一线

2018年随着IMpower133研究结果在国际顶刊《新英格兰医学杂志》成功发表，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）迎来了近30年来的首个重大突破[1]。基于IMpower133研究，阿替利珠单抗联合化疗于2019年在美国和欧盟获批上市，并于2020年2月13日在中国获批用于ES-SCLC一线治疗。自上市以来，作为国际标准药物，阿替利珠单抗惠及了数以万计的ES-SCLC患者，持续引领着ES-SCLC一线标准治疗。 时值阿替利珠单抗国内上市即将三周年之际，本文特盘点阿替利珠单抗最新临床研究数据，分享中国患者真实世界疗效，并阐述权威指南推荐，以期为ES-SCLC临床治疗提供借鉴。   阿替利珠单抗一线维持治疗人群， OS获益长达近16个月 IMpower133研究对比了阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷序贯阿替利珠单抗单药维持治疗与安慰剂联合卡铂和依托泊苷序贯安慰剂维持治疗用于ES-SCLC一线治疗。IMpower133研究采用无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点的设计，在统计学上的要求更高，但凭借阿替利珠单抗的出色疗效，两个终点均获得阳性结果，成为ES-SCLC领域免疫治疗首个成功的全球多中心研究[1]。 2022年，一项IMpower133研究探索性分析[2]发表在Journal of Thoracic Oncology杂志，评估了进入维持治疗阶段的两组患者的疗效与安全性。中位随访13.9个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组分别有77%（n=154/201）和81%（n=164/202）的患者接受了维持治疗。 疗效分析显示，从随机分组开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为15.7个月和11.3个月（HR=0.67；95%CI：0.49-0.90）；中位PFS分别为5.5个月和4.5个月（HR=0.73；95%CI：0.57-0.92）。这表明，阿替利珠单抗联合化疗序贯阿替利珠单抗单药维持治疗用于ES-SCLC一线治疗可获得将近16个月的OS。 从维持治疗开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.5个月和8.4个月（多变量HR=0.59；95%CI：0.43-0.80），中位PFS分别为2.6个月和1.8个月（多变量HR=0.63；95%CI：0.49-0.80）。未分层Cox模型表明，阿替利珠单抗维持治疗能够改善OS和PFS[OS：HR=0.67（95%CI：0.49-0.91）；PFS：HR=0.66（95%CI：0.52-0.84）]。 图1.IMpower133研究中从维持治疗开始的OS（A）和PFS（B）获益 此外，阿替利珠单抗延续了一贯的良好安全性，本次分析中没有发现新的或非预期的安全性信号。 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗以及阿替利珠单抗单药维持治疗都是OS获益的重要组成部分，进一步强化了IMpower133方案作为ES-SCLC一线治疗的重要地位。 中国ES-SCLC患者， 阿替利珠单抗一线治疗带来更长PFS获益 作为首个获批的ES-SCLC免疫治疗方案，阿替利珠单抗自上市以来积累了大量了临床应用经验，并且已有多项欧美及亚洲真实世界研究证实了其在临床实践中的疗效和安全性。而在中国患者中，阿替利珠单抗的表现同样优秀，且PFS获益更大。 1.中国真实世界研究：阿替利珠单抗联合化疗一线PFS达7.1个月，一线维持PFS约14个月 2022年Chinese Journal of Cancer Research杂志发表了一项阿替利珠单抗联合依托铂苷铂和卡铂或顺铂一线治疗ES-SCLC的多中心、回顾性、对照真实世界研究[3]。该研究纳入来自5家医疗机构（6个肿瘤中心）的225例ES-SCLC患者，其中133例接受阿替利珠单抗联合化疗，92例接受单纯化疗。 研究结果显示，与化疗组相比，阿替利珠单抗组中位PFS从6.5个月延长至7.1个月，疾病进展或死亡风险显著降低31%（HR=0.69；95%CI：0.49-0.97；P=0.029）。 对于化疗敏感患者（接受≥4个周期化疗），阿替利珠单抗组的中位PFS相比化疗组延长2.8个月（9.3个月vs 6.5个月；HR=0.54，95%CI：0.36-0.80）。 值得关注的是，接受阿替利珠单抗维持治疗患者的PFS获益更大：阿替利珠单抗组中位PFS达13.83个月，相比化疗组延长7.3个月（HR=0.33，95%CI：0.20–0.56）。 图2.所有患者（A）、化疗敏感患者（B）和免疫维持治疗患者（C）中研究者评估的PFS aHR：经年龄、性别、吸烟情况、SCLC类型、放疗情况和局限期化疗情况校正的HR 安全性方面，阿替利珠单抗组和化疗组最常见的不良事件均为骨髓抑制，且两组发生率相当，分别为58.6%和51.1%（p=0.26）。阿替利珠单抗组有19例（14.3%）患者发生免疫相关不良事件（irAE），但多为1-2级。 该研究结果证实了IMpower133模式对中国ES-SCLC患者一线治疗的疗效和安全性。而且在中国真实世界中，IMpower133模式可带来更长的PFS获益：ES-SCLC患者接受阿替利珠单抗联合化疗一线治疗可带来超过7个月的PFS，而接受阿替利珠单抗一线维持治疗患者的PFS更是长达近14个月。该真实世界研究进一步支持阿替利珠单抗联合化疗作为中国ES-SCLC患者的一线标准治疗。 2.中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线PFS达12.8个月 2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会发表的一项中国单中心回顾性研究分析了免疫治疗联合化疗诱导治疗序贯胸部巩固放疗（CTRT）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性[4]。 研究纳入2019年12月至2021年11月期间免疫联合化疗后未进展并接受CTRT的36例ES-SCLC患者。在这些患者中，有78%的免疫治疗药物为阿替利珠单抗。CTRT的生物有效剂量为52Gy-113Gy。 研究结果显示，中位随访12.6个月时，中位PFS为12.8个月（95%CI：7.1-18.1），估算的6个月、1年和2年PFS率分别为97.3%、53.4%和17.9%。中位OS尚未达到（范围：3.9-24.8个月），估算的6个月、1年和2年OS率分别为97.1%、80.2%和53.3%。 图3.PFS（左）和OS（右）结果 安全性方面，仅2例（6%）患者发生3级血小板减少症，没有患者出现4级或5级毒性。4例患者在诱导治疗阶段发生irAE，但成功完成了后续CRRT。放射相关肺炎发生率为8%，均为1-2级，患者耐受良好。 由此可见，对于中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线治疗不仅安全性良好，并且可带来令人惊艳的PFS获益，中位PFS长达12.8个月，为该治疗模式的临床应用提供了支持。 3.中国EGFR-TKI耐药后SCLC转化患者，阿替利珠单抗联合治疗PFS达5.1个月，OS达20.2个月 2022年中国学者在Lung Cancer杂志发表的一项研究回顾性分析了阿替利珠单抗联合化疗用于转化性小细胞肺癌（T-SCLC）患者的疗效和安全性[5]。研究共纳入47例发生T-SCLC的EGFR突变患者，所有患者在活检确认T-SCLC前至少接受过一线EGFR-TKI治疗。其中11例患者使用免疫治疗（阿替利珠单抗组），36例患者未使用免疫治疗（化疗组）。 研究结果显示，阿替利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为73%（n=8）。阿替利珠单抗组T-SCLC患者转化后治疗的中位PFS为5.1个月，相比化疗组的4.1个月更长；中位OS长达20.2个月，显著长于化疗组的7.9个月（P＜0.01）。 图4.PFS（左）和OS（右）结果 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗可能是EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI治疗耐药发生SCLC转换后的一种潜在治疗选择，不仅在数值上延长中位PFS，且可以显著改善中位OS。 获国内外权威指南一致最高级别 推荐，阿替利珠单抗惠及更多 中国ES-SCLC患者 凭借着优异的疗效和良好的安全性，阿替利珠单抗成为首个获得美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致最高级别推荐的ES-SCLC一线治疗方案。同样，在最新版国内外指南中阿替利珠单抗也获得了一贯的一线治疗优选推荐[6-8]。 阿替利珠单抗在IMpower133研究中取得的成功，使其成为ES-SCLC一线治疗的领跑者。在阿替利珠单抗中国上市3周年之际，回望这项里程碑式研究仍给我们带来诸多启示。这3年来，阿替利珠单抗广泛应用于临床，惠及了大量患者，同时中国患者真实世界数据也进一步验证了其疗效获益。当前ES-SCLC治疗仍道阻且长，未来希望阿替利珠单抗研究的步履不停，相信随着更多免疫治疗方案的不断探索，将使更多患者实现更长、更好的生存。   参考文献： [1]Horn L,Mansfield AS,Szczęsna […]

最近一篇公开发表的研究报道了一例罕见病例，一晚期肝细胞癌患者，其一线仑伐替尼（LEN）和二线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Atezo-Bev）治疗均失败，之后却成功地通过LEN再次治疗和TACE实现了完全缓解。   研究者称：“据我们所知，尚无关于同一患者在Atezo-Bev失败后进行LEN治疗并且再次产生反应的报告。该患者在免疫治疗和引入分子靶向药物之前对TACE的反应较差，但在LEN再激发后对选择性TACE表现出良好的反应。我们的研究结果表明，随着免疫治疗的进步，有必要重新考虑分子靶向药物和TACE的使用。” 患者治疗经过 治疗进度表   患者为68岁女性，有HCC肝切除术史，对干扰素治疗丙型肝炎病毒有持续的病毒学应答。术后观察到HCC复发，患者对重复TACE难治。因此，开始给与LEN 8 mg。开始给药后1个月后，由于包括手足综合征和蛋白尿在内的副作用，LEN被停用随后由于这些症状随后得到改善，LEN在大约1个月后重新开始使用，并且剂量减少到4mg。减少剂量后，患者病情进展，无任何不良症状。 在随访开始的16个月后，动态计算机断层扫描（CT）显示HCC增加，并通过mRECIST确定治疗反应为进展性疾病（PD）。因此，停止了LEN的给药(图。1b).在本病例中，肿瘤在对比增强磁共振成像（MRI）上显示为肝胆期的低信号。一个月后，给与Atezo-Bev治疗，共进行6个周期。但CT显示HCC持续增长，根据mRECIST诊断为PD，Atezo-Bev被停用。 在随访开始后的21个月时，再次挑战LEN 8 mg。在其开始后，与以前一样，观察到的不良反应是蛋白尿和手足综合征的；因此，剂量减少到4mg克。再给药LEN4周后，CT显示HCC收缩，mRECIST评估对治疗部分反应。 随访23个月后，腹部血管造影显示双肝叶均有HCC。考虑到肾功能和肝储备，采用顺铂（CDDP）进行TACE治疗。在随访开始后的27个月时，患者再次接受了腹部血管造影术。在进行TACE的部位有良好的碘油积累和肿瘤减少；然而，在S5处有复发。在既往腹部血管造影中发现的肝左叶HCC的大小保持不变。对S5复发处和未治疗的左叶HCC进行TACE治疗。 根据mTRECIST，第二次TACE手术后2个月和随访开始后29个月，CT显示肝脏中有良好的碘油积累，没有新的病变和完全缓解（CR）继续进行LEN治疗，她的肝脏储备保持在Child Pugh A级。我们停用了LEN，因为患者在29个月后6个月CT上保持CR。之后一直对患者进行定期CT检查，停药后CR持续了10个月。 CT进展： a. 患者对TACE和LEN是难治性的。治疗开始时的动态CT显示5例hcc，最大直径为8 mm。 b.LEN治疗16个月后动态CT显示hcc扩大。 c.6个疗程阿替立珠单抗加贝伐单抗联合治疗后的动态CT显示hcc持续增加。 d.LEN再次治疗一个月后的动态CT显示，与之前的CT图像相比，hcc体积缩小，对比效果减弱，根据mRECIST评估提示有部分反应。 e.LEN再次治疗后8个月和第二次TACE术后的动态CT显示肝脏无存活病变，mRECIST评估提示完全缓解。 病例分析 这是一例晚期HCC患者，在LEN和Atezo-Bev无效后，尽管之前对LEN再次治疗和TACE序贯治疗后成功达到CR。Atezo-Bev治疗后LEN的疗效在过去曾有报道(4)。这一作用的机制涉及到在一段时间内，PD-L1在肿瘤细胞上持续与PD-L1结合。LEN给药后，虽然这种效应在停用Atezo-Bev后仍然有效，并诱导协同反应，改善肿瘤微环境。这意味着，即使晚期HCC患者使用Atezo-Bev免疫治疗失败，这种机制可能允许在停止免疫治疗后的早期引入LEN，对HCC有较高的疗效。因此，该患者对LEN再次治疗产生良好的反应。 参考文献： Kosaka Y, Kawaoka T, Kosaka M, et al. A Case of Successful Lenvatinib Re-challenge following Atezolizumab Plus Bevacizumab Combination Therapy Failure for Unresectable Hepatocellular Carcinoma [published online […]

9月22日，阿斯利康与默沙东联合宣布，中国国家药品监督管理局批准其PARP抑制剂利普卓®（商品名：Lynparza，通用名：奥拉帕利片）一项新适应症：奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。     奥拉帕利是阿斯利康和默沙东开展肿瘤创新药物战略合作的重要成果。奥拉帕利于2018年8月首次在中国获批，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，并于2019年12月再次在中国获批用于BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗。2021年6月，奥拉帕利在中国获批首个前列腺癌适应症。   在鼓励医药创新及加速推进临床急需新药审批的政策支持下，奥拉帕利再次在中国获批晚期卵巢癌一线维持的新适应症。   此次获批是基于PAOLA-1 III期关键性试验结果。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布了最新总生存期随访数据：尽管约50%的安慰剂联合贝伐珠单抗组患者在疾病进展后交叉接受了PARP抑制剂的治疗，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗仍可为HRD阳性患者提供总生存期（OS）改善，5年存活患者比例高达65.5%，5年总生存率较安慰剂联合贝伐珠单抗组提高了17%，死亡风险降低了38%。   中国工程院院士马丁表示：“卵巢癌致死率高居我国妇科恶性肿瘤之首，PARP抑制剂的出现及其在卵巢癌一线维持治疗方案中的应用，为推迟复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。在PAOLA-1临床试验中，奥拉帕利与贝伐珠单抗组合为HRD阳性患者提供了具有临床意义的总生存期（OS）改善，为一线维持治疗提供了新的选择。”   中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员孔北华教授表示：“卵巢癌已经进入精准治疗时代，HRD检测（包括BRCA1/2突变）对新诊断晚期卵巢癌患者具有重要临床价值，为后续治疗方案的选择和预后判断提供了依据。奥拉帕利与贝伐珠单抗联合方案的获批上市为HRD阳性患者带来明确的生存获益，并进一步体现精准诊疗在卵巢癌领域的重要意义。”      

显著改善特定非小细胞肺癌患者的无进展生存期