺炎或甲减、免疫性心肌炎等一系列副作用。 虽然总体来说副作用发生率并不高，但各类繁多的副作用类型还是让临床医生们感到十分头痛。应对免疫治疗的副作用，糖皮质激素是我们应对解决的最佳武器：通过给过于激动的人体免疫“降降温”，就可以很大程度上减轻免疫系统对正常组织的攻击，从而缓解副作用。 但激素的使用是一把“双刃剑”，虽然减轻了免疫系统对人体正常组织的攻击，但理论上又会导致人体免疫能力减弱，从而影响PD-1抑制剂对肿瘤的控制作用。 这个两难的问题，怎么解决？过去，我们一直坚持的观点是：合理使用激素，并不影响疗效。对此，不少研究者们还专门进行了临床，来验证这个结论的正确性： 针对PD-1/PD-L1起效的病友，为了处理和控制相关免疫性炎症，局部使用、口服或者静脉合理使用激素，并不影响患者的生存期，两组患者的生存曲线，完全重合： 但最近一项由中国医生领衔进行的临床研究发现：在PD-1抑制剂治疗早期使用大剂量激素，会严重影响患者的预后。 这个临床研究有两个关键点：早期和大剂量，是我们最为值得关注的部分。 近日，北京大学肿瘤医院郭军教授团队与美国、澳大利亚等国际团队的合作研究成果发表在国际顶尖医学期刊《临床癌症研究》上（Clinical Cancer Research）上，研究了在晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂治疗的过程中，早期使用大剂量激素来处理副作用存在的问题。 研究共纳入了接受PD-1治疗的黑色素瘤患者947例，其中存在副作用的患者共507人。通过分析，研究发现发现，早期（PD-1单抗治疗开始后8周内）、应用大剂量糖皮质激素（定义为单日峰剂量≥60mg泼尼松当量）后，患者的PFS（无进展生存期）以及OS（总生存期）都会明显下降。 在美国一个患者分析队列中（共有副作用患者90例），早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为5.37，OS（总生存期）的风险比为5.95。风险比是一个相对复杂的临床指标，各位读者可以理解为这个数值越高，临床结果就越不利。 通过下图我们就可以看出来，在PD-1治疗过程中的患者，在早期大剂量使用激素后，无论是无进展生存期还是总生存期都出现了一个断崖式的下跌（黑色曲线），而对照组（灰色曲线）则是保持了正常的免疫治疗“拖尾效应”。这样的对比非常明显。 无进展生存期对比 总生存期对比 在跨国多中心的临床研究中（共有副作用患者419例），结论同样如此，只是曲线更平缓一些：早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为1.69，OS（总生存期）的风险比为1.97。 无进展生存期对比 总生存期对比 这样的临床结果充分的告诉我们，在应对PD-1抑制剂副作用时，激素当然仍是我们最有力的武器之一。但是在使用的过程中，一定要注意两个关键的要点： 尽量不要在早期（开始PD-1治疗的8周内）使用大剂量激素（单日峰剂量≥60mg泼尼松当量），这样才可顺利确保PD-1抑制剂的疗效。
“夏养三伏、冬补三九”。 在中国人朴素的养生之道里，来自大自然的“天地精华”一定是能给我们人体带来最大益处的灵丹妙药。日常生活中时不时吃点“补品”，就能把熬夜、酗酒等不良习惯损失的精气神给“补”回来；要是有个头疼脑热的病症，就更是离不开各类神奇补药了，仿佛吃下这些灵丹妙药就能保证身体恢复健康强壮的状态。 于是，这些各种各样的补品、保健品带着五花八门的炒作概念轮番登场。从前几年的“中华鳖精”、雪蛤油、冬虫夏草，再到这些年的灵芝孢子粉、白藜芦醇、辅酶Q10等等保健品，不断换着马甲的掏空我们的钱包，让我们沉浸在“用金钱换健康”的骗局当中。 特别是对肿瘤患者而言，各类保健品的骗局和陷阱更多了。对于这些没有任何临床证据的高价保健品而言，咚咚一直保持旗帜鲜明的反对态度。不管是以什么目的，向肿瘤患者推荐这类保健品在我们眼中都是“谋财不害命”的恶意骗局。 而更为严重的是，随着我们对癌症研究的不断深入，我们发现某些市面上针对癌症患者的保健品和不明来源的“神奇中药”，不仅不能帮助癌症患者抵抗病魔，甚至有可能加速癌症的转移，成为癌细胞的帮凶！ 警惕不明来源的“神奇中药”，很有可能违规添加激素，导致癌症加速转移 癌症患者到底应不应该服用中药？这是患者们在抗癌治疗中面临最多的一个问题。对于这个问题，我们给出的答案是：推荐服用。在临床数据中，正规的中医治疗在患者们的抗癌辅助治疗中起到了非常重要的作用。 但是在中国，中医治疗存在着不少乱象。由于中医在中国具备悠久的历史，不少江湖骗子们打着“独门秘方”、“江湖隐士”的幌子，随意配置一些有毒副作用的所谓中药，甚至在药物中违规添加激素来证明其“神奇”作用，以此蒙蔽患者。 这样的有毒药物，不仅不能起到辅助治疗的作用，反而让患者的癌细胞产生加速转移的风险。（偏偏不少癌友骨子里都有着中国人的“武侠精神”，很容易被这类骗局蒙蔽） 在这类骗局中，违规添加激素是最常见的套路。激素具有稳定人体细胞膜，缓解患者水肿的效果，而肿瘤患者因癌细胞侵犯周边组织，最常见的副作用就是疼痛。通过服用激素，对疼痛的抑制作用可以说是立竿见影的，不少骗子们就看中了这一点，通过在药物中添加激素粉末，来达到蒙蔽患者的目的。（事实上，不仅是一些来路不明的“神奇”抗癌中药添加激素，很多针对其他病症的中药骗局同样是通过违规添加激素来实现，对服药患者来说无疑于饮鸩止渴） 大量的激素类药物，除了会带来类固醇激素特有的失眠、肿胀、脂肪堆积、皮疹等不良反应外，还有研究证实其可促进及加速结肠癌、乳腺癌等癌症的远端转移，造成癌症病情的进展。 因此，本篇文章第一个要提醒患者们注意的，就是要警惕这些所谓的江湖郎中开具的不明来路的抗癌中药。要进行中医治疗，一定要到正规的中医医院或综合性医院的中医科，务必要远离民间的“土郎中”。 警惕！辅酶Q10可能会增加乳腺癌复发风险 辅酶Q10是1957年美国生化学家弗得瑞克博士发现的一种全新的醌类物质，是线粒体呼吸链的主要成分，在心脏中最为富集。在美国，FDA仅批准其用于线粒体疾病方面的应用。而来到中国，辅酶Q10摇身一变成了一款高端营养品，被广泛应用于保护心脏，高血压等疾病。 在临床研究中，辅酶Q10确实有一定保护心肌的功效，但我们汇总了近期大部分研究者们对辅酶Q10的临床研究，发现对于癌症患者来说，辅酶Q10一定是弊大于利的。 2019年，顶级医学期刊《JCO》杂志发表的SWOG S0221研究相关数据就提示到，有辅酶Q10应用经历的乳腺癌患者，不论是复发转移风险，还是死亡风险都显著提高。 不久前，8月18日，美国《癌症研究（CancerResearch）》杂志在线发表了复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟教授等的研究，揭示了辅酶Q10促进三阴性乳腺癌转移的可能机制。 无论是乳腺癌患者还是其他癌症类型的患者，辅酶Q10的应用还是应该谨慎，尤其是其心脏保护作用本身也不十分确切的前提下，可用的替代治疗还是比较多的。 传统抗癌保健品，不具备明确的抗癌效果，反而容易“劳民伤财” 除了近年来传的“神乎其神”的辅酶Q10，虫草、阿胶、白藜芦醇、灵芝孢子粉、燕窝这些保健品，在我们的抗癌过程中也常常被冠以“抗癌圣品”的名头，甚至在部分患者眼中，这些保健品甚至远比抗癌药物本身更具有疗效。 举个例子，虫草一直被视为抗癌保健品之首。关于虫草的种种研究论文不胜其数。虫草素、透明质酸等物质被视为虫草的抗癌效果的体现。然而不仅这些物质在临床数据中并没有明确的抗癌效果，就在2016年，国家食品药品监督局发布了《总局关于冬虫夏草类产品的消费提示》，警示冬虫夏草的重金属超标风险。参考文章：起底中国式骗局：冬虫夏草，资本追逐下的一场医学闹剧 又例如白藜芦醇，在一些营销商家的宣传中，白藜芦醇具有非常强效的抗氧化作用，能对癌细胞造成直接杀伤。 而事实上，目前医学中我们没有找到任何证据可以证明白藜芦醇具备抗癌功效，相反，几个与白藜芦醇相关的临床试验都证明了白藜芦醇针对心脏疾病、代谢疾病、癌症、寿命、皮肤都没有任何帮助。简单来说，热衷于白藜芦醇，可能就是交了智商税。 总的来说。癌症患者们期待在正规的中西医治疗以外，再接受一些辅助治疗，提高抗癌有效性是非常正确的想法，但切忌盲目追求一些没有明确临床数据的所谓“药物”，更切莫上了不怀好意的骗子精心编制的谋财陷阱。 而一些保健品，补品中可能确实含有一定的抗癌成分，但脱离临床实验、用量和使用环境谈疗效纯属无稽之谈。 […]
随着越来越多的PD-1抗体在国内上市，且逐步进入医保，免疫检查点抑制剂的使用会越来越广泛。在关注PD-1抗体、PD-L1抗体给病友们带来临床获益的同时，不良反应的预警和处理，同样重要——毕竟，有10-15%的病友会遭遇较为严重（3-5级）的不良反应，其中少数不良反应，发生率很低，但致命性很强，比如免疫性心肌炎等。 给大家分享一个直观的数据：2020年2月，纽约的AmnaF Sher教授汇总了11项PD-1抗体临床试验，一共囊括了3713名实体瘤患者。详细分析后发现： PD-1导致的各类致死性的不良反应发生率总和为1.2%，其中乳腺癌患者接受治疗后致死性不良反应发生率最高，高达3.1%；恶性黑色素瘤患者接受治疗后致死性不良反应发生率最低，为0.2%。 PD-1联合化疗，导致的致死性不良反应发生率明显更高（这个很容易理解），为7.0%；而PD-1单药，致死性不良反应发生率为0.7%。最常见的致死性不良反应为：免疫性心肌炎和免疫性肺炎。 另一项规模更大的荟萃分析，纳入了20项PD-1抑制剂单药使用的临床试验、一共12398名患者的数据：致死性不良反应发生率为0.43%，最常见的致死性不良反应是免疫性肺炎。 所以，PD-1抗体单药使用，致死性不良反应在千分之5左右，主要是免疫性心肌炎和免疫性肺炎。那么，有没有可以预防这些严重不良反应的办法？ 一个最简单的思路，就是把治疗免疫性炎症的药物（激素和免疫抑制剂），连同PD-1抗体、PD-L1抗体一起使用，提前预防。这也是非常自然的思路，也有一定的类似的先例：化疗打了以后很多病人会出现白细胞低，白细胞太低会导致感染风险大增，一般都会要求打化疗的肿瘤病友每周至少复查2-3次血常规，一旦白细胞或者中性粒细胞明显降低，就要打升白针——除此之外，也有病人选择在打完化疗之后的24-48小时，不等白细胞降低，就预防性打长效升白针，提前把白细胞升的很高，留下足够的俯冲余地。 不过，激素、免疫抑制剂都有可能会让PD-1抗体、PD-L1抗体的疗效打折扣，因此一直以来对上述思路，大多数医学家都持有保留态度。那么，有没有一些特殊的免疫抑制剂，既不影响免疫治疗的疗效，又可以提前预防免疫不良反应呢？近期，一项小规模研究给大家带来了曙光。 这项Ib期临床试验探索了双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）与TNF-α抑制剂连用的安全性和疗效。英夫利昔单抗、赛妥珠单抗是已经在风湿免疫病人中广泛使用的免疫抑制剂，这项临床试验就使用O药+Y药同时联合英夫利昔单抗（6位病人）或赛妥珠单抗（8位病人），用于治疗晚期恶性黑色素瘤。 结果显示： 加上TNF-α抑制剂后，双免疫治疗的不良反应明显下降，14个病人中只出现了1个剂量限制性毒性；其中接受了英夫利昔单抗预防的病人，严重不良反应的发生率更低。 不过，疗效方面，似乎是接受了赛妥珠单抗组更好一点：8个病人，7个疗效可评价，4个肿瘤完全消退、3个肿瘤明显退缩。下图展示了2例疗效特别好的患者的肿瘤影像学演变情况：用药1周、用药12周和用药36周，分别拍摄了影像学片子，肺部和肝脏的转移灶，均逐步缩小，直至几乎消失。 寻找一些简单的参数，可以预测免疫不良反应的发生风险（年龄较大、合并风湿免疫病、接受双免疫治疗、接受免疫联合化疗、胸部放疗联合免疫治疗等）；对于那些免疫性炎症发生风险较高的高危病友，接受免疫治疗的同时，可以尝试提前用上TNF-α抑制剂。 参考文献： [1]. FatalAdverse Events Associated with Pembrolizumab in Cancer Patients: AMeta-Analysis.Cancer Invest 2020 Feb;38(2):130-138. [2]. Fataladverse events associated with programmed cell death protein 1 or programmedcell death-ligand 1 monotherapy in cancer. [3]. CombiningNivolumab and Ipilimumab with Infliximab or Certolizumab in Patients […]
文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：Vv 随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在抗肿瘤领域的广泛应用，与免疫疗效相关的生物标记物一直是热点话题。在以往的研究报道中 “免疫治疗相关不良反应(irAEs)预示着更好的疗效和生存获益”，这个观点深入人心。很多正在使用免疫治疗的患友，经常会格外关注副作用与疗效之间的关系，官方免疫群里的小伙伴们在交流时，也表现出了明显的矛盾心理，就像初恋少女等待男友“怕他不来，又怕他乱来”。 明显的副作用真的可以准确的预测免疫是否起效吗？没有副作用的患者疗效就不好？今天，Vv带来了2021年在《欧洲癌症杂志》上发表的一篇文章：Pembrolizumab(K药)单药治疗长期安全性及其与临床结局的分析，该研究不仅颠覆了以往的相关报道，同时也解惑了免疫治疗过程中大家对副作用、疗效、激素存在的误区。 以往有关免疫副作用和疗效之间的回顾性研究，结论倾向于“肿瘤反应和生存期改善与irAEs明显相关，但这些研究往往忽略了“领先时间偏差（Lead Time Bias）“，研究者没有意识到，不良事件的发生与每位患者的随访时间有关，由于时间界定缺陷，可能导致研究结果的误解。 简单的说，接受免疫治疗患者的irAEs通常发生的时间较为延迟，并非都集中在首次治疗和评估期间，不同的irAE发生的时间和持续时间也存在很大差异。有些肿瘤进展的患者，还没有来得及出现免疫相关毒性就已经因为疾病进展而停药出组，而那些免疫治疗有效的患者会留组观察到更多的免疫相关不良事件，两者都会被纳入总体生存分析中，因此产生了“领先时间偏差”，导致统计数据误解，使我们容易得出片面的结论：“出现副作用的患者，免疫有效的多；而没有出现副作用的患者，免疫无效的多。” 与以往不同，在该项K药治疗晚期黑色素瘤的长期安全性和临床结局的分析研究中，为了减少“领先时间偏差”对数据统计的影响，将界标的时间设定为21周，分别分析21周之内未发生疾病进展的患者，得出了与以往研究截然不同的新结论——无论患者是否发生imAEs（免疫介导不良反应），K药均展现出了良好的治疗效果！此外，在本研究中，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。 Vv解读文献精萃 该研究包含了KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-006三项试验，对纳入的1567例患者，全部进行了不良反应分析，中位随访时间为42.2个月，探索性分析评估了imAE发展与疗效终点、客观缓解率（ORR）、反应时间（TTR）、反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）之间的关系。 在基线进行肿瘤评估，之后每12周进行一次影像至第21周，为了减少时间偏差对统计的误解，界标分析21周前未发生肿瘤进展中（无vs任何）imAEs患者的ORR、TTR、DOR、PFS，并在21周对总体反应重新评估。为管理imAE，允许全身糖皮质激素治疗，同时评估（接受vs未接受）全身皮质类固醇激素治疗患者的ORR、TTR、DOR、PFS、OS，并进行比较。 在数据截止时，有1546（98.7%）名患者出现了任何原因的AE和TRAE(与治疗相关的不良事件)，到第21周，有997名患者疾病进展，107名（6.82%）患者死亡，这基本可以否定“有明显的副作用，就是免疫起效”的传言。在所有AE\TRAE中，真正由免疫治疗介导的相关不良反应（imAE）发病率仅为23%。 值得注意的是，该项研究中imAE与以往的irAE定义存在很大不同，（imAE分类基于免疫介导预设清单中的AE,而不考虑潜在的免疫机制），其中最常见的甲状腺功能减退（发病率9.1%），肺炎（3.3%），甲状腺功能亢进（3.0%），结肠炎（2.7%），皮肤和皮下疾病（1.8%），输液反应（1.8%），垂体炎（1.4%），肝炎、甲状腺炎等（详见图A），3/4级副作用患者为108名（6.9%）。甲状腺功能减退出现时间为15.9周（图B），消退的中位时间为8.6周(图C)；肺炎36周和8.1周；结肠炎34.7和6.0；皮肤疾病41.1和3.1。不同imAE发生率、发生时间、消退时间均不相同。 研究结果显示：在界标分析中发生和未发生irAEs的患者分别为70名和384名，比较两者：客观缓解率（ORR）（64.4% vs 63.0%）；反应时间（TTR）均为5.6个月、中位持续缓解时间（DOR）20.0和25.3个月、中位无进展生存期（PFS）分别为17.0和17.7个月、总生存期（OS）分别为NR（未达到）和43个月，三年OS率分别为66.3%和59.4%。无论患者是否发生imAE，K药均展现出了良好的治疗效果。 在361名imAE患者中，有156人（共包含202种任何级别种类的imAE），接受了全身性皮质固醇治疗，其中75.2%得到缓解，中位时间为6.4周，这意味着，并不是所有的imAE都可以通过皮质类固醇激素得到缓解。很多人存在一种误区；“激素无效，就不是免疫副作用，从而放弃了高级别激素和其他抗imAE的尝试”这种错误的逻辑，排除了一部分激素不敏感的患者和类型。界标分析中共纳入79名imAE患者，17人（21.5%）接受全身性皮质类固醇激素，62名（78.5%）未接受，两者ORR和TTR、中位OS、三年OS率相似，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。 但研究中DOR和中位PFS（9.9个月vs17个月）差异较大，HR95%CI较宽，这点引发了我们的思考：虽然结果显示，全身糖皮质激素在处理irAE时不会损害免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，但可能掩盖了激素对PD1疗效的影响，糖皮质激素的免疫抑制作用属于剂量依赖性，剂量越大，持续时间越长，免疫抑制作用也越大，所以PFS和DOR存在明显差异。另一方面，OS拉近，也不能忽略另一个问题，需要全身糖皮质激素治疗imAE的患者，也可能具有更强的免疫反应（以往临床研究相关报道），但由于存在着较大的免疫毒性和不良事件风险，其OS、HR受影响较大。因此，该研究结论应谨慎参考，在临床使用糖皮质激素时，对计量和持续时间仍需慎重。 写在最后 由于很多1-2级的免疫副作用，即使不加干预，也会自行消退，大部分是一过性的，有的甚至体感上没有明显变化，不易于察觉，比如说常见的“感冒状“”疲乏“关节痛”“口渴”“血压”“血糖”“神经损伤”……因持续时间短、对机体影响不大或者缺乏像皮疹、肺炎、腹泻等明显的应激特征,很容易被轻描淡写的掠过。 或许你正经历着免疫副作用，或者状态良好毫无不适，其实都不必过于纠结，积极观察副作用的真正意义在于对存在严重生命威胁的毒性，更早更合理的进行干预，提高生存质量和生存期，毕竟好好活着才是硬道理。 参考文献 European Journal of Cancer 144（2021）182-191
抗癌大事件 【美国大选尘埃落定，拜登或当选新一任总统，“癌症登月计划”或将重启】 2020年11月8日，美国各大媒体发布最新消息，拜登已获得超过270张选举人票。根据选举规则，拜登将成为新一届美国总统。 2015年，拜登年仅46岁的大儿子博伊因胶质母细胞瘤去世，2016年，时任副总统的拜登开始领导美国的“癌症登月计划”，拜登表示，医学界在基因组学、癌症免疫疗法、病毒疗法和联合疗法等方面已经取得了惊人进步，现在需要的是要打破数据屏障，尽一切努力推进癌症研究的进展速度。 该计划提出的总体目标，是要使癌症研究的相关进展速度翻一番，在5年内取得原本计划10年取得的进步成果。拜登希望像当年完成登月壮举一样，整合美国科技资源，计划用12年时间一举攻克癌症。 “癌症登月计划”随着2017年特朗普总统上台，而被束之高阁。如今拜登履新美国总统，该计划有望重启，集合科研力量攻克癌症。 【国家第三批药物集中采购来了！55种药物最高降价幅度达95%】 第三批国家药品带量采购全国各大省份即将于本月起开始执行，涉及到共55种药品、191个产品中选，涵盖高血压、糖尿病、恶性肿瘤等药品品种，平均降价53%，最高降价降幅达95%！以化疗用药卡培他滨为例，药品由原来的每片15元降至3元多。 【吃货们注意了：常吃薯片汉堡巧克力等食品，平均死亡年龄仅仅为58岁，死亡风险剧增】 近日，顶级医学期刊《BMJ》发表了评论文章，该文章对2019年至今两个研究团队发表的论文进行了回顾，发现超加工食品与过早死亡及心血管疾病存在明显关联。 超加工食品包括加工肉类、含糖饮料、乳制品和炸薯条等食物。研究发现每天吃5份或更多份上述超加工食品会使死亡风险增加62%，每增加一份，就会使死亡率增加18%，主要的死因是癌症，平均死亡年龄为58岁。 癌讯新前沿 【苦尽甘来？PD-1疗法发生免疫相关不良事件等于更好预后】 许多研究都广泛报道了免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的免疫相关不良事件（irAEs），而这些免疫治疗带来的副作用与肿瘤患者的生存预后密切相关。近日，发表于《JAMA Oncology》的一项研究发现，ICIs导致的多系统irAEs影响非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存[1]。 该项多中心回顾性研究评估了623名III/IV期NSCLC患者，在2007年1月至2019年1月期间接受单用ICIs（PD-1或PD-L1抗体）或联用其他抗癌药物的治疗后的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 结果表明，与没有irAE相比，发生一种irAE和多系统irAE的患者的OS和PFS明显改善。所谓祸兮福之所倚，我们期待今后的治疗能够更好地把握住副作用和疗效的天平！ 【警惕！激素替代治疗类型及持续时间可能关联乳腺癌患癌风险】 激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）是指对存在雌激素缺乏的绝经后妇女补充雌激素及孕激素以缓解其更年期症状的治疗。近日，研究人员评估了不同类型和持续时间的激素替代治疗与乳腺癌的发生风险[2]。 研究人员考察了英国数据库，将1998年至2018年间98611名50-79岁的乳腺癌女性的数据调整后，与457498名女性对照组进行匹配。与从未使用HRT的人群相比，近5年内，长期使用HRT（≥5年）的人群，仅雌激素治疗或雌激素-孕激素联合治疗都与乳腺癌的风险增加有关（调整后的优势比为1.15和1.79）。 在联合孕激素治疗的人群中，炔诺酮导致的乳腺癌风险最高（1.88），而去氢孕酮风险最低（1.24）。研究认为，不同激素替代治疗人群的乳腺癌风险不一致，近5年内长期应用雌激素治疗或雌激素-孕激素联合治疗人群需警惕乳腺癌风险。 【不放纵也不放弃！健康生活方式可以降低高遗传风险人群的胃癌发生率】 基因变异和生活方式因素与胃癌风险有关，但健康的生活方式是否能抵消遗传风险呢？最近，南京医科大学沈洪兵教授团队发表于《The Lancet Oncology》的研究，帮助大众提高了对胃癌遗传风险和健康生活方式的认识[3]。 该团队开展了迄今为止最大的中国人群胃癌全基因组关联研究（累计10254例胃癌病例和10914例无癌对照），前瞻性评估了多基因遗传风险评分与胃癌发病风险的关系。 研究发现，生活方式与遗传风险之间存在联合效应，即个体罹患胃癌的风险随着研究对象遗传风险和不良生活方式的增加而显著增加（中等及不健康生活方式人群发生胃癌的风险分别增加了34%和103%）；与低遗传风险且坚持健康生活方式的人群相比，高遗传风险且保持不健康生活方式的人群发生胃癌的风险增加了4.14倍；在遗传低、中、高风险人群中，坚持健康生活方式胃癌的10年绝对发病风险分别降低了0.82%（从1%至0.18%），0.94%（从1.33%至0.39%）和1.12%（从1.62%至0.49%）。揭示了在不同遗传风险人群中坚持健康生活方式均可降低胃癌发病风险。 【基于纳米生物学技术的癌症疗法为免疫治疗带来新突破】 癌症免疫疗法如PD-1疗法，CAR-T细胞疗法等在攻克癌症的过程中取得了越来越多的可喜进展。这些免疫疗法主要通过增强T细胞的抗肿瘤活性，使得人体的免疫系统更好的识别并攻击肿瘤细胞。 近日，发表于《细胞》杂志上的研究利用纳米生物学技术对机体内的蛋白质、脂质分子进行修饰，并将产生的纳米生物微型材料用于训练机体的固有免疫系统，使其更好的攻击肿瘤细胞并抑制癌症进展[4]。此外，这项纳米生物材料也可以与PD-1疗法，CTLA-4疗法联合使用，增强抗肿瘤效应。 【激活肿瘤周围的树突状细胞可克服癌症对于PD-L1疗法的抵抗效应】 PD-1和PD-L1疗法虽然在多种癌症的临床治疗中取得了突破性进展，但是仍有许多患者对PD-1/PD-L1疗法没有响应或者治疗后容易复发。其中一个原因是浸润到肿瘤细胞周围的T细胞太少，无法产生有效的肿瘤杀伤效果。 近日，发表于《自然通讯》上的一项研究采用了肿瘤原位的免疫调节法[5]，首先将树突状细胞募集到肿瘤周围，然后利用放射疗法使得树突状细胞成熟。成熟的树突状细胞进而将T细胞募集到肿瘤周围并活化，使得T细胞的抗肿瘤功能得以有效发挥。 参考文献： [1]. Shankar, B. et al. Multisystem Immune-Related Adverse Events Associated WithImmune Checkpoint Inhibitors for Treatment […]
某些情况下，激素的使用可能会降低PD-1的效果，有效率只有6% 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抑制剂可谓“家喻户晓，人人皆知”了，一度被称为“抗癌神药”，不仅在中国，全世界都一样。 2014年7月，首款PD-1抑制剂Opdivo在日本获批上市；9月，Keytruda在美国上市。这样算起来，PD-1抑制剂已经上市四年多了，估计至少40-50万癌症患者使用过这种药物，肿瘤科医生（主要是国外的）也积累了不少的临床经验。 尽管如此，关于这个“抗癌神药”，我们还有很多未知。 在6月初召开的全球最权威的美国临床肿瘤协会年会（ASCO）上，一份关于激素使用和PD-1疗效的临床发现引起了不少临床医生的关注： 针对非小细胞肺癌患者，在开始PD-1/PD-L1治疗时：同时使用激素（大于10mg强的松/天），有效率只有6%-8%；而不使用激素，有效率高达18%-19%，差了近三倍！ 这份临床数据来自全球两个最顶级的癌症研究机构，包括美国排名第二的癌症医院——纪念斯隆-凯特琳癌症中心和欧洲最大的肿瘤医院——Gustave Roussy癌症中心。 临床设计： 研究人员分析了640位使用PD-1/PD-L1单药治疗的非小细胞肺癌患者的治疗经历，其中455位来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心，185位来自Gustave Roussy癌症中心。他们规定：在进行PD-1/PD-L1抗体治疗的第一天，使用超过10mg强的松的患者为激素组，不使用激素或者使用剂量小于10mg/天的为非激素组。最后，在两个癌症中心分别找到了51和37位患者属于激素组。 临床结果： 在纪念斯隆-凯特琳癌症中心：51位激素组患者的有效率只有6%，而非激素组的有效率高达19%，差了3倍。 在Gustave Roussy癌症中心：37位激素组的患者的有效率8%，而148位非激素组的患者有效率18%，差了2.3倍。 具体的有效率的统计结果如下图： 同时，在两个癌症中心，激素组比非激素组的总生存期几乎提高了一倍（HR=2.1和2.0），具体如下： 所以，这些数据提示：在起始PD-1/PD-L1抗体治疗的时候，如果癌症患者使用高于10mg强的松/天的激素治疗，有效率会明显降低，患者的生存期也会明显降低。 最后，根据这份临床数据，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Kathryn Arbour医生认为： 对于打算使用PD-1/PD-L1抗体治疗的非小细胞肺癌患者来说，需要谨慎考虑激素的使用。对付一般的癌症并发症（疲劳、疼痛和呼吸困难等），尽可能使用非激素药物的处理办法；对付比较难治的并发症（脑转移），激素控制必不可少。 上面的研究结论仅适用于PD-1/PD-L1单药使用，对于PD-1/PD-L1联合化疗是否使用还需要进一步的研究。 咚咚点评： 1：请大家注意，这个数据是基于肺癌患者在PD-1/PD-L1治疗的第一天就使用激素治疗，目的是处理癌症相关的并发症，比如疲劳、呼吸困难或者脑转移。我们需要强调的是：用激素处理PD-1/PD-L1抗体使用之后产生的副作用，貌似并不影响效果，关于这一点咚咚和中山肿瘤的张晓实教授已经在2016年进行过科普，详情参考： 关注:使用激素会影响PD-1抗体效果吗? 使用PD-1抗体有副作用竟然是好事？ 靶向免疫治疗副反应及其处理原则 2：仔细分析这两组患者的情况，会发现激素组的患者的脑转移的比例更高，同时ECOG的评分也更高，这说明激素组患者的平均状态会比非激素组更差，生存期的差别也可能是由于这些因素造成的。 参考文献： Deleterious effect of baseline steroids on efficacy of PD-(L)1 in patients with Non-small cell lung cancer. 2018 ASCO
糖皮质激素，是由人体的肾上腺分泌的一种功能强大、多才多艺的激素。 糖皮质激素可以抑制过于爆裂的免疫反应，可以增强人体应对极端环境的能力，可以控制过敏反应，可以协助镇痛和止吐，可以…… 因此，不少疾病需要用到糖皮质激素作为药品。在肿瘤免疫领域，糖皮质激素最大的用处就是用于治疗PD-1抑制剂等免疫治疗引发的较严重的免疫性炎症（免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性心脏炎……）。 常用的糖皮质激素包括：泼尼松、地塞米松、氢化可的松、甲强龙等。一般而言，用于治疗PD-1抑制剂导致的免疫性炎症所使用的激素，都是短期的、中小剂量的、逐步减量直至停止的。 JCO杂志有官方数据显示：这类短期使用的中小剂量的糖皮质激素，似乎不影响PD-1抑制剂的疗效。 但是，有一类病人由于自身免疫性疾病、过敏性疾病、脑转移等原因，较长时间里需要每天使用一定剂量的糖皮质激素；那么，最新的研究显示，这类病人，似乎不适合接受PD-1抑制剂治疗。 西班牙的G. Mart’ınez Bernal教授，研究了一组244名接受PD-1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌患者，平均年龄是63岁，65%的患者为男性，87%的患者吸烟，64%的患者为非鳞癌，大多数病友为2线治疗，62名患者有KRAS突变，14位患者有EGFR突变，3位患者为ALK突变，64位患者PD-L1阳性。治疗的有效率为20%，疾病控制率为50%，中位总生存时间为9个月。 详细的分析发现：66位患者在入组前规律服用糖皮质激素，主要的原因是呼吸困难（48%）和脑转移（15%）——服用糖皮质激素可以改善支气管通气、换气功能，可以缓解脑水肿。平均使用的剂量为16.25mg泼尼松。一般我们认为低于20mg的泼尼松，是小剂量的糖皮质激素。因此，作者分析了那些每天服用超过20mg泼尼松的病友（19名），认定这帮病友是服用较大剂量糖皮质激素的患者。 结果发现，相比于那些没有长期接受每天20mg以上的泼尼松的患者，长期接受每天大于20mg泼尼松的患者，生存期更短，中位总生存时间为3个月 VS 10个月，中位无疾病进展生存时间为1个月 VS 3个月——均差3倍！ 因此，对于那些由于各种原因，需要每天口服超过20mg泼尼松，大约相当于3mg地塞米松的病友，似乎并不适合接受PD-1抑制剂治疗。
作者：萝卜 经常有病友纠结于使用PD-1抗体或者PD-L1抗体期间，到底能不能使用激素。 有些病友害怕激素甚至已经到了歇斯底里的地步：病人都已经明确是免疫性肺炎/肝炎/肠炎了，问了好几个专家，都建议尽快使用激素治疗；他还在那里犹豫——使用激素，会不会让PD-1治疗的疗效打折扣？！！！ 面对这种病友，向来非常nice的萝卜，有时候忍无可忍会发火（上次，还一不小心，把一个小姑娘给训哭了，真是罪过……）：病人现在病情需要，必须使用激素，要命还是要纠结，自己选！此外，目前没有证据显示小剂量、短疗程的激素会让PD-1治疗的疗效打折扣；国外好几项大型研究都表明，似乎小剂量、短疗程的激素，是没有影响的。真的需要注意的，反而是： 抗生素！ 咱们国家抗生素滥用，已经不是一个新闻了。甚至一些养殖场，为了降低感染造成的经济损失，无缘无故给鸡鸭鹅鱼羊等经济动物饲喂大量的抗生素；同时，国内的不少医院，至今还没有严格执行抗生素使用的规范。如此种种，导致各种超级细菌、超级真菌屡见报端。 人体的肠道等诸多正常的器官和组织内，存在着大量的微生物，比如细菌等。其中的一部分是对人体有益的，一部分是和人体和谐共存的，当然也有一部分是潜在对人体有害的。 过去的一年多，已经有不少基础研究，反复证实，人体肠道内的特定微生物对肿瘤免疫治疗是有好处的，甚至是必不可少的。这些研究，不少都发表在医学界最顶尖的杂志上，得到全世界科学家的关注。 但是，基础研究毕竟是在细胞、动物上做的，病人身上这个规律是不是依然正确，一直是存疑的。 前天，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系肿瘤大会发布了最新的研究成果：PD-L1/PD-1治疗期间，使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低！ 这是一个纳入了80位接受过PD-1抗体或者PD-L1抗体治疗的晚期肾癌患者的回顾性研究。研究者发现，其中16位患者在接受抗PD-1免疫治疗前后一个月内，使用过广谱抗生素。另外的4/5的患者，没有使用过。 这两类病人在年龄、性别、肿瘤分期等其他可能的干扰因素，基本相似的情况下。没有使用过抗生素的一组，平均无疾病进展生存时间是8.1个月，而用过广谱抗生素的病人只有2.3个月，几乎差4倍！同时治疗的有效率、患者的总生存时间，也都有明显的统计学差异。 为什么会这样，目前的一个可能的解释就是，PD-1抗体或PD-L1抗体要发挥最大的疗效，需要机体有一个完整而激活的免疫系统，肠道菌群在这个过程中可以发挥辅助刺激免疫系统的作用。广谱抗生素把所有的细菌，不分青红皂白全都杀死了，有时候未必是好事……举例说明，阴道的细菌群可以保持阴道的酸性环境，不利于病毒HPV、HIV的繁殖。 提醒：这个也仅仅是一个初步的临床发现，涉及80位患者，使用PD-1/PD-L1抗体期间使用广谱抗生素的患者有效率可能会降低；科学家们还会继续研究，看看是否真的是这样。 那么，反过来，有的人说为了提高疗效，我去买一些益生菌来吃一吃吧，是不是会有好处。这个确实有这个说法，但是并没有得到严格的临床证据的证实，不过，这些益生菌的东西多吃点也没坏处。 话说回来，在使用PD-1抗体期间出现了感染，难道就不能使用抗生素吗？不要滥用就好。用药期间出现了感染，赶紧咨询主治医生或者来找萝卜。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/gu-2017/antibiotic-use-may-damper-the-efficacy-of-checkpoint-inhibitors [2]Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1084-9.
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