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PD-1抗体治疗晚期肾癌疗效不凡,O药、K药、B药大战在即

作者:小D|2019年03月25日| 浏览:1114

3月21日,顶级医学期刊NEJM同时发布了两篇论文,报道了PD-1/PD-L1抗体联合疗法用于一线治疗晚期肾细胞癌相关的进展。

 

图片来源:NEJM

 

论文一[1]题为“Avelumab plus Axitinib versus Sunitinibfor Advanced Renal-Cell Carcinoma”,报道了代号为JAVELIN Renal 101的III期研究。该研究纳入了先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者,将Bavencio+axitinib(阿昔替尼)与标准治疗药物sunitinib(舒尼替尼)进行了对比。

 

患者以1:1的比例随机分组。Bavencio+axitinib组患者每2周静脉注射1次Bavencio 10mg/kg,此外每日2次口服axitinib 5mg;sunitinib组患者每日1次口服sunitinib 50 mg,持续给药4周(6周一个疗程)。两个独立的主要终点是PD-L1阳性肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。一个关键的次要终点是所有患者的无进展生存期,其它终点包括客观缓解和安全性。

 

共有886名患者接受了评估,其中442名患者接受了Bavencio+ axitinib联合治疗,444名患者接受了sunitinib治疗。560名PD-L1阳性肿瘤患者中,Bavencio+ axitinib组和sunitinib组的中位无进展生存期分别为13.8和7.2个月;而纳入所有患者一起统计时,两组的中位无进展生存期分别为13.8和8.4个月。

 

图片来源:NEJM

 

图片来源:NEJM

 

在PD-L1阳性肿瘤患者中,Bavencio+axitinib组和sunitinib组的客观缓解率分别为55.2%和25.5%;而纳入所有患者一起统计时,两组的客观缓解率分别为51.4%和25.7%。

 

Bavencio+axitinib组和sunitinib组的总体不良事件发生率分别为99.5%和99.3%;两组≥3级严重不良事件的发生率分别为71.2%和71.5%。

 

研究小组认为:这些数据表明,Bavencio+axitinib作为一线疗法较sunitinib作为一线疗法可使晚期肾细胞癌患者的无进展生存期显著延长。

 

图片来源:NEJM

 

论文二[2]题为“Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma”,报道了开放标签、III期KEYNOTE-426研究的结果。

 

该研究中,861例先前未接受过治疗的晚期肾细胞癌患者按1:1随机分组。Keytruda+axitinib(n=432)治疗组每3周1次静脉注射Keytruda 200mg,每日2次口服axitinib 5 mg;sunitinib组患者每日1次口服sunitinib 50 mg,持续给药4周(6周一个疗程)。试验的主要终点是意向性治疗(ITT)人群的总生存期和无进展生存期;关键次要终点是客观缓解率。

 

图片来源:NEJM

 

中位随访12.8个月后,Keytruda+axitinib组第12个月的存活患者比例约为89.9%,sunitinib组为78.3%。Keytruda+axitinib组的中位无进展生存期为15.1个月,sunitinib组为11.1个月。两组的客观缓解率分别为59.3%和35.7%。Keytruda联合axitinib治疗的益处与PD-L1的表达无关。Keytruda+axitinib组 ≥3级严重不良事件的发生率为75.8%,sunitinib组为70.6%。

 

图片来源:NEJM

 

总结来说,研究者们认为,在先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者中,与用sunitinib治疗相比,Keytruda+axitinib联合治疗使得患者总生存期和无进展生存期更长,客观缓解率更高。

 

 

在PD-1/PD-L1抗体的竞争中,适应症大战非常激烈。收获最多的Keytruda已拿下十多个癌种(上表),但目前已被批准用于肾细胞癌治疗的PD-1/PD-L1抗体只有Opdivo。

 

去年4月,NEJM杂志也披露了Opdivo联合Yervoy( CTLA-4抗体)治疗晚期肾细胞癌的数据[3]。

 

图片来源:NEJM

 

代号为CheckMate 214 的III期研究比较了Opdivo+Yervoy联合治疗与sunitinib对先前未接受治疗的透明细胞晚期肾细胞癌的疗效。患者以1:1的比例随机分组,分别接受Opdivo+Yervoy或sunitinib治疗。Opdivo 3mg/kg和Yervoy 1mg/kg静脉注射每3周1次,注射4次后,再注射Opdivo 3mg/kg每2周1次。Sunitinib的给药方式与JAVELINRenal 101试验相同。共同主要终点为预后风险中等或较差的患者的总生存期、客观缓解率和无进展生存期。

 

1096名患者中,有550名患者被分配到Opdivo+Yervoy联合治疗组,546名患者被分配到sunitinib组。两组预后风险中等或较差的患者分别为425人和422人。对这类患者中位随访25.2个月后,Opdivo+Yervoy联合治疗组的18个月总生存率为75%,sunitinib组为60%;Opdivo+Yervoy联合治疗组的中位总生存期未达到,sunitinib组为26个月。两组的客观缓解率分别为42%和27%,CR分别为9% 和 1%,中位无进展生存期分别为11.6个月和8.4个月。

 

图片来源:NEJM

 

图片来源:NEJM

 

Opdivo+Yervoy联合治疗组有93%的患者发生了与治疗相关的不良事件,sunitinib组为97%。3级或4级不良事件分别发生在46%和63%的患者中。此外,Opdivo+Yervoy联合治疗组有22%的患者因治疗相关的不良事件停药,sunitinib组为12%。

 

基于这些数据得出的结论是:在治疗预后风险中等或较差的先前未经治疗的晚期肾细胞癌时,与用sunitinib治疗相比,Opdivo+Yervoy联合治疗使患者获得了更高的总生存率和客观缓解率。

 

图片来源:摄图网

 

肾细胞癌是最常见的肾癌类型,占肾癌患者的70%左右。尽管晚期肾细胞癌有相应的治疗药物,但患者的预后仍非常差。大约20%-30%的肾细胞癌患者在初次确诊时已经处于转移的晚期,这类患者的5年生存率大约为12%。

 

在过去的10多年里,转移性肾细胞癌的治疗有两次重大突破:一是VEGF抑制剂;二是检查点抑制剂。2007年,一项临床试验表明VEGF抑制剂sunitinib优于IFN-α,之后sunitinib成为一线治疗的新标准。2015年,Opdivo被证明优于everolimus,并很快成为VEGF抑制剂治疗失败后的二线疗法。2018年,FDA基于CheckMate 214研究的数据批准Opdivo+Yervoy联合疗法一线治疗晚期肾细胞癌。

 

目前,默沙东、辉瑞/默克分别已向FDA递交Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib一线治疗晚期肾细胞癌的上市申请,且Bavencio+ axitinib已获得突破性疗法认定和优先审评资格,预定审批期限是2019年6月。

 

以上3项临床试验数据对比(数据来源:NEJM)

 

对于如何选择以上三种联合治疗方案,NEJM在一篇文章中做了分析(表1总结了这些试验中所有患者群体的主要特征和结果)。文章指出,三项试验有同样的对照——sunitinib。比较Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib试验表明,尽管Keytruda试验中预后风险良好的患者比例更高,但两种联合疗法的无进展生存期和客观缓解率非常相似;不过,虽然两项试验的随访时间相似,但接受Keytruda+axitinib联合治疗的患者总生存期显著更长。这可能与PD-1抗体的长期效应有关。与Keytruda和Bavencio试验相比,“Opdivo+Yervoy联合治疗”并未使无进展生存期显著延长,但总生存期显著延长,更重要的是,该试验中,CR更高。

 

文章最后还讨论了用于转移性肾细胞癌的生物标志物。一些研究表明,血管生成、效应T细胞响应、IFN-γ响应以及骨髓炎症基因表达特征可能有助于预测患者对VEGF抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的响应。此外,先前也有研究表明,PD-L1阳性也可能预示着免疫检查点抑制剂疗效的增加。以上三项试验中用于评估阳性率的方法各不相同,Opdivo+Yervoy联合治疗在PD-L1阳性转移性肾细胞癌患者中有效率非常高,但Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib试验并未报道这样的结果。

 

相关论文:

[1]Robert J. Motzer et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for AdvancedRenal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).

[2]Brian I. Rini et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for AdvancedRenal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).

[3]Robert J. Motzeret al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-CellCarcinoma. NEJM(2018).

参考资料:

1# Combination Therapy as First-LineTreatment in Metastatic Renal-Cell Carcinoma

2# 一线治疗晚期肾细胞癌,Keytruda再胜Opdivo

3# 辉瑞提交PD-L1+阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌上市申请,获FDA优先审评

 

本文来源:医药魔方

 

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