他莫昔芬

2022年4月8日-9日，一年一度的盛会2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）以线上线下相结合的方式隆重召开。在“诊疗指南”专场，天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授带来了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌部分更新要点解读。 现将大会精彩内容及指南更新要点整理，以飨读者。 会议伊始，郝春芳教授进行了2021年度晚期乳腺癌内分泌治疗关键研究盘点：“2021年，一系列CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，一线治疗和二线治疗先后报告了总生存期（OS）数据，以及不同的CDK4/6抑制剂在中国人群中开展的Ⅲ期临床研究先后达到主要研究终点。另外，仍有众多研究方向聚焦于CDK4/6抑制剂进展后的多重治疗策略。” 2022年，随着CDK4/6抑制剂可及性落地，HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗亦迎来了春天。 HR阳性绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗指南推荐 郝春芳教授表示：“本版指南更新依然秉持‘分层治疗’的原则，共分为5个分层。Ⅰ级推荐到Ⅲ级推荐则根据药物可及性及临床疗效和患者耐受性，从单药治疗到联合治疗进行推荐。从整体证据级别来看，联合治疗方案优于单药治疗方案。” 未经内分泌治疗和TAM治疗失败分层更新要点解读 1 未经内分泌治疗分层 指南推荐 更新要点：   氟维司群由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，AI＋CDK4/6抑制剂具体分为“AI＋阿贝西利”（1A）和“AI＋哌柏西利”（1B）。 2 他莫昔芬（TAM）治疗失败分层 指南推荐 更新要点：   氟维司群＋CDK4/6抑制剂由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，AI＋CDK4/6抑制剂具体分为AI＋阿贝西利”（1A）和“AI＋哌柏西利”（1B）。 郝春芳教授介绍了这两大分层背后的部分临床研究2021年的新进展：   MONARCH plus研究是一项探索阿贝西利联合AI以及阿贝西利联合氟维司群，在中国人群开展的一线治疗和二线治疗HR＋/HER-2-绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究。基于该研究数据显示的阿贝西利在中国乳腺癌患者中的良好疗效，2020年12月，阿贝西利获批用于HR＋/HER-2-晚期或转移性乳腺癌。 MONALEESA-2研究是一项评估Ribociclib联合来曲唑作为HR＋/HER-2-晚期绝经后乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，该研究的入组患者中有48％未经内分泌治疗，44％接受过辅助TAM或非甾体类AI治疗。在报告的OS数据中，联合治疗组（内分泌治疗＋Ribociclib）显著优于对照组，中位OS改善超过12个月。这也是CDK4/6抑制剂＋AI一线治疗绝经后HR＋/HER-2-晚期乳腺癌，OS具有显著获益和临床意义的首个报告。 PALOMA-4研究是一项哌柏西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑治疗亚洲绝经后ER＋/HER-2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究。哌柏西利联合来曲唑组显著延长了患者无进展生存期（PFS），与PALOMA-2研究结果一致。验证了在中国绝经后ER＋/HER-2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利联合AI可以作为一线治疗的优选方案。 MONALEESA-3研究是一项评估Ribociclib联合氟维司群应用于绝经后HR＋、HER-2-晚期女性乳腺癌患者一线治疗和二线治疗的Ⅲ期临床研究。在一线治疗的亚组OS结果方面，Ribociclib联合氟维司群组显著优于对照组，降低死亡风险达36％。 NSAI和SAI治疗失败分层更新要点解读 1 NSAI治疗失败分层 指南推荐 更新要点：   新增“氟维司群＋达尔西利”（2A），氟维司群＋哌柏西利证据等级由2A调整为1B。 2 SAI治疗失败分层 指南推荐 更新要点：   新增“氟维司群＋达尔西利”（2A），氟维司群＋哌柏西利证据等级由2A调整为1B。 这两大分层更新分别基于以下两项研究：   PALOMA-3研究是一项探索哌柏西利联合氟维司群对比单药氟维司群二线治疗的经典研究。这项研究入组的患者耐药性更强，纳入了绝经后患者和20.7％围/未绝经患者，入组患者晚期治疗线数为二线及35％后线。研究数据显示，针对晚期转移后未进行过化疗的亚组，哌柏西利联合氟维司群OS显著优于单药氟维司群组。而晚期转移后进行过化疗再入组的患者，两组OS无显著差异。 DAWNA-1研究是一项评估达尔西利对比安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR＋/HER-2-晚期乳腺癌患者的多中心、随机、Ⅲ期临床研究。研究结果显示，达尔西利组中位PFS达15.7个月，较对照组提高8.5个月。 CDK4/6抑制剂治疗失败分层更新要点解读 更新要点：   新增CDK4/6抑制剂治疗失败分层。 郝春芳教授谈道：“随着CDK4/6抑制剂在中国患者人群中得以广泛应用，或无法避免CDK4/6抑制剂治疗失败的情况。CDK4/6抑制剂治疗失败后，目前仍无标准治疗推荐，因此Ⅰ级推荐空缺。在可选的治疗方案中，西达本胺联合内分泌作为Ⅱ级推荐（2A），或选择另一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也作为Ⅱ级推荐（2A）。” BYLieve研究旨在评估CDK4/6抑制剂进展后，PIK3CA突变HR＋、HER-2-晚期乳腺癌患者使用Alpelisib联合内分泌（氟维司群或来曲唑）的疗效及安全性。队列A（CDK4/6抑制剂联合AI）、队列B（CDK4/6抑制剂联合氟维司群）及队列C（化疗或内分泌治疗）均有显著获益，6个月无疾病进展患者比例可达50％左右。 在国内正在开展西达苯胺治疗晚期乳腺癌的真实世界研究，目前阶段性分析显示，6个月PFS率达45％，中位PFS达5.1个月。 国外小样本真实世界研究纳入87例HR＋晚期乳腺癌哌柏西利耐药后接受阿贝西利治疗的患者，中位PFS达5.3个月。

文章来源：汝爱一生   他莫昔芬是一种非甾体类选择性雌激素受体调节剂(SERM)，是首个获得美国FDA批准用于高危女性乳腺癌预防的药物，可降低乳腺癌风险多达40%！尽管患者可以从中获得不错的获益，但是他莫昔芬的依从性不高。他莫昔芬的典型用药周期通常为5年，每天服用一次。但是由于有增加子宫内膜病变的风险，以及多种更年期症状与妇科不良反应，导致术后服用他莫昔芬预防复发的患者中，可能约有一半会提前中止治疗。   为了提高患者的依从性，减轻不良反应，知名医学院卡罗林斯卡研究所（Karolinska Institutet）学者领衔的一项研究表明，对于绝经前女性，比标准剂量低得多的用药剂量就可以带来良好的效果，而且不良反应更少。研究结果于近日最新发表在ASCO期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上。   降低剂量患者依从性更佳： 疗效不减，副作用减半   KARISMA II 期是一项随机、双盲、对照、非劣效剂量测定试验，于 2016 年 10 月 1 日至 2019 年 9 月 30 日在瑞典进行（EudraCT 2016-000882-22）。受试者包括1,439 名年龄在 40-74 岁之间的绝经前和绝经后妇女，以 1:1 的比例随机分配接受安慰剂、1、2.5、5、10 或 20 毫克他莫昔芬。旨在找到副作用更小的最低有效剂量。该实验用钼靶（X线）检查观察到的乳腺密度变化作为他莫昔芬治疗反应的替代指标。     结果显示，有1230名参与者进行意向治疗分析。20 mg 标准剂量组的乳房平均总面积密度降低 9.6%，在2.5 和 10 mg 他莫昔芬组中观察到类似的下降幅度，但在安慰剂组和 1 mg 组中没有。这种密度变化主要是在绝经前女性中观察到的下降所导致的，与 2.5、5和 10 毫克治疗组相比，20 毫克的平均下降为 18.5%（P […]

最近几天，一则“肿瘤医生实名质疑同行诱骗治疗，肿瘤患者疑遭不规范治疗，治疗费用上涨10倍”的消息在社交媒体中不断发酵，引发了不少关注： 2021年4月2日，一位知乎ID为“张煜医生”的用户在知乎中发布动态，对上海某三甲医院的普外科医生进行“实名控诉”。据张煜医生的描述，一位胃癌肝转移的患者在上海某三甲医院就诊过程中，被该院普外科医生「蓄意诱骗治疗」，导致「患者生存期明显缩短，家属花费了常规治疗10倍以上」。 事涉肿瘤患者的切身利益，咚咚第一时间就对该事件进行了追踪：2021年4月，知乎用户“张煜医生”发布了这样的动态：   而在这之前，2020年10月20日知乎用户“张煜医生”就曾在知乎的另一条动态附上了一张上海某三甲医院医生的手写化疗方案，并详细对该方案进行了评价： 知乎用户张煜医生发布动态 动态中提到的治疗方案 为还原事实的真相，咚咚第一时间对该事件进行了溯源，我们在微博中找到了患者家属曾经发布的状态： 在患者家属发布的微博状态中，我们发现了知乎用户“张煜医生”评价的抗癌方案，同时也发现了患者家属晒出的药物照片，基本与该方案一致。 患者家属微博晒图 至此，该事件的前因后果可以说非常清楚了，所有争议都围绕在这份“上海某三甲医院医生开具的抗癌处方”上。真相到底如何？咚咚医学部通过上述问题中已知的情况，对这份方案进行了一份个人解读。 1 胃癌患者使用乳腺癌药物他莫昔芬，是否规范？ 纵观这位医生为“胃癌肝转移”患者开出的处方，最有违和感的地方就是处方中他莫昔芬（每天口服）的方案了。临床上，他莫昔芬是一个内分泌药物，对乳腺组织有抗雌激素作用，从而减少上皮细胞增殖，降低乳腺癌的发生率，减少乳腺癌复发转移，降低乳腺癌死亡风险。 临床上，仅在一些报道中出现过他莫昔芬能够逆转雌激素受体阴性的胃癌细胞MDR，但缺乏足够的证据证实他莫昔芬能为胃癌患者带来治疗获益。 而看患者家属晒出的用药照片中，他莫昔芬的药盒赫然在列： 这不由得我打出一个大大问号，患者至少是买了这个药物，并且大概率吃了这个药物。这样的方案选择，真的规范吗？ 2 培美曲塞，肺癌和胸膜间皮瘤的化疗药物，用于胃癌患者真的合理吗？ 在这份为胃癌患者开出的处方中，除了他莫昔芬以外漏洞仍然不少。 培美曲塞，可能不少肺腺癌患者对这个药物并不陌生。培美曲塞是多靶点的抗叶酸药物，临床上用于局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌、不能切除或不能行根治性手术的恶性胸膜间皮瘤患者的治疗中，对蒽环类和紫杉类药物治疗失败的乳腺癌也有效。 而对培美曲塞对胃癌而言，虽说不上八竿子打不着（目前有一些培美曲塞用于胃癌的二期临床试验，但并没有非常明确的结论），但确实可以说疗效并不十分明确。除了这份处方中提到的卡培他滨+奥沙利铂的化疗方案是晚期胃癌的标准化疗方案外，氟尿嘧啶、紫杉醇（多西他赛）、伊立替康甚至表柔比星等等化疗药物都是在临床上已经有明确数据适用于胃癌的化疗药物。放弃这些疗效明确的药物而选择培美曲塞，这样的方案合理吗？ 在患者家属晒出的照片中，虽然没有培美曲塞的药盒，但我们看到了叶酸及地塞米松等培美曲塞用药前的预处理药物，患者可能也进行了培美曲塞的治疗。 3 唯一一个胃癌标准的治疗方案，剂量还给少了 要说整张手写处方中最合理的方案，则是第一组药物卡培他滨和奥沙利铂。但是，这其中也有明显的漏洞。处方中卡培他滨的剂量为2000mg/天，奥沙利铂的剂量则为250mg。在用药剂量的问题上明显出现了矛盾。 在临床治疗中，化疗药的用量一般是根据患者的体表面积来计算的，例如卡培他滨通常是1250mg/平方米，一天两次，而奥沙利铂是130mg/平方米，一天一次。 一个正常的成年男性，通常体表面积在1.5-2平方米左右。这里我们不知道患者的身高体重，但该处方中卡培他滨与奥沙利铂的剂量是明显有矛盾的，而且有较大概率是卡培他滨的剂量给少了。当然，临床上也有因患者身体状况（ECOG评分情况）而降低化疗剂量的情况存在，但奥沙利铂的剂量却又相对正常，并且还加上了培美曲塞这个同样存在一定副作用药物，这样的方案就可以说错漏百出了。 4 花费天价的“细胞免疫治疗”，到底有没有问题 说完了这张手写处方中的问题，事实上知乎用户“张煜医生”还提出了一个大家非常关注的焦点问题：这位上海某三甲医院的医生，给患者推荐了PD-1抑制剂+NKT细胞治疗的方案，并且NKT细胞治疗收费为每次3万。 这个问题，就值得我们好好研究一下了，首先说PD-1抑制剂用于胃癌的治疗。PD-1抑制剂，相信大家或多或少都有了解。这个划时代的免疫治疗用于胃癌当然没有问题。而问题的关键，就在于该医生还推荐了“细胞免疫治疗NKT治疗”，并且一次高额收费3万元。这个治疗是否合理？ 事实上，关于细胞免疫治疗，咚咚已经做过多次科普了。详情可以参考文章：抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”, 哪些是靠谱黑科技? 从2016年的“魏则西事件”开始（一位滑膜肉瘤的少年，误信搜索引擎中的虚假医疗广告，赴北京接受了高价的“细胞免疫疗法DC-CIK”治疗，最终不幸离世），国家卫计委就三令五申的强调：肿瘤免疫细胞疗法属临床研究，不得收费！而在2017年4月10日，国家卫计委再次回复：细胞免疫疗法存在细胞制备质量参差不齐、特异性不强、个体疗效差异大等问题，同时存在器官损伤等副作用，还不具备进一步广泛临床应用的条件，需要进一步深入研究。 近些年来，随着我们对抗癌免疫学的进一步认知，在癌症细胞免疫方面我们也取得了很大的成绩，一些优秀的细胞免疫治疗应运而生。详情参考：乱拳打死大肿瘤，TIL技术临近上市 但一些良莠不齐的疗法仍然在抗癌领域出没，收取高价费用，但实际上并没有任何抗癌效果。据咚咚搜集的相关信息来看，目前医疗领域中通行的“NKT细胞疗法”就属于这类良莠不齐的“细胞免疫治疗”。咚咚已经接触到不少误信这类“细胞免疫疗法”的患友控诉。 收取高价不说，采用的可能还是这类良莠不齐的细胞免疫疗法。如果患者真的采用了这类治疗，那我们同样要对这个方案打出一个大大的问号：推荐这样的治疗方案，真的是为了患者吗？真的仅仅是治疗策略不当的问题吗？ 患者微博截图 最后，咚咚将持续关注事态的动向。目前针对知乎用户“张煜医生”的言论，涉事医生并未做出任何回应，希望其能尽快回应，确定真相。仅凭一张手写的方案及一些患者家属的言论对这个事件做出定性，确实是有失偏颇的。 我们也期待能有相关部门能积极介入此事，开展调查工作，对两位医生的言论给出一个权威的答复。 目前，患者家属已经在微博中对该事件的报道做出了回应： 不管怎么样，对于知乎用户“张煜医生”这样的公开质疑，我们是非常支持的。癌症作为一类非常特殊的疾病，针对同样的病情并没有一个“标准答案”，任何治疗方案都存在“有效率”这个前提。而这，就为一些存在严重错误的，甚至是不怀好意的治疗方案提供了非常合理的“借口”。 为了规避这个问题，抗癌治疗的规范性是所有治疗方案必须遵循的基本，只有在尊重规范性的基础上，抗癌治疗的“个性化治疗”，“精准治疗”才能有发挥的空间，为患者带来更多帮助。而一些天马行空的治疗方案，则是对患者生命最大的不负责任。 文章的最后，我们也要积极呼吁各位患者朋友，抗癌是一个非常漫长的过程，我们在抗癌途中或多或少可能会遇到一些不怀好意的“陷阱”。这个时候，抗癌平台中患者之间的交流与掌握一些基本的抗癌知识就显得非常重要了，它能帮助你尽可能避免一些即将遇到的弯路与阻碍。而咚咚肿瘤科，也将持续陪伴在所有患友身边，帮助大家避开抗癌路上的陷阱。  

回顾预防用药的益处和风险，以促进合理用药

“禁食”这个词在癌症领域并不是一个陌生的词语，到目前为止，还有一些偏方相信能通过禁食“饿死”癌细胞。 禁食到底能不能“饿死”癌细胞呢？ 其实，肯定是饿不死的。不过，“禁食”也可能有它积极的一面。这里说的“禁食”并不是想象中的断食，也不是我们听过的“饥饿疗法”，而是“模拟禁食”，简单来说，就是摄入的热量非常低。 近期发表在科学期刊《自然》和《自然·通讯》上的两项研究揭示了这种“模拟禁食”的饮食调理能够显著提升乳腺癌的治疗效果。 1 模拟禁食增强 乳腺癌抗激素疗法 已有数据表明，约75%的乳腺癌属于雌激素受体或孕激素受体阳性，患者体内的雌激素能够促进这类乳腺癌细胞的生长。 临床上通常使用抗激素疗法治疗这类患者，包括手术后的辅助治疗、手术前的新辅助治疗以及针对复发和扩散患者治疗。然而，抗激素疗法存在原发和继发性的耐药问题。 研究人员早就发现，生长因子介导的下游信号通路能够增强雌激素受体活性，进而导致患者对抗激素疗法产生耐药性。 模拟禁食是一种低热量、低糖、低蛋白以及适量高脂肪的饮食方案，已有研究表明这种饮食方案能够降低血液中胰岛素和类胰岛素生长因子的水平。这为研究人员探索如何增强乳腺癌抗激素疗法提供了灵感。 研究人员首先在小鼠体内进行研究，他们在小鼠体内移植了激素受体阳性的乳腺癌肿瘤，然后对比在不同饮食条件下抗激素疗法的效果。 结果表明：模拟禁食能够显著提高他莫昔芬和氟维司群的抗肿瘤生长效果，这种增强效果来源于模拟禁食能够降低小鼠血清中胰岛素、瘦素和类胰岛素生长因子1的水平。 并且这种饮食还能预防由他莫昔芬引起的子宫内膜增生——一种临床使用他莫昔芬常见的副作用。 更有意思的是，在模拟禁食+抗激素疗法基础上联合帕博西尼（CDK4/6抑制剂）几乎能够使小鼠体内肿瘤停止生长，这种令人振奋的效果源自模拟禁食能够阻止肿瘤对氟维司群+帕博西尼联合治疗产生耐药性（图1）。 图1，模拟禁食显著增强抗激素治疗的抗肿瘤生长效果，a中粉色曲线为模拟禁食+氟维司群+帕博西尼联合治疗，肿瘤几乎不再生长。b图表明模拟禁食能够降低乳腺癌对氟维司群+帕博西尼治疗的耐药性。 为了验证验证模拟禁食+抗激素治疗在患者中是否安全可行，研究人员进行了一项包含36名HR+乳腺癌患者的小型临床试验。这些患者在接受抗激素治疗的同时每3-4周进行一次为期5天的模拟禁食。 结果表明：模拟禁食在这些患者身上没有产生严重不良反应，而且部分患者预后得到改善。同时所有参与试验的患者血清中类胰岛素生长因子和瘦素水平在模拟禁食后发生明显下调，与小鼠体内结果一致（图2）。 图2，a）接受氟维司群+帕博西尼+模拟禁食治疗的患者肿瘤变化；b）进行模拟禁食的患者血清中类胰岛素生长因子和瘦素水平下调。 2 模拟禁食协助 乳腺癌新辅助化疗 除了对乳腺癌抗激素疗法有益，另一项近期发表的临床研究结果表明模拟禁食对乳腺癌的新辅助化疗同样有很好的促进作用。 这项临床研究招募了131名HER2阴性、无糖尿病史、BMI大于18的2/3期乳腺癌患者。这些患者在每一轮新辅助化疗三天前到当天分别进行模拟禁食和正常饮食。相较正常饮食的患者，进行模拟禁食的患者有以下优势： ● 在不使用地塞米松的情况下，与正常饮食并使用地塞米松的患者的化疗副作用相似，表明模拟禁食能降低化疗副作用。 ● 更少的淋巴细胞的DNA损伤，表明模拟禁食能够保护免疫细胞受化疗的不良影响。 ● 影像学完全/部分响应率比正常饮食患者高（OR=3.168），Miller&Payne 4/5病理学响应（即90%以上肿瘤细胞消失）也比正常饮食患者高（OR=4.109），表明模拟饮食能过增强化疗效果（图3）。 图3，模拟禁食增强HER2-乳腺癌患者化疗效果 这两项研究表明癌症治疗的过程中，通过调整饮食结构可能有利于治疗效果。而除了这两项研究，最近在《自然》和《癌症细胞》上也都分别发表了关于饮食与癌症治疗的综述文章，总结了大量的临床前研究成果。 这些结果都表明合理的饮食调整能够增强癌症治疗的效果，而这些结果是否在癌症患者身上也有相同效果则需要未来进一步的临床试验验证。 另外也要提醒一下各位患者不要轻易自行尝试模拟禁食，临床试验中的模拟禁食都是在专业人士严格监测患者身体状态下进行，并且还未经过更大规模的临床试验验证。 参考文献： [1]. Caffa,I. et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancerregression. Nature 583, 620-624, doi:10.1038/s41586-020-2502-7 (2020). [2]. deGroot, […]