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肿瘤免疫治疗的两大门派,谁是武当,谁是少林?

作者:小D|2020年06月19日| 浏览:4903
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PD-1和PD-L1单抗:免疫治疗的两大门派
如果把癌症的免疫治疗比做“江湖”,那江湖上就有两大门派:PD-1和PD-L1。
 
如今吃个早餐,都会出现“喝粥”和“喝奶”两派的争斗,面对癌症免疫治疗这样一个重要的领域,很多人会关心这样一个问题:PD-1和PD-L1谁是武当,谁是少林?到底哪家强?
 
要回答这个问题,有必要先简单介绍一下PD-1和PD-L1。
 
T细胞依靠表面的“T细胞受体”,识别癌细胞表面的抗原,并杀死癌细胞。
 
但是,如果癌细胞有PD-L1,就可以结合T细胞表面的PD-1,达到“麻醉”T细胞的效果,让T细胞不能捕杀癌细胞。
 
 
PD-1单抗和PD-L1单抗,是用来进行癌症免疫治疗的药物,可以分别结合并封闭PD-1和PD-L1,从而解除T细胞的“麻醉”。T细胞又可以继续捕杀癌细胞。
 
PD-1和PD-L1单抗虽属两个门派,但关系还是比较近的。其实在癌症免疫治疗领域还有其他门派,比如CTLA-4单抗,但不像PD-1和PD-L1这两支门派发展得枝叶茂盛。目前全球正式成为药物的,已经有7个PD-1单抗和3个PD-L1单抗,其中有4个PD-1单抗来自中国。
 
PD-1和PD-L1到底哪家强?我们来看看两大门派的表现吧。
 
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“PD-L1派”的效果
阿替利珠单抗是抗PD-L1抗体。2018年12月,阿替利珠单抗获得美国FDA批准,成为晚期非鳞NSCLC的一线治疗。
 
支持阿替利珠单抗获批的数据,来自IMpower150 临床试验。IMpower150总共有3个治疗组,包括A组(阿替利珠单抗+化疗组),B组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗组),和C组(贝伐珠单抗+化疗组)。贝伐珠单抗是抗VEGF抗体药,化疗使用的是紫杉醇和卡铂两个化疗药物。
 
在此之前,C组方案是这类患者的标准治疗。根据IMpower150当时公布的结果,B组比C组显示出治疗优势,FDA批准的也是B组治疗方案,即在贝伐珠单抗+化疗的基础上,再添加阿替利珠单抗

但是,大家其实更关心的,是更常用的三药联合方案,即阿替利珠单抗+两个化疗药物,能否战胜标准治疗?这个疑问到最近才有答案。

 
在今年的美国癌症研究协会(AACR)年会上,IMpower150临床试验的最终分析结果终于获得公布。(因为受到新冠疫情的影响,今年的年会是在线会议。

根据所公布的结果,A组总生存(OS)中位数为19个月,B组为19.5个月,C组为14.7个月,虽然A组和B组都高于C组,但是A组与C组之间并没有统计学的差异

 
(图:IMpower150数据,来自AACR 2020 , Socinski et al)

这意味“阿替利珠单抗+化疗”未能战胜标准治疗,需要同时使用阿替利珠单抗、贝伐珠单抗和两种化疗药物(紫杉醇和卡铂)的四联疗法。使用这个四联豪华疗法,患者的死亡风险降低了20%,总生存提高了4.8个月。

 
在FDA批准的适应症中,没有对PD-L1的表达做出要求,但是目前IMpower150的亚组分析结果表明,只有在PD-L1有表达的人群中,阿替利珠单抗联合疗法才能显出更好的优势。
 
在另外一个临床试验中(IMpower132),尝试了阿替利珠单抗联合培美曲赛+卡铂作为非鳞癌患者的一线治疗,但是未能取得成功,没有显示出比单独使用化疗有更显著的OS优势 [1]。
 
以上是非鳞癌NSCLC的适应症。阿替利珠也对鳞癌进行了冲击,在IMpower131临床研究中,阿替利珠单抗联合化疗(白蛋白紫杉醇+卡铂)对晚期非小细胞鳞癌患者进行一线治疗,但是很可惜,没有显示出比化疗有明显的OS优势[2]。
 
与化疗断舍离,阿替利珠也尝试过单药治疗,希望能成为PD-L1阳性的非小细胞肺癌的一线治疗。但是,IMpower110临床研究的初步结果表明,只有在PD-L1高表达的患者中,阿替利珠才能显示出明显优势[3]。目前该适应症尚未获得正式批准。
总体上来说,PD-L1抗体联合化疗的结果不是很理想。因为PD-L1抗体识别的是PD-L1,所以无论是单用还是联用,只有在PD-L1高表达的患者效果比较明显。

PD-L1派中除了罗氏的阿替利珠单抗,AZ的度伐利尤单抗也在晚期非小细胞肺癌领域进行了探索,但是在MYSTIC研究中采用度伐利尤单抗单药一线治疗,得到阴性结果,在复发或转移型头颈鳞癌中,度伐利尤单抗也铂类化疗后二线使用的临床研究中失败。默克和辉瑞共同开发的阿维单抗(avelumab),也在晚期胃癌中开展的临床试验失败。

当然,PD-L1派还是有一些亮点,比如度伐利尤单抗获得了批准,用于不可手术切除的3期非小细胞肺癌,阿替利珠单抗联合化疗也获批用于小细胞肺癌、三阴性乳腺癌。

 
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“PD-1派”的效果
PD-1派的代表是K药(帕博利珠单抗)。对于晚期NSCLC的一线治疗,K药的适应症不但覆盖了鳞癌、非鳞癌,而且对于PD-L1阳性的患者,K药还可以单独使用,不需要与化疗联用。
 
K药作为单独使用的时候,只需要患者有PD-L1表达就行,是“给点阳光就灿烂”,不像PD-L1抗体阿替利珠那样,需要PD-L1表达量很高。
 
在K药的KEYNOTE-042临床研究中,对于PD-L1≥1%的患者,K药一线单用要显著优于化疗,患者OS由单纯化疗的12.1个月提升到16.7个月,降低患者死亡风险19%。

KEYNOTE-042临床试验KM总生存曲线(数据来自文献9)

2019年9月,K药单药一线治疗NSCLC的适应症已经在中国获得批准,适用于PD-L1阳性(TPS ≥1%)、无EGFR/ALK1驱动突变的晚期患者。

 
对于PD-L1没有表达的患者,K药必须与化疗联用。2019年世界肺癌大会(WCLC)上,KEYNOTE-021G、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的汇总分析提示,对于PD-L1阴性的患者采用K药联合化疗较单纯化疗可以显著的改善患者生存。
无PD-L1表达患者KM总生存曲线(来自WCLC2019 Dr. Borghaei 等报告)

如果患者的亚型是鳞癌,K药可以与白蛋白紫杉醇+卡铂联用,也可以与紫杉醇+卡铂联用。KEYNOTE-407临床研究显示,与化疗相比,联用K药后患者死亡风险降低36%,中位OS从11.3个月提高到15.9个月[4]。

 
对于非鳞癌,K药可以与培美曲塞+含铂化疗联用。KEYNOTE-189临床研究显示,与化疗相比,K药联合化疗取得成功,患者死亡风险降低44%,中位OS从10.7个月提高到22个月[5]。
 
在2019年WCLC 上,同时报道的还有卡瑞利珠单抗的3期临床研究。卡瑞利珠是一个本土制造的PD-1单抗,已经获批用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌等适应症。卡瑞利珠单抗IC50、EC50更低,活性更强,同时卡瑞利珠单抗在人体中的PD-1受体占有率高,单次给药后第22天仍超过95%。卡瑞利珠单抗在血浆中半衰期短仅5.5天,可能减少免疫相关不良反应的发生,即使发生也更易恢复。

WCLC上所报道的,是对晚期非鳞NSCLC的一线治疗临床试验。无进展生存(PFS)是该临床研究的主要终点,对试验结果的中期数据分析表明,与化疗(卡铂+培美曲赛)相比,卡瑞利珠单抗联合化疗显示出了明显的临床获益:化疗组中位PFS为8.3个月,卡瑞利珠单抗联合化疗组提高到了11.3个月,疾病进展风险减少了39%,差异显著(p =0.0002)。

 
(图:卡瑞利珠单抗数据,来自WCLC 2019, 周彩存教授报告)

 

对于其他指标,卡瑞利珠联合化疗组也显示出更高的客观缓解率(60.0% vs. 39.1%,p<0.0001),更长的总生存(明显长于对照组的20.9月,p=0.0272)。
 
目前的临床结果表明,卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂安全性可接受, 未观察到新的安全性问题,该方案有望成为一线标准治疗方案,用于EGFR/ALK野生型的晚期非鳞NSCLC患者。卡瑞利珠单抗肺癌适应症已于2019年9月获得优先审评资格,预计今年能够获批。

除了肺癌领域,在晚期肝癌上,卡瑞利珠单抗已经成为国内唯一获批适应症的免疫检查点抑制剂。对于晚期胃癌,O药在ATTRACTION-2临床试验中获得成功,已获批适应症。在头颈鳞癌中,K药、O药也都在临床研究中取得了成功,已获批适应症。

 
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“PD-1派”的优势,可能源于能同时封闭PD-L1 和PD-L2
要严格地评判出优劣,理论上需要进行头对头的临床试验。在没有这个数据的情况下,只有以化疗的效果作为参照,比较PD-1单抗和PD-L1单抗的相对优势。同样用于治疗非鳞NSCLC,比较K药和阿替利珠单抗,可以看出K药的死亡风险降低更多,中位OS的延长也更长。
 
在江湖上比武、争高下,需要比试不同的科目。如今比较“PD-1派”和“PD-L1派”,非小细胞肺癌只是一个科目,对于其他的癌症,“PD-1派”是否也有优势呢?
 
有一个发表在医学杂志《JAMA 肿瘤学》上的荟萃分析,收集了19个随机、有对照的临床试验,涉及胃癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等癌症,共有11379例患者。对这些临床结果,中国医科院肿瘤医院王洁教授团队采用了首创的“镜像法则”,进行配对比较,结果发现PD-1单抗比PD-L1单抗有优势,OS和PFS 的改善更明显,同时不良反应发生率相当 [6]。
 
此外,研发O药的BMS公司,在早期时手里既有PD-1单抗,也有PD-L1单抗,同时在非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤等患者中进行了两个大型的1期临床试验,结果发现PD-L1单抗效果不理想,治疗后一般只能获得6%~17%的客观缓解率,但PD-1单抗O药却可以达到20%~25%[7,8]。基于临床试验的结果,BMS放弃了“PD-L1派”,选择继续推进更有优势的O药,成为第一款获得批准的PD-1单抗药物。
一个临床研究失利了,可能与研究方案的设计,以及这个药物本身的特性有关,但如果一系列研究都不顺利,则有可能是这个靶点的选择有问题。

这就像江湖里,如果一个徒弟不行,也许是学艺不精,也可能是对手太厉害;如果几个徒弟都技不如人,那说明这个门派的武功修为平平。

PD-L1中除了有罗氏的阿替利珠单抗,还有阿斯利康的度伐利尤单抗(I药)。但是在一线单药治疗NSCLC的MYSTIC临床研究中,I药也失利了,即使在PD-L1≥25%的患者中,也未能战胜化疗。

反观PD-1门派,除了K药取得了一系列的阳性结果外,国内自主研发的卡瑞利珠单抗一线联合化疗在非鳞癌中取得了成功,信迪利单抗和替雷利珠单抗也都宣布,在一线联合化疗的III期临床研究中,分别在非鳞癌和鳞癌中获得了阳性结果。这就说明PD-1抗体可能在作用机制上要强于PD-L1抗体。

如果说“PD-1派”有一定的优势,会是什么原因所导致呢?
 
从名字上,吃瓜群众以为PD-1只会一心一意地结合PD-L1。呵呵,别傻了,其实PD-1也会结合PD-L2。癌细胞可一点不傻,除了表达PD-L1,也会表达PD-L2。
 
所以,如果只是使用PD-L1单抗来进行治疗,PD-L1是被封闭了,但癌细胞还是可以通过PD-L2 来“麻醉”T细胞。相比之下,如果使用PD-1抗体,直接把PD-1封闭住,不管是PD-L1,PD-L2,还是“黑眼圈”PD-1,全都能搞定。
 
这样听上去,“PD-1派”比较刚,感觉属于少林,而“PD-L1派”有点儿“柔”,只是与PD-L1进行太极推手,属于武当。
 
有人可能会疑问,为什么不同的门派,一定要分一个高下?
 
咱们似乎把癌症的治疗说成了江湖故事,但是癌症治疗绝对不是茶余饭后的说书,对于患者来说,尤其是晚期的患者,必须在治疗的黄金时期内选择最有效、最合适的治疗,无法先听一个段子,等感觉不过瘾,又再听一个。
 
有人还会疑问,管它什么高下,既然癌症是共同的敌人,为什么不能像六大门派围攻光明顶那样,PD-1和PD-L1单抗一起上呢?这两种抗体分别封闭PD-1和PD-L1,同时一起上,效果岂不是会更好吗?
 
癌症治疗还真不是江湖上斗殴,不能凭着人多势众进行人海战术。且不说药物的价格,如果把几种药物合在一起,副作用可能就会受不了。所以,到底能不能联用,不能根据只靠某种理论或者作用机制来指导,需要通过正式的临床试验来验证。正如阿替利珠单抗,到底与哪种化疗联合,也得通过临床研究来给出说法。
 
从目前的结果看,在许多重要癌种中,以K药、卡瑞利珠单抗为代表的“PD-1”派,显然占了上风,尤其是对NSCLC的一线治疗。其他的PD-1单抗,能否同样显出满意的治疗效果?还需要看未来临床试验的具体数据。
 
希望“PD-1”派涌现出更多“狠角色”,更多的适应症获得批准,让患者获得更多的选择。

(作者:张洪涛,笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授,研究领域:癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。)

参考文献:

1.  Papadimitrakopoulou,V., et al., IMpower132: PFS and safety results with 1L atezolizumab+ carboplatin/cisplatin+ pemetrexed in stage IV non-squamous NSCLC. J Thorac Oncol, 2018. 13(10): p. S332-S333.
2. Jotte, R., et al., Atezolizumab in CombinationWith Carboplatin and Nab-Paclitaxel in Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer (IMpower131): Results From a Randomized Phase III Trial. J ThoracOncol, 2020.
3. Spigel,D., et al., LBA78 – IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vsplatinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. Annals of Oncology, 2019. 30: p. v915.
4. Paz-Ares, L., et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(21): p. 2040-2051.
5. Gadgeel, S., et al., Updated Analysis FromKEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. JClin Oncol, 2020: p. JCO1903136.
6. Duan,J., et al., Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol,2019.
7. Brahmer,J.R., et al., Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. New England Journalof Medicine, 2012. 366 (26): p.2455-2465.
8. Topalian, S.L., et al., Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal ofMedicine, 2012. 366(26): p.2443-2454.
9. Mok, T. S., Wu, Y. L., Kudaba, I., Kowalski, D. M., Cho, B. C., Turna, H. Z., … & Kubota, K. (2019). Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet393(10183), 1819-1830.

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