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PD-1为啥改剂量:美国人数学不好!

作者:小D|2016年09月21日| 浏览:1126

事情是这样的:9月13号,FDA宣布BMS的PD-1抗体Opdivo针对肾细胞癌、转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌的使用剂量有所调整,由之前的3mg/kg的剂量统一改成每次240mg,用药时间还是2周1次。

 

说直白点就是:在美国,不管你体重多少(成年人),不管是60kg还是100kg,使用Opdivo都按照240mg使用。

FDA的发言人表示:根据模型,我们认为240mg一次或者3mg/kg并不会影响该药物的安全性和有效性;我们这么做可以方便美国医生给患者开药,因为他们再也不需要考虑患者体重了,谁来都一样,240mg打天下。

菠菜君默默的说:按照体重计算剂量很难吗,不就是乘以3吗?

不过,对于霍奇金淋巴瘤,Opdivo的给药剂量不变,按照3mg/kg,2周1次;对于Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤,最初的给药剂量不变,Opdivo 1mg/kg + Yervoy 3mg/kg,连用4次,3周1次,然后单药Opdivo 240mg 2周1次。

 

顺便说一下,根据咚咚粉丝的反馈,按照上述剂量Opdivo联合Yervoy的副作用超级大,非壮小伙慎重。

关于剂量更改,默沙东也已经有动作:Keytruda针对头颈癌的临床剂量已经是200mg,3周1次了,不再是之前恶黑和非小肺癌批准的2mg/kg的剂量。另外,Keytruda正在进行的一些临床试验设计确实有些提示:有些临床试验已经不按照2mg/kg的剂量使用了,而是按照200mg一次。默沙东会改吗?

下面问题来了,PD-1抗体的剂量和效果到底有多大的关系?

国内肿瘤患者已经很不容易,经济压力很大,不是每个家庭都可以拿得出一年50万人民币来使用这个神药的。趁着这个剂量调整的消息,菠菜给大家总结一些PD-1抗体的早期临床数据,帮助大家判断剂量和效果的关系,见仁见智。

 

早期临床试验Opdivo

 

2012年[1],《新英格兰医学杂志》发表了BMS的PD-1抗体Opdivo的临床试验的数据,分析了从0.1-10mg/kg这个范围之内的Opdivo对不同肿瘤的安全性和有效性的数据:针对黑色素瘤和非小肺癌,3mg/kg的剂量有效率最高,10mg/kg并没有表现出来任何的优势,这可能是为什么后面的大型的临床试验都选择3mg/kg剂量的原因。这个临床试验入组人数都很少,仅供参考。具体的数据如下:


 

2014年的JCO更新了Opdivo针对恶黑的多剂量临床数据[2],最终确认:3mg/kg的剂量有效率最高,达到了41.2%;而10mg的这一组有效率只有20%。具体如下图:

 


 

再说一个肾癌的。2014年BMS公布了Opdivo针对肾癌的2期临床试验Checkmate-010的数据,发现:0.3mg/kg、2mg/kg和10mg/kg三种剂量针对肾癌的有效率差别不大,都在20%左右;不过无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)在2和10这两个剂量确实比0.3这个剂量高不少,这可能意味着0.3这个剂量太低,而2和10效果已经差不多。不过,最终FDA批准的肾癌的剂量是3mg/kg。具体数据如下:

 


 

总结:根据以上的分析,Opdivo 3mg/kg的剂量或许已经足够,剂量提高到10mg/kg并没有提高有效率;对于国内患者来说,剂量提高到240mg有意义吗?

早期临床试验Keytruda

2013年[3],《新英格兰医学杂志》发表了默沙东的PD-1抗体Keytruda针对晚期黑色素瘤的临床实验室数据,研究了10mg/kg 2周1次、10mg/kg 3周1次和2mg/kg 3周1次三种剂量的效果,发现:10mg/kg 2周1次的有效率最高,达到56%;2mg/kg和10mg/kg三周1次的有效率差不多,都在35%左右。具体数据如下:

 

2014年[4],默沙东公布了一个178名恶黑患者参与的临床试验,患者分成两组,分别接受2mg/kg或者10mg/kg的剂量。最后发现,两组患者的有效率都是26%。所以,FDA批准了2mg/kg的使用剂量,3周1次。具体数据如下:


 

在Keytruda针对PD-L1阳性的非小细胞肺癌的大型三期临床试验Keynote-010中[5],345名患者接受2mg/kg的剂量,346名患者接受10mg/kg的剂量。结果发现:2mg这一组的中位生存期是10.4个月,10mg这一组是12.7个月;无进展生存期没有差别,分别是3.9和4个月;针对PD-L1高表达(大于50%)的患者,中位生存期分别是14.9个月和17.3个月。中位生存期数据如下:

 

总结:根据以上的分析,针对恶性黑色素瘤,Keytruda 2mg/kg的剂量或许已经足够,剂量提高到10mg/kg并没有提高有效率;针对非小细胞肺癌,Keytruda 10mg/kg的剂量确实有一定的优势,但是经济成本提高了五倍,一个月至少20万,谁能用得起?

说句题外话。PD-1抗体是个好药,确实给一些无药可用的患者一个机会,国内国外都有不少患者受益。不过,也希望大家尽可能科学合理的用药,家属多多学习相关的知识,咚咚癌友圈都有的。每当有患者带着三级肝损伤或者严重肺炎来留言咨询的时候菠菜都很无奈,不应该发生的,太危险了。

参考文献:

[1]Topalian, S.L., et al., Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med, 2012. 366(26): p. 2443-54.

[2]Topalian, S.L., et al., Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol, 2014. 32(10): p. 1020-30.

[3]Hamid, O., et al., Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med, 2013. 369(2): p. 134-44.

[4]Robert, C., et al., Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet, 2014. 384(9948): p.1109-17.

[5]Herbst, R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-50.

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