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PD-1与PD-L1抑制剂作用机制、疗效、价格大盘点

作者:小D|2020年06月19日| 浏览:1933

文章来源:药点前沿

 

PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂作为作用于同一通路(PD-1-PD-L1)的免疫检查点抑制剂,通过阻断PD-1与PD-L1的结合,增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤来实现抗肿瘤作用,经常被大家混为一谈。今天的介绍,旨在解开他们的神秘面纱。

 

 

PD-1与PD-L1抑制剂作用机制的区别

PD-L1抑制剂为IgG1抗体,IgG1具有识别致病抗原的生物学作用 ,能够识别肿瘤细胞表面表达的PD-L1。因而PD-L1抑制剂是通过识别肿瘤细胞表面的PD-L1,并与其结合,阻断肿瘤免疫逃逸通路(PD1-PD-L1通路),维持T细胞的肿瘤杀伤活性。换句话说,PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞,使其褪去伪装成正常细胞的面纱。

 

PD-1抑制剂为IgG4抗体,IgG4具有抗炎的生物学功能,能够针对T细胞发挥作用。PD-1表达于T细胞表面,PD-1抑制剂通过与T细胞表面的PD-1结合,来阻断肿瘤免疫逃逸通路(PD1-PD-L1通路),维持T细胞的肿瘤杀伤活性。也就是说,PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。

    

IgG4抗体结构不稳定,可能降低治疗效果,因而几乎所有PD1抑制剂进行了修饰——S228P的修饰。不同PD-1抑制剂的修饰水平存在差异,不够完美的修饰,可能会导致不良反应的发生。

PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7-1的结合能力,有助于长久维持T细胞的抗肿瘤活性。

 

       

PD-L1抑制剂不阻断PD-L2通路,保留巨噬细胞PD-L2的功能,避免ILD等副作用的发生。

PD-1抑制剂阻断PD-1与PD-L2结合后,导致PD-L2与巨噬细胞受体RGMb结合增加,导致肺驻留T细胞扩增,打破呼吸耐受平衡,从而增加间质性肺炎的发生。

不良反应发生率PK

       

NSCLC患者接受PD-1抑制剂治疗,免疫相关性肺炎的发生率是接受PD-L1抑制剂的两倍,且P值有显著性意义。

所有级别和3-4级间质性肺炎的发生率,PD-1单抗均显著高于PD-L1单抗,有显著性意义。(在纳入的临床研究中,共有7例患者死于间质性肺炎,均来自PD-1单抗研究)

 

       3~5级肺炎风险

PD-L1抑制剂 vs 对照组,OR=2.16,P值未达到统计学差异。

PD-1抑制剂 vs 对照组,OR=4.14,P值有统计学差异。

       

多个荟萃分析结果均提示,PD-L1抗体间质性肺炎发生率低于PD-1抗体!

药代动力学数据差异

        

药物组织分布影响其疗效,组织分布越多的患者,完全缓解率更高;药物分布更多的肿瘤组织,肿瘤缩小更明显。了解药物分布,可以个体化治疗,通过分布去选择药物。例如:以于心脏不好的或者肾脏不好的患者,可以选择相对分布在心脏或肾脏少的药物。

 

K药分布较多的组织为血液、脾、肝、肾、肺、心骨、皮肤、宫颈,分布较少的组织:前列腺、胃、肠、脑、肌肉。

 

 

O药主要分布在脾、肝、肾、脊柱、胃、甲状腺,分布较少的组织主要指在第五天时组织分布量会急剧减少,主要组织为:肺、脑、肌肉、心脏。

 

 

Atezo主要分布在脾脏、肝脏、肠道。在肺的分布较少,在第三个级别,跟骨头、肌肉分布一样。

 

 

其他药物的药物分布试验结果小编未查到。

 

经查询报给美国FDA及中国NMPA的药品申报注册资料,对各PD-1及PD-L1抑制剂药代动力学数据汇总如下:

Kd表示单克隆抗体亲和力,Kd越小表示药物的亲和力越高。

 

半衰期(T1/2)决定了药物的代谢,半衰期时间越短,说明药物代谢越快。相应的,同一剂量下,药物使用的药物间隔会越短,临床使用越不方便。为了延长药物使用间隔,可以采取提高使用剂量的方法,但是剂量提高也会带来不良反应发生率的提高。因而,半衰期不建议过短。

 

循环抗药抗体(ADAs)会中和药物,增强药物清除。多项荟萃分析显示,Atezolizumab的ADA达48%,可能会影响患者的治疗获益。(各种检测方法敏感度与截值的不同可解释差异)

 

PK线性范围是指在该药物用药剂量范围,药物随着使用剂量的增大,药物疗效可以得到提高。

 

MTD是药物使用患者最大耐受剂量,超过该剂量患者无法耐受。

 

达稳态浓度时间是指药物使用总时间达到对应稳态浓度时间后,继续使用,患者体内的药物浓度会保持在平台期,不会随着药物的继续使用,浓度继续提升,药物的疗效也会保持稳定。如果患者使用时间已达到此稳态浓度时间,依然没有见效,说明该药物不适合该患者使用。因而达稳态浓度时间,是患者体内药物浓度最高的时候,也会是药物最佳疗效得以体现的起点,可以以此时间的疗效作为药物是否继续使用的判定依据。

 

以Durval的PK数据为例,其达稳态浓度时间为16周。0-16周时间内,随着患者用药,患者体内Durval浓度逐步提升,当药物使用16周后,药物浓度达到平台期,从28周开始停药,患者体内药物浓度开始下降。

 

 

PD药效是指其药物疗效的决定因素,诸如PD-1抑制剂为T细胞表面PD-1占位,PD-L1抑制剂为肿瘤细胞表面PD-L1占位。占位率越高,其疗效相对会越好。

       

因PD-1抑制剂作用于T细胞,T细胞作为一种免疫细胞,能够分泌细胞因子白介素2(IL-2)和γ干扰素(IFNγ),PD-1抑制剂的使用将会影响细胞因子的分泌量。K药主要影响释放白介素2(IL-2),随着药物浓度的提升,白介素释放浓度将会达到平台期。O药主要影响释放γ干扰素(IFNγ),也有平台期。卡瑞利珠和特瑞普利释放因子是浓度依赖型的,浓度越高,释放因子越多,一方面药物活性可能会更强,但是不是毒性也会越强需要更多的临床观察。

价格大盘点

按说明书上使用剂量及用药方案,配合各产品赠药政策后,各产品的使用价格如下。因免疫产品的疗效会存在个体差异,故而很多患者的使用时长会存在差异,除此之外,患者体重与身体水平不一样,导致的使用剂量也会有差异。因而患者最终的使用价格需要多方位去考虑,选择适合自己的产品。

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