肺腺癌是一个有不少靶向药物的癌种，如EGFR或ALK基因突变，有一代和三代靶向药物，但如果是KRAS基因突变 ，那么暂时还没有靶向药物可以用。
万幸的是有PD-1为首的免疫药物，如帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）等，让这部分患者对肿瘤有了新的办法。
但是所有抗癌药都会面临耐药的问题，PD-1也不例外。
目前我们对PD-1耐药的机制还不是很清楚，今天给大家分享两个真实的案例报道，两个KRAS基因突变的肺癌患者使用PD-1治疗时，发生了亚型转化，转化成了小细胞肺癌，这种转化导致了对PD-1药物的耐药性。
这是一名67岁的女性肺癌患者，重度吸烟，每年吸烟50包。
确诊病情的时候患者已经发生了转移，基因检查为KRAS基因的G12C位点突变，这是一个很典型的激活突变。
当然有时候基于这个突变会推荐KRAS基因下游的MEK抑制剂，司美替尼或曲美替尼。但目前没有大规模临床试验数据证实打击MEK靶点，可以解决KRAS突变问题，也没有基于这种机制的靶向药物获批。
患者一线治疗选择了使用标准化疗，化疗药物为卡铂和紫杉醇。
随诊后的19个月后出现病情进展，第一次出现病情进展后，她拒绝进行穿刺活检，也就是不能获得耐药后的新的组织样本进行做检测。
患者使用免疫治疗药物纳武利尤单抗进行治疗，也就是O药。在使用了O药36个周期后，患者再次出现了广泛的病情进展，出现有心包积液和胸腔积液。
对心包积液和胸腔积液做病理分型检测发现小细胞肺癌成分，也就是在显微镜下观察都是小细胞肺癌的癌细胞样式，而且对心包积液和胸腔积液进行测序没有发现KRAS基因突变。
但是发现TP53基因的S315S移码突变，胸腔基因还有一个RB1剪切位点突变。很显然，这个患者不再适合免疫治疗了。
她开始接受卡铂和依托泊苷治疗，然后接受紫杉醇进行治疗，有了比较明显的治疗效果。在转化为小细胞肺癌之后又获得了11个月的生存期。
我们再看第二个案例报道，这是一个75岁的老年女性肺腺癌患者，一年吸烟30包，确诊病情时已经发生转移。基因检查确定为KRAS基因G12C突变。
患者一线治疗使用卡铂、紫杉醇和贝伐单抗，治疗效果非常明显。但是在确诊病情后的24个月出现病情进展。进行再次病理活检，确诊仍为肺腺癌。
她开始接受免疫治疗，使用的是PD-1的O药，也就是纳武利尤单抗，总共治疗了33个周期。
11个月后，患者出现了无症状的病情进展，再次活检证实非小细胞肺癌转化为了小细胞肺癌。同时对病人使用外周血基因检测，发现KRAS基因G12C突变仍然存在，频率为19.47%，TP53基因的R273C突变频率为0.55%，但是未检测到RB1基因突变。患者开始使用了几种治疗措施的顺序治疗。
■ 卡铂和依托泊苷治疗小细胞肺癌成分。
■ PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗，治疗可能参与的肺腺癌成分。
■ 伊立替康单药治疗。
尽管转化为了小细胞肺癌，患者通过及时的确诊，明确耐药原因，仍然获得了16个月的生存期。
非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌是耐药的一个主要原因，EGFR基因突变的肺腺癌有5%-15%的几率会转化为小细胞肺癌。而纳武利尤单抗治疗期间，肺腺癌向小细胞肺癌转化的报道仅仅有一次。
这里有两种可能性，一个是在病人确诊时就是肺腺癌和小细胞肺癌的混合型，如案例一，病人在PD-1治疗期间丢失了KRAS基因的突变，小细胞肺癌可能是第二原发性的恶性肿瘤，也就是可能病人确诊时是混合型的肺癌。
还有一种情况是，肺腺癌在治疗中向小细胞肺癌转化，在第二个案例中，发现了小细胞肺癌转化后仍然还保留KRAS基因突变，这种情况多数是肺腺癌转化为小细胞肺癌。
最后总结一下：
肺腺癌向小细胞肺癌的转化可能是PD-1治疗耐药的一种机制，而且可能往往与TP53基因突变有关，当然这并不绝对。
这里提醒大家：对于PD-1治疗期间出现病情进展的情况，患者最好提取耐药的组织样本，重新进行病理诊断，看看是否有小细胞肺癌的成分，这不能仅仅通过血液基因检测替代。比如第二个案例如果只使用血液基因测序，那么是不能确定转化为小细胞肺癌，更换依托泊苷和卡铂化疗的。
目前还不能确定PD-1治疗期间，肺腺癌转化为小细胞肺癌的概率，关于这方面的进展，我们会及时跟进最新报道。
参考文献：
Iams WT, et al. Small cell lung cancer transformation as a mechanism of resistance to PD-1 therapy in KRAS mutant lung adenocarcinoma: A report of two cases, Journal of Thoracic Oncology (2019).
本文仅供医学药学专业人士阅读
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