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最新PD-1耐药报道:KRAS突变肺腺癌转化为小细胞肺癌

作者:小D|2020年08月20日| 浏览:5265

肺腺癌是一个有不少靶向药物的癌种,如EGFR或ALK基因突变,有一代和三代靶向药物,但如果是KRAS基因突变 ,那么暂时还没有靶向药物可以用。

 

万幸的是有PD-1为首的免疫药物,如帕博利珠单抗(K药)、纳武利尤单抗(O药)等,让这部分患者对肿瘤有了新的办法。

 

但是所有抗癌药都会面临耐药的问题,PD-1也不例外。

 

目前我们对PD-1耐药的机制还不是很清楚,今天给大家分享两个真实的案例报道,两个KRAS基因突变的肺癌患者使用PD-1治疗时,发生了亚型转化,转化成了小细胞肺癌,这种转化导致了对PD-1药物的耐药性。

 

案例一

 

这是一名67岁的女性肺癌患者,重度吸烟,每年吸烟50包。

 

确诊病情的时候患者已经发生了转移,基因检查为KRAS基因的G12C位点突变,这是一个很典型的激活突变。

 

当然有时候基于这个突变会推荐KRAS基因下游的MEK抑制剂,司美替尼或曲美替尼。但目前没有大规模临床试验数据证实打击MEK靶点,可以解决KRAS突变问题,也没有基于这种机制的靶向药物获批。

 

患者一线治疗选择了使用标准化疗,化疗药物为卡铂和紫杉醇。

 

随诊后的19个月后出现病情进展,第一次出现病情进展后,她拒绝进行穿刺活检,也就是不能获得耐药后的新的组织样本进行做检测。

 

患者使用免疫治疗药物纳武利尤单抗进行治疗,也就是O药。在使用了O药36个周期后,患者再次出现了广泛的病情进展,出现有心包积液和胸腔积液。

 

对心包积液和胸腔积液做病理分型检测发现小细胞肺癌成分,也就是在显微镜下观察都是小细胞肺癌的癌细胞样式,而且对心包积液和胸腔积液进行测序没有发现KRAS基因突变。

 

但是发现TP53基因的S315S移码突变,胸腔基因还有一个RB1剪切位点突变。很显然,这个患者不再适合免疫治疗了。

 

她开始接受卡铂和依托泊苷治疗,然后接受紫杉醇进行治疗,有了比较明显的治疗效果。在转化为小细胞肺癌之后又获得了11个月的生存期。

 

 

案例二

 

我们再看第二个案例报道,这是一个75岁的老年女性肺腺癌患者,一年吸烟30包,确诊病情时已经发生转移。基因检查确定为KRAS基因G12C突变。

 

患者一线治疗使用卡铂、紫杉醇和贝伐单抗,治疗效果非常明显。但是在确诊病情后的24个月出现病情进展。进行再次病理活检,确诊仍为肺腺癌。

 

她开始接受免疫治疗,使用的是PD-1的O药,也就是纳武利尤单抗,总共治疗了33个周期。

 

11个月后,患者出现了无症状的病情进展,再次活检证实非小细胞肺癌转化为了小细胞肺癌。同时对病人使用外周血基因检测,发现KRAS基因G12C突变仍然存在,频率为19.47%,TP53基因的R273C突变频率为0.55%,但是未检测到RB1基因突变。患者开始使用了几种治疗措施的顺序治疗。

 

■ 卡铂和依托泊苷治疗小细胞肺癌成分。

■  PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗,治疗可能参与的肺腺癌成分。

■ 伊立替康单药治疗。

 

尽管转化为了小细胞肺癌,患者通过及时的确诊,明确耐药原因,仍然获得了16个月的生存期。

 

 

探讨

 

非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌是耐药的一个主要原因,EGFR基因突变的肺腺癌有5%-15%的几率会转化为小细胞肺癌。而纳武利尤单抗治疗期间,肺腺癌向小细胞肺癌转化的报道仅仅有一次。

 

这里有两种可能性,一个是在病人确诊时就是肺腺癌和小细胞肺癌的混合型,如案例一,病人在PD-1治疗期间丢失了KRAS基因的突变,小细胞肺癌可能是第二原发性的恶性肿瘤,也就是可能病人确诊时是混合型的肺癌。

 

还有一种情况是,肺腺癌在治疗中向小细胞肺癌转化,在第二个案例中,发现了小细胞肺癌转化后仍然还保留KRAS基因突变,这种情况多数是肺腺癌转化为小细胞肺癌。

 

最后总结一下:

 

肺腺癌向小细胞肺癌的转化可能是PD-1治疗耐药的一种机制,而且可能往往与TP53基因突变有关,当然这并不绝对。

 

这里提醒大家:对于PD-1治疗期间出现病情进展的情况,患者最好提取耐药的组织样本,重新进行病理诊断,看看是否有小细胞肺癌的成分,这不能仅仅通过血液基因检测替代。比如第二个案例如果只使用血液基因测序,那么是不能确定转化为小细胞肺癌,更换依托泊苷和卡铂化疗的。

 

目前还不能确定PD-1治疗期间,肺腺癌转化为小细胞肺癌的概率,关于这方面的进展,我们会及时跟进最新报道。

 

参考文献:

Iams WT, et al. Small cell lung cancer transformation as a mechanism of resistance to PD-1 therapy in KRAS mutant lung adenocarcinoma: A report of two cases, Journal of Thoracic Oncology (2019).

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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