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一开始不适合PD-1就一直不适合?当然不是!

作者:小D|2020年04月26日| 浏览:844
随着PD-1抑制剂不断在国内推广,越来越多的病友有机会用上PD-1抑制剂,同时也产生越来越多的困惑。

最近频繁被病友们问起的一个问题是:我们做过检测了,医生说不适合PD-1治疗。那么,是不是永远都没机会用PD-1了?还是说过一段时间,会变得适合用?

的确,单药PD-1抑制剂有效率偏低,普遍徘徊在20%-30%左右。

目前PD-L1表达、TIL的多少、TMB的高低、MSI是否阳性、EB病毒是否阳性、是否KRAS和P53共同突变、是否PBRM1突变等诸多标志物,可以用来初步预测PD-1抑制剂的疗效。

比如对于晚期肠癌患者:

■ MSI阳性的病友,接受PD-1单药治疗,有效率高达50%-60%,非常值得尝试;


■ MSI阴性的病友,有效率不足5%,甚至有的研究提示不足3%,那么对于绝大多数病友而言这么低的有效率的确不值得尝试——毕竟是药三分毒,且PD-1抑制剂不便宜,且或许还有其他更好的选择。


因此,的确存在一部分病友,结果各种合适的检测以后,医生基于检测结果、临床试验数据以及病人当时的病情,会给出“不适合PD-1抑制剂”的这样的建议和忠告。

但是,是不是这样的病友这辈子都不适合PD-1抑制剂,从此无缘接受PD-1抑制剂了呢?

不是的!因为患者的病情是随时变化的,且众多标志物的检测结果也是动态变化的。

 

部分病友一开始不适合接受PD-1,经过一段时间的治疗和干预后,大概率会变成适合接受PD-1。


1
不同分期、治疗阶段的病友
是否适合PD-1治疗,评价标准不同

这个很容易理解。早期的肺癌,微创手术治疗,绝大部分病友就治愈了,干嘛要接受PD-1抑制剂治疗。而晚期非小细胞肺癌患者,只要没有EGFR突变、ALK突变,首先的治疗就是PD-1抑制剂单药或者联合化疗。

 

因此,不同的分期,是否适合接受PD-1抑制剂,评价标准不同。早期的病友不适合PD-1,不代表晚期的病友也不适合。

 

再比如,在晚期胃癌患者中,除非是MSI阳性,否则很少有专家会推荐病友一线就接受PD-1抑制剂治疗。但是对于标准一二线治疗失败的患者,PD-1抗体O药已经在国内外都批准用于晚期胃癌了。

 

因此,不同阶段的病友,是否适合接受PD-1抑制剂,标准也不一样。晚期一线治疗不适合,不代表后线治疗也不适合。

 

这样的例子非常多。这里面根本的逻辑在于:PD-1抑制剂相比于其他现存的治疗是不是更好?


像早期肺癌,微创手术更好;像EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,靶向药更好。因此这些病友都不推荐PD-1抑制剂。

但是,到了晚期胃癌、食管癌、肝癌等癌种的后线治疗,标准治疗已经失败了,剩下可选的治疗方案,疗效都不咋地,这时候反倒是PD-1抑制剂成了最佳选择,因此变成了适合接受PD-1抑制剂治疗。

2
PD-L1表达等指标
是会动态变化的

还有一点非常重要。很多病友之所以被认为是不适合接受PD-1抑制剂,原因是PD-L1染色阴性。但是,PD-L1表达这类免疫相关的指标是会动态变化的。

比如,现在越来越多的证据显示一系列化疗药、放疗等处理以后,肿瘤表面PD-L1表达会上调,原来阴性的会变成阳性,原来低表达的会变成高表达,原来不适合接受PD-1抗体治疗的病友,会变成适合接受PD-1抗体治疗。

最新的一个例子是上周发表在《肿瘤》杂志上意大利的Andrea Ardizzoni教授和Pier Giorgio Petronini教授开展的一项体外研究,他们发现化疗药培美曲塞可以上调肺癌细胞表面的PD-L1表达,同时可以激活外周血单个核细胞分泌抗癌的细胞因子白介素2和干扰素γ。

下面的B图就展示了随着用相同浓度的培美曲塞,处理的时间越长,肺癌细胞表面的PD-L1表达水平越高;C图就展示随着使用的培美曲塞浓度越高,相同时间检测,肺癌细胞表面PD-L1表达水平越高


这两张图合在一起,都证实了培美曲塞的处理,可以提高PD-L1表达,且用的时间越长、用的浓度越高,这种效果越明显。

当然,上述只是体外试验,但是类似的体外试验可以用来解释:为何PD-1抗体联合培美曲塞化疗,用于晚期肺癌患者,有效率明显高于PD-1抗体单药。以及部分回顾性研究数据提示,相比于没有接受过培美曲塞治疗的初治患者,接受过培美曲塞治疗的晚期肺癌患者,接受PD-1抗体单药治疗,疗效维持时间反而更持久。

除了放化疗,近期科学家还发现不少靶向药的使用,也会改变肿瘤表面PD-L1等免疫分子的表达,从而让一部分一开始不适合PD-1抑制剂治疗的病友,变得适合接受PD-1抑制剂治疗。

近期,日本Kazuhiko Nakagawa教授分析了138例接受EGFR靶向药治疗前后的肺癌患者穿刺标本,结果发现:

■ EGFR靶向药治疗前,PD-L1强阳性患者只占14%;EGFR靶向药治疗后,PD-L1表达强阳性的患者比例升高到了28%,足足升高了1倍。同时,CD73的表达也明显升高了。


■ EGFR靶向药治疗后,患者的肿瘤突变负荷TMB也有所升高,从平均3.3个突变升高到了4.1个突变。


这群EGFR靶向治疗失败的患者,后续接受PD-1抑制剂治疗的话,PD-L1阳性的患者生存期明显更长7.1个月对比1.7个月,更重要的是:

 

有5个一开始PD-L1表达阴性被认为不适合接受PD-1抗体治疗的患者,接受EGFR靶向药处理后变成了PD-L1阳性的患者,接受了PD-1抗体治疗,这5个患者都有临床获益,其中2个患者疗效维持时间已经超过半年。

 

所以说,我们不能以一成不变的眼光看问题,“士别三日,当刮目相看”。


一开始由于PD-L1表达阴性等原因不适合接受PD-1抑制剂治疗的患者,中间经历放疗、化疗、靶向药等传统治疗处理以后,后续应该积极再次穿刺活检或者抽血检测,重新评价患者是否适合接受PD-1抑制剂。

下图展示了其中一位患者,治疗前(上面一行)和EGFR靶向药治疗后(下面一行)肿瘤组织中PD-L1表达明显升高、CD73表达明显升高的情况。

3
单药PD-1不适合
不代表PD-1联合治疗也不适合

这方面的例子实在太多了。对于PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌,单药PD-1抗体的疗效还不如化疗,但是PD-1抗体联合化疗的疗效就比单纯化疗明显更好,因此也已经成为国内外指南推荐,国内外药监局正式批准的新的最佳方案。

再比如单药PD-1抗体治疗晚期卵巢癌,有效率徘徊在10%左右。不过,近期一项II期临床试验显示,PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药,治疗晚期卵巢癌,有效率高达36%。

对于部分其他标准化疗失败的患者而言,双免疫治疗,也算是一种可选的方案了。



参考文献:
[1]. PemetrexedEnhances Membrane PD-L1 Expression and Potentiates T Cell-Mediated Cytotoxicityby Anti-PD-L1 Antibody Therapy in Non-Small-Cell Lung Cancer.Cancers 2020, 12, 666;doi:10.3390/cancers12030666
[2]. Impactof EGFR-TKI Treatment on the Tumor Immune Microenvironment in EGFRMutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.ClinCancer Res. 2020;26(8):2037-2046
[3]. RandomizedPhase II Trial of Nivolumab Versus Nivolumab and Ipilimumab for Recurrent orPersistent Ovarian Cancer: An NRG Oncology Study.JClin Oncol. 2020 Apr 10:JCO1902059.

本文仅供医学药学专业人士阅读

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