伊立替康

文章来源：药物基因汇     相信许多人都听闻过“BRCA”的“一代凶名”。 2013年，好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉，因家族中多人罹患癌症而选择在自己三十多岁的年纪进行了一次基因检测。检测的结果发现，她携带了一种会让她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别提升到87%和50%的基因突变——BRCA1。 而安吉丽娜·朱莉的选择让很多人震惊且难以理解，她先后接受了两次手术，彻底地切除了自己的双侧乳腺（保留乳房），以及卵巢和输卵管。 一时间，BRCA成了很多人心目中的“危险品”，甚至几乎要和癌症画上了等号。 ——但这个BRCA究竟是什么呢？   BRCA：一个为阻止癌症发生而兢兢业业的基因 和大家猜测的“危险”不同，正常的BRCA基因，它控制合成的蛋白质其实是用来阻止癌症发生的。对于人体来说真正危险的，是当它不能再正常工作的时候。 具有类似功能的基因被称为“抑癌基因”，它们掌管着细胞中DNA复制的“校对”岗位。当复制出了错时，这些抑癌基因会站出来拯救细胞——最常见的解决方案，要么纠正错误，要么把这个错误的细胞杀了。 BRCA1/2属于同源重组修复（HRR；“同源重组”是HR，后一个R是repair，即“修复”）相关基因这个大类，它们的纠正方法很温和。我们都知道DNA为双链结构，在复制的过程中如果其中一条链上的基因发生了错误，那么细胞就会启动HRR功能，从另一条没出问题的链上，把正确的基因复制过来。 图片来源：参考资料[2] BRCA1/2蛋白质在整个HRR过程中发挥了比较关键的地位，因此BRCA1/2的突变会导致细胞HRR功能障碍，即发生同源重组修复缺陷（HRD）这个状态。 但在HRR过程中发挥着关键作用的并不只有BRCA1/2，许多其它的相关基因突变也同样会导致HRD，就比如上图中提到的ATM、PALB2等等。 我们都知道BRCA1/2突变导致的癌症可以用PARP抑制剂来治疗，而且效果相当不错，那么因为其它基因的异常而导致了HRD的癌症患者，可以从PARP抑制剂治疗中获益吗？ 大家跟小汇一起来看下面这个病例。 PALB2突变、胰腺癌，维持治疗6个月，肿瘤缩小42%！[1] 既然前面提到了PALB2这个基因，那么小汇就为大家找一个PALB2基因突变患者的病例。这位患者60岁，男性，属于“凶名赫赫”的“癌王”转移性胰腺癌患者。 患者在经历了6个月的嗜睡、上腹隐痛以及足足20公斤的体重减少之后，才终于前往医院诊断。CT检查发现他的胰腺尾部有一个4.8 cm × 4.2 cm × 4.0 cm的超大肿块，紧挨着左侧肾上腺。且他的肝脏肿大足有20厘米，伴有双侧肝内转移，转移灶的最大径都在4厘米以上。 患者的免疫组化检测结果提示CK7、CK19阳性；全基因组检测提示PALB2突变（c.T2192G:p.L731X）——这是一种HRR相关基因，我们在前文中讲到过。 在确诊癌症前6个月，患者曾经被诊断为非胰岛素依赖型糖尿病，且长期存在高血压病史，曾经在10年前接受过胃旁路手术。在家族史方面，他曾经有一位姐姐和一位姨妈被诊断为癌症，分别是扁桃体癌和胰腺癌。 一线治疗中，患者接受的是化疗联合方案mFOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）。患者共完成了11个周期的治疗，其中，治疗1个周期时患者因副作用降低了奥沙利铂和伊立替康的用量，治疗10个周期后出现了2级的周围神经病变（手部）以及嗜睡，且ECOG评分升高至1分（表示患者体力和活动能力下降了）。 停止化疗后，患者继续服用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，300 mg，每日2次。截至病例发布时为止，患者的病灶在6个月内进一步缩小了整整42%。 一线治疗都没做到的事情，维持治疗竟然做得很好！ 患者的体能评分（ECOG评分）也恢复到了0分，且没有出现任何并发症，完全恢复了正常的生活当中（甚至包括他曾经最爱的旅行！）。 （点击图片查看大图）左3图为开始使用奥拉帕利之前的放射学评估结果，右3图为接受奥拉帕利治疗6个月后的放射学评估结果。 HRD：PARP抑制剂的另一个适应症 越来越多的研究已经证实，奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利等PARP抑制剂，在HRD患者的各线治疗中都能发挥非常出色的疗效。 根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果，HRD阳性的患者，接受一线维持治疗（就像前一个病例中的患者一样）的无进展生存期，显著长于HRD阴性的患者。 包括HRR相关基因突变但没有发展至HRD的患者（主要通过HRR检测发现），也同样可以从PARP抑制剂治疗中获益。 根据Study19、NOVA、ARIEL3等多项研究的结果，铂敏感复发卵巢癌患者可以从各类PARP抑制剂（包括奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等）的治疗当中获益，患者的无进展生存期明显更长。 同样，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多项研究也已经证实，PARP抑制剂末线治疗也可使患者生存期获益。 而这样一个适应症的存在，有力地将PARP抑制剂的适应症从只占很小一部分的BRCA1/2突变，拓展成为了占到近半数患者的HRD。以HRD最高发的癌种之一卵巢癌为例，根据现有统计学结果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中约占53%，其中仅有约20%的患者属于BRCA突变。 换句话说，对于HRD适应症的发掘，可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的同源重组缺陷阳性人群。 这可是一个非常明显的提升啊！ 越来越多的指南也将HRD检测纳入了指南当中。以HRD最高发的癌症之一卵巢癌为例，根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌初治患者必须检测的生物标志物之一；部分指南（中国专家共识）也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。 不仅是初治患者，各类经过既往治疗后复发的卵巢癌患者同样可以从上述几种PARP抑制剂生物标志物检测当中获益。如果患者既往接受过检测，通常情况下不推荐检测同类项目；但如果患者既往接受的是BRCA检测，且结果为阴性，也可以考虑进行HRD检测，进一步进行评估。 而且现在以HRD为适应症的PARP抑制剂新药也越来越多了，许多临床试验也会专门分出“HRD但非BRCA1/2突变”患者组，来验证药物对于这特定的一部分患者的疗效。 不知道有多少患者被上面的数据说得“动心”了，想要尝试一下这个“HRD检测”、甚至是“HRR检测”？事实上，这些相关的检测也是存在“更适合”的人群的。 哪些患者更适合做HRD检测？ 从目前市面上的产品来说，基础的BRCA检测是最多的，HRD和HRR检测比较少。也因此，相当一部分患者会陷入“已经做过了BRCA检测，究竟要不要再做一次HRD检测”，或“HRD检测比较贵，该不该多花一份钱”的纠结之中。 患者究竟需不需要进行更多或更复杂的检测？一次检测的价格并不便宜，这些额外花出去的钱真的值吗？ 对此，小汇给各位患者的建议是，大家应该根据患者的癌症类型、分期、预计选择的治疗方案，结合相关临床试验中得到的结果，并综合考虑自身经济承受能力来进行选择。 目前，几款已经获批上市的PARP抑制剂的适应症主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌这几个癌种，换句话说，这几个癌种的患者存在BRCA突变或HRD的概率比较大，接受HRD检测，发现存在HRD阳性、或者得到一些有价值的指导信息的可能性也会大一些。 01 […]

文章来源：张煜医生   在临床工作中，有一些医生因为种种原因，针对结直肠癌术后患者会制定错误的化疗方案（当然，别的肿瘤也会出现类似情况），最常见的情况之一是采用伊立替康辅助化疗。结直肠癌根治术后不能应用伊立替康辅助化疗，因为这么做既不符合伊立替康的说明书，也不符合指南推荐，这是结肠癌治疗的基本原则之一。而有的医生确实糊涂，张冠李戴，把术后标准化疗方案更改为伊立替康的做法，不仅可能导致患者的毒副反应增加，还可能导致死亡率上升。 先从一个真实病例说起：这是一位46岁女性，直肠中段溃疡性中分化腺癌术后T3N1M0，IIIB期，合并脉管癌栓，术后进行了局部的同步放化疗（这点非常好），按照标准化疗方案应当序贯4周期XELOX，而医生给予该患者制定的术后化疗方案是：伊立替康（CPT-11）160mg d1，替加氟1.2g d1-5，预计8周期。   解析：坦率地说，临床工作这么多年我从没见过该方案，这也是该医生自创的方案，采用的伊立替康的剂量也是自创的剂量，因为肠癌中合理的伊立替康剂量是双周的150-180mg/m2开始，也就是一般要用到240mg以上，这总量160mg是一个错误的低剂量。替加氟的疗效差于氟尿嘧啶或者卡培他滨，因此，这种自创的术后辅助化疗方案的疗效明显会劣于标准方案，可能使复发转移率升高，因此不应该这么做。 本文谈的主要是伊立替康，郑重提示：伊立替康不能用于结肠癌根治术后的患者，以下就是通过事实来解释不能用于术后的原因。 首先，在晚期结直肠癌中，伊立替康和奥沙利铂占据着非常重要的地位，目前认为伊立替康和奥沙利铂的疗效在晚期结直肠癌是等同的，疗效都不错，但是，在术后辅助化疗，伊立替康完全不被推荐。请看下列的结肠癌2020年NCCN指南（直肠癌的内容也一样）：                                               其中的CAPEOX指的就是XELOX：奥沙利铂联合卡培他滨，并没有伊立替康，难道是指南忘记把这么好的晚期肠癌有效的药物用在术后的辅助化疗上？不要小看指南的制定者，医生整天研究怎么提高疗效，你想过的任何问题都有医生去考虑并且实践过。 伊立替康联合5-FU方案曾经被用于结肠癌的辅助化疗，以下就是2007年发表的著名的III期随机临床试验CALGB 89803，如下图所示。   试验共入组了1264例患者，证明了加用伊立替康在III期结肠癌术后无效，两者DFS及OS均无显著差异。如下所示： 该试验不仅证明加用伊立替康显著增加了患者的毒副作用（这是显而易见的），并且总体生存期还要略短，死亡率还要略高。下列的左图指的是毒副反应显著升高，右图中的蓝色实线是5-FU（氟尿嘧啶）的生存率，黄色虚线是伊立替康CPT-11联合5-Fu氟尿嘧啶的生存率，可以看出蓝色实线整体靠上，证明生存率略高一点，这里的Events是指死亡，Cpt-11（伊立替康）的死亡人数181例，高于单纯5-Fu组的171例，也就是说，加用伊立替康后反而死亡率升高了。   同样两组无病生存期也基本一致，且加用cpt-11（伊立替康）后复发人数248例，比5-Fu的227例还要多一些，如下所示。   以上是非常权威的临床试验，这就是在NCCN指南和CSCO指南，从来没有推荐伊立替康用于结直肠癌的术后化疗的原因，因为增加毒副作用，不但不能延长生存期，甚至还让生存期缩短了。 前面提到的这位医生制定如此不靠谱的治疗方案的原因不详，据家属说是医生依据NGS基因测序的结果判定伊立替康的疗效优于奥沙利铂，但这又是一个错误的理念，因为NGS基因测序可以用于晚期肿瘤的靶向治疗的判断，但完全不能用于化疗药物的疗效预测，更别说是辅助化疗，目前公认是对化疗药物的预测作用无效。试想，假如在结直肠癌真的可以通过NGS基因测序来选择更好的方案，专业医生怎会不知道， NCCN和中国CSCO这些顶尖专家又怎么会不知道？ 伊立替康的说明书如下图所示。请注意，伊立替康药品说明书从来都是说应该用于晚期大肠癌患者，而不是肠癌术后辅助治疗，我们医院的法务人士曾经反复告诫医生重要的临床用药一定要注意说明书或者至少有证据支持。对这个案例，没有任何一个超说明书或者指南支持这么使用，医生用药毫无依据，可以说是违规用药。   最后，再提一句，结直肠癌术后的辅助化疗的机会非常宝贵，这几乎是唯一可以减少患者复发转移的办法，一定要遵照权威的标准疗法进行。真心希望结直肠癌的治疗越来越规范化，那些错误的治疗越来越少，使得患者的复发转移率尽可能降低。 — END —  

文章来源：医学界肿瘤频道   2021年6月16-20日，第11届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会以线上线下相结合的方式盛大召开。在大会当天，医学界肿瘤频道邀请到了北京大学肿瘤医院鲁智豪教授，做客医学界“名医功夫茶”2021 CGOG特别现场，就“结直肠癌精准靶向治疗”进行学术观点的分享和交流。 鲁智豪教授与主持人北京大学肿瘤医院吴舟桥医生畅谈了如下内容：   晚期食管癌患者治疗需要关注的bio-marker； 晚期食管癌一线、二线治疗重要的研究； 由于中国食管癌患者的疾病特征，国内外用药有何不同； 免疫治疗中需要注意的不良事件； 食管癌治疗当中“watch&wait”理念能否得到临床应用。     图1 访谈现场    食管癌疗效预测指标相对欠缺， 临床研究仍需发力   医学界：精准治疗检测先行，首先能否请您谈谈我国食管癌生物标志物检测的现状与难点？就您个人而言，您会推荐初诊的食管癌患者做哪些生物标志物（bio-marker）的检测？   鲁智豪教授：食管癌领域中治疗效果进步最大的就是免疫治疗，不管是二线单药治疗还是一线联合化疗都取得了显著的优效性；二线治疗免疫单药已经成为标准治疗方案，一线治疗相关治疗方案也写入了国内外权威指南。但免疫单药治疗的疗效预测标志物离不开PD-L1的表达，即CPS评分。KEYNOTE-181研究结果显示：CPS≥10分的晚期/转移性食管癌或食管胃结合部腺癌患者接受免疫治疗，总生存期（OS）能够显著延长[1]。   在其它瘤种当中，高度微卫星不稳定（MSI-H）、肿瘤突变负荷（TMB）等都能预测疗效，但是在食管癌患者中，这些bio-marker不同表达水平的患者群体整体疗效差异不大，因此预测效果也欠佳。目前研究者也进行了相关的转化研究，包括特定基因组、肠道菌群等等，目前预测效果尚可，但是未来还需要对可能代表肿瘤微环境的bio-marker进行进一步的前瞻性探索。 在靶向治疗方面，临床实践中我会推荐晚期食管癌患者进行EGFR靶点的基因检测，抗EGFR治疗包括大分子单抗以及小分子TKI效果在早期使用时也是相当可观的，后续会有更多的临床数据支持。 图2 免疫治疗标志物探索    免疫治疗火力全开， 横跨晚期食管癌一线、二线   医学界：晚期食管癌免疫治疗相关研究开展如火如荼，能否请您结合相关研究比如ESCORT-1st、KEYNOTE-590等谈谈免疫治疗目前在晚期食管癌治疗中的地位如何？   鲁智豪教授：KEYNOTE-181研究纳入了晚期或转移性食管鳞癌或腺癌/SiewertI型食管胃结合部腺癌患者，比较帕博利珠单抗与研究者选择的化疗。研究结果显示：在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠单抗组显著优于化疗组，中位OS达到9.3个月，而化疗组仅为6.7个月，死亡风险降低31%，差异达到统计学意义（HR=0.69；95%CI 0.52-0.93；P=0.0074）；帕博利珠单抗组18个月的OS率为26%，化疗组为11%[1]。 ATTRACTION-3研究是一项全球性多中心随机临床研究[2]，入组一线氟尿嘧啶联合铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）的疗效和安全性。患者主要来自亚洲（约96%，但没有中国患者）。结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的总生存期（OS）延长2.5个月（10.9月 vs 8.4月，HR=0.77，P=0.019）。且无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均有生存益处。尽管两组无进展生存期（PFS）没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9月 vs 3.9月），显示出免疫治疗的优势。 ESCORT是基于我国食管鳞癌患者的一项食管鳞癌二线治疗的随机、开放、Ⅲ期临床研究[3]，研究对比卡瑞利珠单抗和多西他赛/伊立替康的疗效和安全性，主要研究终点为OS。研究共入组了438例患者，1∶1随机分为试验组和对照组，两组患者的中位OS分别为8.3个月和6.2个月（HR=0.71，95%CI 0.57-0.87，P=0.001）。试验组患者的客观缓解率（ORR）为20.2%，明显高于对照组（6.4%），试验组患者≥3级不良事件的发生率低于对照组（19%∶40%），显示出卡瑞利珠单抗在食管癌二线治疗中良好的疗效和安全性。 RATIONALE302旨在评估替雷利珠单抗对比化疗，治疗既往接受全身疗法的晚期不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的疗效差异，目前也已经达到Ⅲ期临床试验终点[4]。因此免疫治疗在晚期食管癌二线治疗的地位是毋庸置疑的。 一线治疗方面，KETNOTE-590研究是一项国际多中心临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗在局部进展期不可切除或转移性食管腺癌、食管鳞癌或胃食管交界癌的效果。研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者生存时间（10.5月 vs 8.0月，HR=0.51；95%CI 0.32-0.81）、无进展生存时间（6.2月 vs 4.6月，HR=0.60；95%CI 0.39-0.92）。ESCORT-1st研究是一项随机对照、双盲III期临床研究比较卡瑞利珠单抗联合化疗和单纯化疗一线治疗转移性或进展期食管鳞癌的疗效。研究结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组显著改善了患者的生存时间（15.3月 vs 12.0月；HR=0.70；95%CI 0.56-0.88；P=0.0010）和无进展生存期（6.9月 vs 5.6月；HR=0.56；95%CI 0.46-0.68；P<0.0001）[5]。 […]

文章来源：环宇达康国际医讯   近10年，癌症基因组测序取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。 然而，作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 史上最难治靶点-KRAS RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑！RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。RAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。 这个家族有三种类型，分别称为NRAS，HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症，但KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光！ 人类癌症中RAS基因突变的频率和分布 KRAS中的钻石突变“KRAS G12C” 近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 KRAS G12C在各类癌症中的突变频率 近两年，针对这一特定突变亚型的两大新药取得重大突破！ 01 疾病控制率80.6%！首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib震撼上市！ 经过了30年的心血，Sotorasib（AMG510）终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。 AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。   2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前两个月上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。 这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下，具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！ 这款药物已在多种实体瘤中显示出巨大潜力。 非小细胞肺癌 在2021年2月19日，FDA已对革命性新药AMG510进行了优先审查，用于治疗至少经过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，预计将于2021年8月16日之前上市。 临床数据显示，携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，客观缓解率（ORR）为37.1％，其中包括3例完全缓解和43例部分缓解，疾病控制率为80.6％。中位反应持续时间为10个月。 结直肠癌 在结直肠癌中，大概有40％的患者会出现KRAS突变，当存在这种突变的时候，使用EGFR抑制剂会产生抗药性，临床治疗非常困难，预后差。AMG 510是第一种进入可用于KRAS G12C结直肠癌患者的抑制剂。 最新的结直肠癌数据显示，42名KRAS G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案，包括5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI] 发生耐药或进展。对于如此难治的患者，在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小，大约29名患者病情稳定，总体而言，客观缓解率和疾病控制率分别为7.1％（3/42）和76.2％（32/42）。目前二期的临床试验正在进行中。 02 疾病控制率高达96%！KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效！ Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。原文链接：KRAS新药MRTX849惊现！疾病控制率高达96%，史上最难治靶点迎来新希望！ 01 非小细胞肺癌-疾病控制率96%！ 丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45％，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30％以上，并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分（PR）或完全缓解（CR）或疾病稳定（SD），疾病控制率高达96％。 下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96％（49/51）观察到临床获益（DCR）。 有70％（16/23）的响应者肿瘤缩小40％以上。 此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例： 一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，肺部病灶缩小67%，脑部病灶消退了！目前仍在接受治疗。 […]

精准医学的概念，已经提出多年了。由此衍生出的靶向治疗、免疫治疗等基于分子靶点的现代抗癌药物，风起云涌，快速改写着抗癌指南。 靶向治疗，最经典的场景，是这样的：癌症病友，拿肿瘤组织或者外周血进行基因检测，如果发现某个驱动突变（比如EGFR突变），那么他就有很大的概率（一般都在60%-80%甚至更高）能从针对性的靶向药（比如易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等）中获益，服药后副作用不大、肿瘤明显缩小、疗效维持较长时间。 相反地，假如病友做了基因检测，没有EGFR突变，那么即使这位病友非不死心，执意尝试EGFR的靶向药，那么一般而言，有效率低于5%甚至更低——通过基因检测，识别致癌的驱动突变，匹配最合适的靶向药。 免疫治疗，则相对复杂一些，与PD-1抗体等免疫治疗的疗效和安全性相关的基因改变，被分成了4大类： ○ PD-1神效基因，比如PBRM1，这类基因突变的患者，使用PD-1抗体一般都有不错的疗效； ○ PD-1耐药基因，比如JAK2、B2M等，这类基因突变的患者，使用PD-1抗体大多数使用，都是无效的； ○ PD-1爆发进展基因，比如MDM2、MDM4等，这类基因突变患者，使用PD-1抗体，不仅疗效差，而且可能导致患者爆发进展； ○ PD-1低效基因，比如STK11，携带这类基因突变的患者，使用PD-1抗体，疗效会打折扣，但不是100%无效。 详情可复习：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！   以上说的是靶向药和免疫治疗，事实上在临床工作中，传统的化疗，依然是不可或缺的主角之一。一直以来，医学界都在寻找真正靠谱的标志物（基因突变、蛋白表达或者其他参数）用来预测化疗药的疗效和副作用，但是几十年来，收获甚少。 截至目前，相对而言，比较被业内接受的有两个基因: DPYD基因多肽性与氟尿嘧啶的毒性；UGT1A1基因多肽性与伊立替康的毒性。 近期，JCO上一项重磅三期临床试验，再一次证实了UGT1A1基因多肽性的强大威力。 UGT1A1这个基因，就像人的头发一样，存在不同的类型，头发有黑头发、黄头发、白头发等不同颜色，UGT1A1基因有不同的亚型，有的亚型功能偏弱，导致对伊立替康这个化疗药的代谢不够利索，化疗药的代谢中间产物残留在患者体内时间过长，从而导致严重腹泻、严重粒细胞减少等不良反应。 因此，在使用伊立替康这个药物之前，目前大多数三甲医院的医生都会鼓励患者检测一下UGT1A1这个基因，看看到底属于哪一种类型： ○ 如果属于解毒功能强大的类型，伊立替康就可以足量使用； ○ 如果属于解毒功能中等的类型，伊立替康建议减低剂量； ○ 如果属于解毒功能偏弱的类型，那就要谨慎使用甚至不用伊立替康了。 正是基于这样的逻辑和安排，近期复旦大学附属肿瘤医院放疗科和大肠外科的专家们设计并完成了一项具有重大临床意义的3期临床试验。这项临床试验的目标，是通过精选人群，在常规的单药化疗联合放疗的基础上，加上伊立替康，从而让更多的局部晚期直肠癌患者，在手术前就实现癌细胞完全消失的疗效，这样一来一部分病友可以免于手术，一部分本来肛门保不住的患者可以保住肛门，而且有望进一步延长患者的生存期。 该临床试验入组了356名受试者，均为初治的局部晚期直肠癌患者，且UGT1A1基因检测不属于解毒代谢能力偏弱的病人（因为这类患者无法耐受伊立替康化疗，即使入组进来，也只能参加对照组，这就会破坏随机分组的原则），然后1:1随机分组： ○ 对照组：接受传统的单药化疗（卡培他滨）联合放疗，然后安排手术； ○ 实验组：根据UGT1A1基因分型，解毒代谢能力强的病人，在传统单药联合放疗基础上，加上80mg/m2的伊立替康化疗；解毒代谢能力弱的病人，在传统单药联合放疗基础上，加上65mg/m2的伊立替康化疗；然后安排手术。 这样一种经过基因检测分型然后调整化疗剂量的精心安排以后，虽然加上了一个化疗药物，病人的不良反应还在可以接受的范围内。双药化疗联合放疗组，3-4级腹泻的发生率为13%，3-4级白细胞/中性粒细胞减少的发生率为20%-25%，总体而言还在可控的范围内。 增加一个化疗药物，不良反应轻度增加；那么疗效方面呢？ 患者的癌细胞完全缓解率从原来的15%翻倍到了30%；两组患者分别有96%和97%的患者顺利完成了根治性的手术，手术并发症的发生率没有显著差异。生存期数据，有待进一步随访。 期待未来有越来越多的化疗药，都能找到类似的预测基因，可以减毒增效。 参考文献： [1]. Dihydropyrimidine Dehydrogenase Testing prior to Treatment with 5-Fluorouracil, Capecitabine, and Tegafur: A Consensus Paper. Oncol Res Treat 2020;43(11):628-636. [2]. Genetic […]

近年来，不断有抗癌新药和新技术上市，给广大病友带来新的希望，PD-1药物、CAR-T疗法、奥希替尼、仑伐替尼、质子重离子、速锋刀等，大家耳熟能详。   不过，除了关注新疗法，把一些上市多年人人用得起的老药，巧妙地排兵布阵，也会有意想不到的疗效。今天，咚咚就给大家盘点一些。   1 精锐尽出，抗癌一击必杀   解放战争中，毛主席曾经豪迈地批示：宜将剩勇追穷寇，不可沽名学霸王。面对已节节败退的敌人，有时候就需要精锐尽出、一鼓作气、锁定胜局。   这一点，在癌症诊治过程中，都有相通之处：大多数时候，晚期实体瘤都建议选择市面上最新的药物；而对于器官和体能良好的患者，可以考虑多药联合方案，疗效更好。   近期，国际顶尖肿瘤学杂志《JCO》发表了一项重磅汇总分析，比较了晚期结直肠癌患者使用两药联合和三药联合的疗效。   对于右半结直肠癌患者来说，大家公认的方案是贝伐联合化疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）。通常而言，一般是先双药组合（氟尿嘧啶+奥沙利铂，氟尿嘧啶+伊立替康），这两个方案，任选其一，一个失败了第二个方案替补上去。   但是，也有激进的医生认为：既然这三个药是晚期结直肠癌化疗的主力军，为啥不直接“精锐尽出”，一上来直接就尝试三药联合方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）？   JCO的论文就是为了回答这个问题，到底哪种治疗策略更好？具体的临床设计和结果如下：   临床设计：1697名晚期结直肠癌患者，分成2组：一组851人接受双药联合、依次替补的治疗策略；一组846人接受的是三药联合方案。   临床结果： 生存期方面：中位随访39.9个月，三药联合组中位总生存期28.9个月，而传统双药疗法的生存期只有24.5月，平均延长了4.4个月； 有效率方面：三药联合的有效率64.5%，传统双药为53.6%。不过，三药联合组不良反应更高一些，3-4级中性粒细胞减少、粒细胞缺乏伴发热以及腹泻的发生率明显提高。   所以，对于年轻的、体力体能良好的病友而言，以短期内承受略大一点的副作用为代价，换取更高的临床治愈率（5年生存率），三药联合的方案，还是可以考虑的。   2 剂量降低，疗效反而更好   大家都知道“是药三分毒”，而抗癌药尤其如此。   有时候，降低剂量、改善用药方式，也可以优化疗效。最典型的案例就是ALK靶向药塞瑞替尼，它原本推荐的使用方式是750mg空腹使用，后经大型临床试验验证：450mg随餐服用，疗效更好。   为了探索塞瑞替尼不同剂量与联系的关系，招募了306名晚期ALK肺癌患者，随机分成3组：108人接受450mg随餐服用的治疗安排，87人接受600mg随餐服用的治疗安排，111人接受的是传统的空腹750mg治疗安排。   结果显示：三组的有效率分别是78.1%、72.5%和75.7%，没有本质差异；而疗效维持的中位时间分别是：尚未达到、20.7个月和15.4个月；从生存曲线上看，450mg或600mg随餐服用疗效似乎反而更好，而且相对而言不良反应发生率更低。 3 用药顺序反一反 总生存期延长半年   有时候，改变一下用药顺序，也可以给患者更多获益。   以晚期结直肠癌为例，对于RAS、BRAF野生型的患者来说，西妥昔单抗是一个重要的可选的靶向药。不过，由于早年间，该药价格较昂贵，不少病友会先选择贝伐联合双药化疗（上文已经提到），一线、二线化疗都失败后，后续可选的治疗方案，主要就是：小分子靶向药瑞戈非尼、呋喹替尼，或者大分子单抗西妥昔单抗。   去年一项有趣的研究，对比了到底是先用小分子靶向药，还是先用大分子单抗西妥昔单抗，101名患者，随机分成两组，结果显示：   先用小分子靶向药后用西妥昔单抗的患者，中位总生存期反而更长，从11.6个月延长到了17.4个月，平均延长近半年，死亡风险下降了39%。   类似的理念，在癌症治疗中还有很多，后续咚咚还会持续关注和报道。不过，请大家注意：切勿生搬硬套闭门造车，治疗方案一定需要经过临床验证，有切实可信的数据支撑     参考文献： [1]. IndividualPatient […]