JAMA：药物预防乳腺癌，哪些因素要权衡，四款药物怎么选？

乳腺癌是女性中的常见高发癌种，也是女性恶性肿瘤死亡的主要原因之一。乳腺癌筛查是疾病早期发现的重要手段，但并不能延缓疾病进展，而已有数款药物可以有效降低乳腺癌的发病风险。然而，目前乳腺癌一级预防的药物应用率并不高。

 

在《美国医学会杂志》（JAMA）近日发表的两篇文章中，加州大学旧金山分校（UCSF）和洛杉矶分校（UCLA）的多位专家从医患不同角度回顾了现有证据，阐述了预防用药的益处和风险，以促进这些药物在临床上的合理应用。

 

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哪些人群需要药物预防乳腺癌

首先，一个重要的原则是确保一级预防用药的益处超过危害。因此，我们需要识别出合适的人群。

通常，35岁以上且患乳腺癌风险升高的女性可以考虑预防用药。但对于“风险升高”的程度，目前并没有明确界定，大多研究、以及美国疾病预防工作组（USPSTF）的推荐定义为：未来5年有3%的可能性患上乳腺癌。通常，风险评估会考虑年龄、初潮年龄、怀孕史、此前乳腺检查结果，以及家族病史和遗传风险（如BRCA基因突变）。

在美国普通人群中，已经得到验证的风险模型包括：乳腺癌风险评估工具（the Breast Cancer Risk Assessment Tool）、乳腺癌监测联合会风险计算器（the Breast Cancer Surveillance Consortium Risk Calculator）和国际乳腺癌干预研究风险评估工具（the International Breast Cancer Intervention Study risk assessment tool）。2019年在大型乳腺钼靶中心进行的一项研究发现，前两种工具的准确性更好，在人群中的预测风险与实际观察到的风险更相符；第二款的预测结果对癌症和非癌症女性的区分度更高。

 

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4款预防药物的利弊

目前，用于降低乳腺癌风险的药物主要有两类：（1）选择性雌激素受体调节剂（SERM），包括他莫昔芬和雷洛昔芬；（2）芳香酶抑制剂（AIs），包括阿那曲唑和依西美坦。典型预防用药周期为5年。

 

目前只有他莫昔芬在美国FDA获批同时用于绝经前女性的乳腺癌预防，其他药物适应症均为绝经后用药。

选择性雌激素受体调节剂的有效性支持证据最强。荟萃分析显示，与未接受治疗的女性相比，每1000名女性服用5年选择性雌激素受体调节剂，侵袭性乳腺癌的发生率可减少7-9例。随机试验显示，服用他莫昔芬5年可降低20年的乳腺癌风险。随机试验中，雷洛昔芬和他莫昔芬服用后第6年的预防效果没有差别，9.7年后雷洛昔芬组的预防效果稍差，浸润性乳腺癌风险高19%，但考虑到严重不良事件等，总死亡率反而降低了13%。

 

这类药物的其他好处是可以增加骨密度，药物服用与绝经后女性骨折风险降低有关。

在副作用方面，雷洛昔芬和他莫昔芬都会增加静脉血栓栓塞的风险。相较于他莫昔芬，雷洛昔芬服用人群的静脉血栓栓塞风险相对低25%，绝对风险相当于每1009名女性接受5年预防用药治疗，减少4例静脉血栓栓塞。此外，他莫昔芬与子宫癌风险增加相关（每1000名女性预防用药5年，增加5例）。两种选择性雌激素受体调节剂药物均可引起潮热，他莫昔芬还会引起更多妇科不良反应，包括月经异常、性功能障碍和白带。

尽管试验数据相对不丰富，芳香酶抑制剂类药物的预防效果近年来也受到更多关注并被写入指南。USPSTF回顾证据表明，每1000名女性服用5年芳香酶抑制剂，可减少16例乳腺癌。

2019年底在《柳叶刀》正式发表的阿那曲唑最新长期数据显示，在预防用药的12年期间（即停药7年时），服用阿那曲唑的女性乳腺癌发病风险降低了49%。研究联合主席，伦敦玛丽皇后大学（Queen Mary University London）Jack Cuzick教授指出，“阿那曲唑优于他莫昔芬的效果（降低28%的风险）。”

芳香酶抑制剂类药物的主要不良反应是关节痛、肌痛和骨密度降低，也会引起潮热（但通常不如选择性雌激素受体调节剂引起的严重）。

 

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实际用药的权衡与注意事项

两篇JAMA文章均指出，患者和医生应当根据个人情况共同做出预防用药的决定。

在治疗时机方面，更早开始用药的潜在好处包括：选择性雌激素受体调节剂已经被证明降低乳腺癌风险的效果可至少持续15-20年，早预防早受益；同时，静脉血栓栓塞和子宫癌的发生风险随着年龄的增长而增加，在更年轻时接受选择性雌激素受体调节剂可以减少副作用。

在具体药物选择上，通常他莫昔芬或雷洛昔芬是一线治疗选择。但考虑到不同药物的益处和副作用特点，一些特殊情况的用药参考如下：

• 对于仍然保有子宫的绝经后女性而言，雷洛昔芬由于不增加子宫癌风险而可能是更合适的选择。

• 不过，他莫昔芬具有长期获益的更有力证据，可能更适合已切除子宫的女性。

• 对于血栓栓塞风险较高，但骨质疏松风险低的绝经后女性，芳香酶抑制剂类药物则可能更适合。

此外，需要注意的是，在诸多乳腺癌亚型中，这些药物都不能降低雌激素受体阴性乳腺癌的风险。而且，即便能起到预防作用，服用药物的女性也应继续参照指南接受乳腺癌筛查。

未来方向

谈到乳腺癌预防用药的未来发展，UCSF普内科Yiwey Shieh博士和Jeffrey A. Tice博士在JAMA文章中指出了三点：

• 将乳腺癌风险模型整合到电子病历中有助于实现自动化风险评估，并有助于识别适合预防用药的高风险女性。

• 基因检测数据则有助于提高风险预测的性能，更好地支持临床决策。

• 此外，一些指标（例如乳腺密度）可能有助于识别出对治疗没有反应的女性，这部分女性应停止治疗。

当然，这些药物的证据也在不断积累，未来或许将有创新预防药物涌现。期待不断丰富的用药选择和日趋完善的证据能帮助更多高危女性远离乳腺癌。

 

参考资料：

[1] Shieh Y, Tice JA. (2020). Medications for Primary Prevention of Breast Cancer. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2020.9246

[2] Graham D, DiNome ML, Ganz PA. Breast Cancer Risk–Reducing Medications. JAMA. 2020;324(3):310. doi:10.1001/jama.2020.11784

[3] Cuzick J, et al., (2019). Use of anastrozole for breast cancer prevention (IBIS-II): long-term results of a randomised controlled trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)32955-1

[4] IBIS-II study finds anastrozole reduces breast cancer rates for high risk postmenopausal women. Retrieved Dec 16, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-12/qmuo-isf121019.php