免疫治疗疗效

怎么评估癌症治疗的效果？目前临床上主要的方法还是测量肿瘤大小的变化，以此将患者分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）四个类别，给予不同的处理。 最近，基因泰克的Zoe June F. Assaf等人又找到了一个更精细更准确的评估指标——循环肿瘤DNA（ctDNA）[1]。 根据研究人员开发的模型，在SD患者中，ctDNA高危患者的死亡风险是低危患者的1.85倍；在PR患者中，ctDNA高危患者的死亡风险是低危患者的2.18倍。 癌症治疗从来不是一蹴而就，很多患者在癌症的治疗过程中都尝试过许多不同的治疗方案。当前的治疗方案有没有效果？需不需要更换？这就涉及到对治疗效果的评估。 目前的实体瘤反应评估标准（RECIST）主要依靠肿瘤大小的变化作为评估依据：肿瘤缩小了就是治疗有效，可以继续当前的治疗方案；如果肿瘤变大了，往往意味着疾病进展，肿瘤耐药，需要更换方案。 不过在这个免疫治疗的时代，一些患者会出现“假性进展”。明明治疗有效，但由于大量免疫细胞进入肿瘤，反而会出现肿瘤增大的情况。这就导致肿瘤体积的变化并不能很好的反应疗效，那有没有更好的判断标准？ ctDNA是血液中存在的游离肿瘤DNA，通常被认为是坏死或凋亡的肿瘤细胞释放出来的。在可切除癌症中，术后ctDNA阳性已被证明是预后的不良因素[2]。那ctDNA能否用来评估免疫治疗的疗效？ IMpower150试验评估了T药（和/或）贝伐单抗联合卡铂+紫杉醇治疗非小细胞肺癌的效果[3]，研究中也对患者的ctDNA水平进行了监测。 经研究人员评估，IMpower150试验中共有466名患者有准确的ctDNA数据，被纳入本次研究，其中240人被用于训练机器学习模型，226人用来测试模型。 240人的测试集中，基线时85%的患者ctDNA呈阳性。相比于基线ctDNA阴性的患者，ctDNA阳性患者死亡风险升高了33%，中位总生存期短了7.8个月。而且在ctDNA阳性的患者中，也是ctDNA水平较低的患者生存期更长。 随着治疗的继续，ctDNA的阳性率也在逐渐下降。第六周进行首次疗效评估时，ctDNA的阳性率下降到77%左右，而且ctDNA水平的降低和疗效明显相关： ● CR和PR的患者，ctDNA水平平均比基线时下降了70%； ● SD的患者，ctDNA水平平均比基线时下降了39%； ● PD的患者，ctDNA水平平均比基线时上升了54%。 而且，根据第六周时ctDNA还可以进一步将SD和PD的患者各分为高危和低危两组： SD患者中，ctDNA高危患者和低危患者的中位总生存期分别为15.3个月和22.8个月，高危患者的死亡风险是低危患者的1.85倍； PR患者中，ctDNA高危患者和低危患者的中位总生存期分别为14.3个月和未达到，高危患者的死亡风险是低危患者的2.18倍。 在测试集和一个外部队列中，ctDNA也能很好的预测患者的生存期：   SD（左）和PD（右）患者中，ctDNA低危患者生存期更长 研究人员认为，ctDNA一方面可以作为影像学手段的补充，辅助评估患者的治疗效果，实现更好的临床管理。另一方面，ctDNA的应用也能帮助临床试验中的研究人员更早获取有效数据，也让参与临床试验的患者受益。 参考文献： [1]. Assaf Z J F, Zou W, Fine A D, et al. A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer[J]. Nature Medicine, 2023: 1-10. […]

六、ICIs耐药现象的解释 为何有些肿瘤抵抗PD-1/PD-L1治疗，陈列平教授将耐药性肿瘤分为3类：  1. Target-missingresistance：这些肿瘤不表达PD-L1，或者有PD-L1但没有T淋巴细胞（缺乏PD-1），因此属于靶子缺失型。这种肿瘤对PD-1/PD-L1抗体治疗不可能有效果。明显有其他逃逸机制在起作用。  2. Primaryresistance：肿瘤微环境中有PD-L1，也有T细胞，但病人对PD-1/PD-L1抗体治疗没有反应。 这样的情况比较少见。 3. Acquiredresistance：肿瘤微环境中有PD-L1，也有T细胞。病人对PD-1/PD-L1抗体治疗最初也有反应，但是后来肿瘤复发，用PD-1/PD-L1抗体再治疗也无效。这一种才是真正的耐药。 MD安德森的Padmanee Sharma发表文章《Primary, Adaptive, andAcquired Resistance to Cancer Immunotherapy》讨论ICIs的耐药机制。 肿瘤免疫疗法的一个显著特点是肿瘤响应的时间长，但是在使用anti-CTLA-4或anti-PD-1治疗黑色素瘤的患者中，大约有1/4-1/3的患者在经历初始响应后出现了肿瘤进展，即获得性耐药。获得性耐药的产生的主要是肿瘤细胞上特定基因或通路的表达或上调，从而导致肿瘤微环境中免疫细胞的浸润以及功能受到抑制。例如，T细胞功能的丧失，肿瘤抗原提呈出现缺陷以及其他一些新突变的产生。例如，在一类较晚获得anti-PD-1耐药性的病人中，发现了B2M的突变，从而导致抗原提呈机制缺陷。在另两例获得性耐药肿瘤中，发现了IFNγ通路中JAK1或JAK2发生了突变。PD-1抗体只是解除了“T细胞枷锁”，疾病的控制最终还是要通过T细胞实现，因此，凡是影响T细胞招募、激活等功能的，均能够最终影响PD-1抗体的临床收益。 导致免疫疗法耐药的肿瘤内在原因： 1. MAPK通路的激活与或PTEN表达的缺失而引起的PI3K通路的增强： 癌基因信号通过MAPK通路导致VEGF与IL-8的产生，从而抑制T细胞的招募与功能。肿瘤抑制基因PTEN表达缺失从而PI3K通路增强，这与IFNγ，颗粒酶B的基因表达量降低以及肿瘤浸润CD8+T细胞的数目减少是高度相关的。 2. WNT/β-catenin信号通路的持续表达： 癌基因信号通过稳定β-catenin导致WNT信号通路持续激活，从而将T细胞排除在肿瘤之外。在人Non-T-cell-inflamed的黑色素瘤中，肿瘤内在的β-catenin信号基因高度表达，且在肿瘤微环境中缺少T细胞与CD103+DC细胞。 3. 肿瘤上PD-L1的高表达： 肿瘤上高表达的某些配体如PD-L1，会抑制抗肿瘤T细胞的应答。多种机制可能导致PD-L1高表达，包括PTEN的缺失或PI3K/AKT的突变，EGFR突变，MYC过表达，CDK5基因破坏以及PD-L1基因3’-UTR的截短。目前还不知道PD-L1的高表达是否会对anti-PD-1/PD-L1的响应有影响，但是它会影响其他的肿瘤免疫疗法。 IFNγ信号通路的缺失：由肿瘤特异的T细胞产生的IFNγ，能够识别肿瘤细胞或抗原递呈细胞上的相应受体，从而发挥有效的抗肿瘤免疫响应。IFNγ能够增强MHC分子的表达，从而增强肿瘤抗原提呈作用。IFNγ也能够招募其他的免疫细胞，或者直接抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡。因此肿瘤细胞上IFNγ通路相关蛋白，如IFNγ受体IFNGR1与IFNGR2，IFNγ受体链JAK1与JAK2，STATs，IRF1等突变与缺失，都会导致对免疫检查点抑制剂的耐药。 4. 缺少肿瘤抗原： 免疫疗法依赖于肿瘤抗原特异的T细胞。在人黑色素瘤，肾细胞癌，非小细胞肺癌中，DNA突变频率高，肿瘤免疫原性更强，因而对anti-PD-1疗法响应更好。而在胰腺癌以及前列腺癌中，DNA突变频率低，肿瘤免疫原性低，对anti-PD-1疗法响应差。 5. 抗原提呈机制存在缺陷： 在某些情况下，由于抗原加工过程中的蛋白酶体成员，转运蛋白，MHC本身以及beta-2-微球蛋白(B2M)的功能缺陷，会导致抗原提呈机制不能有效地将肿瘤抗原提呈到细胞表面。B2M在HLAI家族的折叠与转运到细胞膜的过程中发挥关键作用，若其丧失功能，则CD8+T细胞失去了识别功能。 6. 存在一系列特定基因的表达： 在对PD-1疗法没有响应的肿瘤中，有一些基因表达被富集，被称为innate anti-PD-1 resistance signature，或IPRES。这些基因与间叶细胞的转化，全能型以及伤口愈合相关，且更倾向于表达在胰腺癌等对PD-1不响应的肿瘤中。 导致原发性/继发性耐药的肿瘤外部原因： 这些原因是由于肿瘤微环境中一些成员发挥抗癌免疫响应的抑制作用，主要包括调节T细胞Tregs，髓样抑制细胞MDSCs，M2巨噬细胞，其他的抑制性免疫检查点与抑制性细胞因子等。 1. Tregs： Tregs能通过分泌抑制性细胞因子或者通过直接的细胞接触来抑制效应T细胞Teffs的响应。许多人肿瘤中发现了浸润的Tregs，且鼠模型中去除肿瘤微环境中的Tregs能够显著提高免疫响应。由于CTLA-4在Tregs上高表达，anti-CTLA-4能够显著提高Teffs/Tregs的比例，从而提高肿瘤对免疫疗法的响应。 2. Myeloid-derivedsuppressor cells (MDSCs)： MDSCs在多种病理条件包括肿瘤，发挥着免疫响应调节因子的作用。人MDSCs表达CD11b+与CD33+，但是不表达HLA-DR以及系种特异的抗原CD3，CD19与CD57。MDSCs能够促进血管生长，肿瘤侵袭与转移。肿瘤微环境中MDSCs的存在与降低的生存率以及免疫检查点抑制剂疗法的响应率相关。目前实验中使用PI3Kγ抑制剂来调节巨噬细胞功能，在老鼠模型中，PI3Kγ抑制剂与anti-PD-1联用表现出了良好的肿瘤抑制效果。 3. M2macrophages： 肿瘤相关的巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages，TAMs)也能够影响免疫治疗的响应。TAMs包括M1巨噬细胞和M2巨噬细胞，在大多数情况下M2巨噬细胞占TAMs的大多数。其中M1巨噬细胞能够高表达IL-12，IL-23，MHC以及B7家族分子来促进抗原提呈与Th1细胞的激活，从而发挥抗肿瘤免疫作用；而M2巨噬细胞能够分泌抑制性细胞因子IL-10与TGF-β，从而抑制免疫响应与促进肿瘤生长与转移。临床上TAMs的数目越多，肿瘤预后就越差。临床前实验使用巨噬细胞集落刺激生长因子受体1(CSF-1R)的抑制剂，能够显著减少TAMs数目，抑制肿瘤生长。CSF-1R抑制剂与anti-CTLA4或anti-PD1再加上吉西他滨联用，能够有效缓解单独anti-CTLA-4或anti-PD1不响应的鼠胰腺癌模型。 4. […]

外形神似葡萄，有着紫红色外皮和黄色的果肉，果实大小类似樱桃（仅有2-3cm），成熟时活像一个缩小了很多的石榴——这种新奇的水果，叫做卡姆果，原产于南美洲亚马逊河流域。   相信不少读者和我一样，在此之前从未听说过这种水果的名字，但事实上是这个新奇的水果正在被越来越多的人关注到。 卡姆果有着非常两极分化的评价：吃过它的人，称它的口味让人难以接受，品尝起来奇酸无比，还带有苦涩味；但喜欢它的人，则认为它在营养价值方面具有其他水果难以企及的优势。 在百科词条中，是这样描述卡姆果的：卡姆果近年来受到护肤品和营养学界的追捧，这是因为卡姆果的维生素C非常高，是公认的“维C之王”猕猴桃的近30倍。最重要的是其含有抗氧化能力出众的多酚类物质。 当然，今天我们这篇文章并非介绍卡姆果所具备的营养价值，而是要重点科普一个脑洞大开的临床研究： 来自加拿大的蒙特利尔大学Bertrand Routy研究团队，在了解到卡姆果的神奇功效后，天马行空的猜想卡姆果是否会对癌症治疗起到一定辅助作用，并开展了系列研究。 研究结果非常让人惊讶：卡姆果竟然真的能帮助抗癌药物疗效提升，准确说来是帮助癌症免疫治疗的疗效提升，并且在小鼠身上得到了证实（研究结果发表在著名医学期刊《Cancer discovery》上）。 到底卡姆果是如何帮助癌症免疫治疗的？这一切还要从它其内的特殊物质说起。除了刚刚提到的维生素Ｃ以外，卡姆果内还含有大量的多酚类生物抗氧化剂物质，包括栗木鞣花素、没食子酸等，以及花青素、类黄酮等。 而其中对提升癌症免疫治疗效果起到关键作用的，则是这种叫做栗木鞣花素的物质。 说起来简单，事实上Bertrand Routy团队在确定卡姆果辅助抗癌效果这一问题上，耗费了大量的研究精力。 确认卡姆果抗癌效果   研究伊始，团队成员们首先要做的，就是确认卡姆果到底有没有辅助抗癌的效果。在这个研究步骤，研究人员们分别采用了患有纤维肉瘤以及患有乳腺癌的小鼠，分别对这些小鼠进行PD-1治疗。 不同的是，临床研究组的小鼠采用了PD-1联合卡姆果治疗，而对照组则采用了PD-1联合普通的纯净水进行治疗。研究结果发现，PD-1联合卡姆果对两种癌细胞的生长都表现出了明显的控制作用，而对照组相比疗效并不惊艳。（事实上临床研究还添加了更多对照组别，例如PD-1抑制剂的同型抗体IsoPD-1，为方便大家理解，这里只对两个关键研究组别进行分析） PD-1联合卡姆果对两种肿瘤生长的抑制效果 确认卡姆果与益生菌、PD-1抑制剂之间的关系   为什么卡姆果会出现辅助抗癌效果，而不是苹果、橙子或猕猴桃？几经研究，研究团队们将关键机制锁定在了卡姆果与益生菌的关系上。 在既往的研究中，我们已经证实了卡姆果能增加肠道中嗜粘杆菌和双歧杆菌的丰度，而益生菌恰恰是帮助免疫治疗起效的关键。于是，研究人员们再进一步设计了关于卡姆果与益生菌、抗癌药物之间疗效的科研实验： 这一次，研究人员们设置了两个不同的实验组别，将水治疗过的小鼠肠道菌群（对照组）与卡姆果治疗过的小鼠肠道菌群（实验组）分别移植到三种不同的患癌小鼠模型中。 结果发现：只有来自卡姆果组小鼠的肠道菌群移植具有改善PD-1疗效的作用。通过进一步的分析，研究人员发现卡姆果组小鼠肠道内瘤胃球菌的比例明显增加。 卡姆果小鼠的PD-1疗效明显提升 在后续的科学研究中，研究团队们进一步通过小鼠实验发现了正是卡姆果中的栗木鞣花素这种物质在促进益生菌提升免疫治疗效果的过程中起到了关键作用： 栗木鞣花素与肠道益生菌中的瘤胃球菌相互作用，改变肠道益生菌情况从而产生了提升免疫治疗效果的作用。二者相辅相成，缺一不可。 而更重要的是，研究者们发现卡姆果不仅能帮助PD-1疗效提升，还能帮助PD-1耐药的小鼠重新恢复PD-1治疗敏感性。 通过一系列复杂的人体反应，这种来自南美的神奇水果最终成为了帮助癌症免疫治疗疗效提升的辅助帮手。当然，这一切只是停留在论文的临床研究中，停留在小鼠实验中。 我们也迫切的希望能有更多针对癌症患者的初步临床启动，针对卡姆果以及其关键物质栗木鞣花素对患者免疫治疗辅助作用的具体数据尽快出炉。 同时，我们注意到，在各大购物APP中搜索卡姆果，都能出现一堆各类所谓的“营养果粉”。但由于缺乏足够的人体临床数据，在具体数据披露之前，我们并不清楚卡姆果是否能真的对癌症患者的免疫治疗有着较大帮助。因此也希望各位患者不要盲目追捧所谓的卡姆果“营养果粉”，避免造成不必要的经济浪费。  

咚咚肿瘤科PD-1抑制剂最强疗效预测模型上线！点击即可参与，综合14项患者免疫指标，准确性高达71%！ 问 癌症免疫治疗到底有多强？PD-1抑制剂到底有多强？ 相信各位咚咚用户对这个话题再熟悉不过了，我们用一句话概括：它彻底终结了“晚期癌症不可治愈”的历史，带来了横跨多个癌种的历史性突破，部分患者因此实现了长期生存，甚至临床治愈。   如此神奇的药物，却在临床中有一个我们无法回避的缺憾：PD-1抑制剂并非对每一位患者都有效，平均仅有约20%-40%的患者可以受益于PD-1治疗。也就是说，半数以上的患者使用PD-1可能无效或者疗效较差。 对“无效”患者来说，盲目使用PD-1药物带来是一笔不小的花费，更重要的是白白耽误了宝贵的治疗时机。甚至在某些临床数据中，PD-1还会导致病情爆发性进展。 因此，精准分辨出哪些患者能受益于PD-1治疗，哪些是“无效”患者，是无数临床医生和肿瘤患者的梦想。 作为国内最大的癌症免疫治疗患者社区，咚咚肿瘤科深知每位患者在治疗决策过程中的纠结和无奈，我们也一直关注相关研究进展。只要有一点希望，我们就会为患者全力争取，期待给大家带来一点绵薄帮助。 功夫不负有心人，通过对抗癌领域最新文献数据的追踪，我们发现患者大数据与人工智能的碰撞，竟能实现更为精准PD-1疗效预测。对患者来说，这是非常重要的一项突破，解决了我们在上文中提到医患们苦苦渴望的“梦想”。     于是，从了解人工智能模型，到汇集患者数据，再到程序的测算和学习，我们花了数月时间才实现了这项PD-1疗效预测模型的“本土化”。接下来你将要看到的，是咚咚全体人员花费了无数努力，才成功在APP中上线的第一版PD-1疗效预测模型系统。 我们对这套系统非常有信心。无论在理论上，还是在我们的反复数据测试中，它都可能是目前中国患者可以尝试的，更加精准的PD-1疗效预测模型之一。 问 它究竟有什么神奇的预测功能？ 根据我们的测算数据，它针对PD-1的疗效预测准确率可以达到71%。这是一个非常了不起的数字。一方面，71%的准确性几乎可以实现PD-1疗效预测的大致准确。这样就很大程度上解决了精准分辨出哪些患者能受益于PD-1治疗，哪些是“无效”患者的问题，能大大提高患者的治疗效率；而另一方面，71%的准确性远远超过了其他任何一种单项的PD-1疗效预测指标，例如我们熟悉的患者PD-L1表达、TMB情况等单项指标。     最重要的是，我们本次上线的PD-1疗效预测系统是完全免费的！各位咚友只需通过下面的程序进行测试即可。   说起这套系统的诞生，我们有两个非常重要的关键内容要和大家介绍:   0 1 咚咚肿瘤科APP积累五年的大数据沉淀。作为国内最早启动癌症免疫治疗科普，同时也是国内最大的癌症患者医疗平台之一，咚咚肿瘤科始终在不断完善我们的咚咚病例数据库，期待通过大数据的优势给患者带来更大的帮助。 此次我们的PD-1疗效预测模型，就是基于咚咚病历数据库中数万份病历数据的分析，通过我们建立的测算程序不断训练、模拟PD-1疗效预测的测算结果，经过无数次的计算最终实现了71%预测的准确性； 0 2 我们站在了巨人的肩膀上，并进行了适合中国患者的改良。咚咚医学和IT团队一直聚焦免疫治疗预测算法的最新进展，在跟多个国际顶级团队进行交流和学习之后，我们将咚咚病例数据库与人工智能机器学习技术相结合，搭建了一套更适合中国患者的全新算法。 我们将算法预测结果与真实患者响应情况进行对比验证，评估了该算法模型在ROC（0.8138257）、PRC（0.6234011）、BrierScore（0.180）、Cindex（FT14,TMB, p:3.034084e-05)等多维度验证效果，达成了几乎一致的结果。   算法可信度验证。a，通过ROC（左）和POC（右）验证，基于14个参数的算法模型的预测效果（红色）要比单独TMB（绿色）更可信；b，基于14参数的算法（左侧）和单独TMB（右侧）算法对患者真实生存期的预测效果。  总而言之，通过我们对算法的优化与海量大数据的反复测算，针对中国患者群体，我们的PD-1疗效预测模型不仅更为便捷，更重要的是可以精准实现71%的预测准确性。相信通过这套模型，能有更多患者能精准发现免疫治疗的治疗机会，受益于PD-1治疗。 当然，目前我们的模型仅仅是刚刚推出，面向患者们的1.0版本，所得出的预测结果也仅只能作为一个治疗方案制定的参考，而无法作为治疗决策依据。 我们期待各位咚友们可以积极参与免疫治疗的数字预测研究，让我们的预测模型不断完善，帮助更多后续有需要免疫治疗的患者。我们最终的PD-1疗效预测模型，一定是所有咚友们一起共同完成的！ 最后 想使用我们的这套PD-1疗效预测模型的咚友们，您需要准备以下14个相关指标： 准备好上述资料，下载咚咚肿瘤科app马上评测：https://sj.qq.com/myapp/detail.htm?apkName=com.shengwu315.patient&info=826C314D95A53A93A2080E10C0E71D73   参考文献 1、Le, D. T. et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.  N […]

细菌、病毒等病原体感染与PD-1/PD-L1抗体免疫治疗疗效的相关性，一直以来是研究的重点，也是众多肿瘤病友关系的热门话题： 乙肝小三阳/大三阳的病人，是否可以打PD-1？ 合并有HPV感染的头颈部鳞癌、宫颈癌病人，是否对PD-1更敏感？ EB病毒慢性感染相关的淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌患者，是否对PD-1更敏感？ …… 经过多年的研究，关于上述问题，目前已经有了比较明确的答案。 乙肝（大）小三阳的病人，坚持使用抗病毒药，同时定期监测肝功能，是可以接受PD-1抗体治疗的，同时乙肝病毒慢性感染与否，似乎不影响免疫治疗的疗效。 另一方面，HPV、EB病毒感染的肿瘤，多项回顾性研究显示，对PD-1抗体免疫治疗更敏感——这是因为病毒感染相关的肿瘤，其肿瘤组织内一般而言都有大量的淋巴细胞浸润，这些跑进去的淋巴细胞一开始可能是冲着病毒去的，时间长了，也会渐渐学会一点抗癌的本领；这时候，再用上PD-1抗体，自然疗效更好。 不过，有一个病原体比较特别，那就是大名鼎鼎的幽门螺旋杆菌，这个细菌不仅会导致胃溃疡，而且还和胃癌的发生发展有千丝万缕的联系。 近期，《Gut》上一项最新研究报道了一个令人震惊的结果：幽门螺旋杆菌感染，会降低肿瘤免疫治疗的疗效；而且，通过抗生素把幽门螺旋杆菌杀灭，并不能恢复免疫治疗的疗效。 在来自法国和加拿大的两项回顾性研究中，晚期肺癌患者中，幽门螺旋杆菌感染的阳性率大约在25%-30%。幽门螺旋杆菌感染的患者，接受PD-1抗体治疗后，中位生存期明显缩短，从15.4个月下降到6.7个月，直接砍半都不止。 为什么会发生这种现象呢？科学家在体外动物模型中，进行了深入的研究和分析。他们发现如下几点： 首先，幽门螺旋杆菌导致的免疫治疗疗效下降，与肠道菌群的紊乱无关，通过把未感染幽门螺旋杆菌老鼠的粪便移植给感染者，并不能恢复这些感染了幽门螺旋杆菌的老鼠对免疫治疗的敏感性。 其次，利用抗生素把幽门螺旋杆菌杀灭，也不能恢复感染后的老鼠对免疫治疗的敏感性。 最后，他们发现幽门螺旋杆菌感染主要是通过降低机体的天然免疫系统对外来抗原的警觉性和抗原呈递功能，从而系统性地降低了抗癌免疫反应——当然，幽门螺旋杆菌这么做，并不是为了帮助癌细胞生存，它的本意只是为了保护自己；机体整体性地降低了对外来抗原的警惕性和杀伤力，自然也就降低了对幽门螺旋杆菌的识别力和杀伤力。串在一起讲，幽门螺旋杆菌感染后，为了自保，打残了机体的天然免疫系统，结果“无心插柳”，也顺带为癌细胞生长提供了一个良好的环境。 从这项研究中，我们可以发现几点重要的提示： 首先，有胃溃疡或者消化道肿瘤家属史的健康人，要注意去医院检查幽门螺旋杆菌，万一是阳性的，要酌情提前杀灭； 其次，已经合并有幽门螺旋杆菌感染的肿瘤病人，在用抗生素杀灭这个细菌之前以及之后的一段时间里，免疫治疗疗效是打折扣的，如果有其他治疗手段，应该先考虑其他治疗手段。 参考文献： [1]. Helicobacterpylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancerimmunotherapies. Gut. 2021 Jul 12;gutjnl-2020-323392. [2]. BaselineHBV Loads Do Not Affect the Prognosis of Patients with Hepatocellular CarcinomaReceiving Anti-Programmed Cell Death-1 Immunotherapy.JHepatocell Carcinoma. 2020 Dec 1;7:337-345. doi: […]

李时珍在《本草纲目》中引用《肘后备急方》有云：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并引粪汁一升，即活。 “吃屎治病”这个有些惊悚的医疗手段，于中国人而言并不陌生。我国的医学先贤早在1700多年前的东晋时期就创造了“引粪汁即活”的古方。 在中医里，所谓“以屎入药”也为特色之一，望月砂（野兔粪便）、五灵脂（鼯鼠粪便）、白丁香（麻雀粪便）、左盘龙（白鸽粪便）等皆是中药材。而以人类粪便为药的方子，在《本草纲目》中就有20多种记载。 时间一晃，1700多年后“吃屎治病”有了新的医学概念，叫做“粪便移植”。随着我们对人体免疫学的不断探索，“人体免疫起源于肠道”这一认知已经被越来越多的临床数据证实。 人体免疫与癌症免疫治疗有着密不可分的关系。最近一段时间，关于肠道菌群与粪便移植的研究与临床试验在癌症免疫治疗中大放光彩，粪便移植这个看似有些“奇葩”的辅助治疗方式，已经成为了免疫治疗未来最有希望的搭档之一。 01 “粪便移植+免疫治疗”临床试验扎堆面世，PD-1抑制剂耐药或无效的患者有救了！   近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。   这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。   这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：   入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空→然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者→然后继续联合PD-1抗体O药。   一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。   无独有偶， 2021年2月5日国际顶级医学期刊《Science》也发表了一篇PD-1抑制剂联合粪便移植的案例。 在这项研究中，研究人员分析了PD-1抑制剂有效的晚期黑色素瘤患者及其粪便情况。在用盐水和其他溶液处理后，研究者将粪便移植物通过结肠镜检送入那些对PD-1治疗没有反应患者的结肠，移植后，这些患者同样接受了PD-1抑制剂的治疗。 经过治疗后，最初对PD-1抑制剂没有反应的15名患者中有6名肿瘤减少或有了长期稳定的反应。其中1名患者在两年多后表现出持续的疗效，这部分患者目前研究人员仍在追踪中。而其他4名患者仍在接受治疗并且一年多来没有疾病进展。 这些临床中，粪便移植确实起到了关键性的作用。粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 02 肠道菌群如何帮助人体免疫“精准杀癌”？它们把靶子放到了癌细胞里！   2021年3月22日，顶级医学期刊《Science》再次发布了一篇关于肠道菌群的文章。研究人员发现，肠道菌群会侵入癌细胞，将其独特的产物“细菌肽”留在癌细胞中，成为人体免疫细胞的精准“靶子”，实现人体免疫细胞对癌细胞的精准绞杀。   在这项研究中，研究人员在9位黑色素瘤患者的17份肿瘤样本中检测到了41种不同的细菌。特别值得我们关注的是，不同转移灶甚至不同患者间的细菌种类都有很高的相似性。   这样的相似性很有可能意味着可以侵入癌细胞内部的肠道菌群只有几个特定的品种，未来我们可以通过接种这几类特殊的细菌，帮助免疫治疗大幅提升疗效。   在后续研究中，研究人员对更多样本进行了研究。在鉴定出来自具核梭杆菌、金黄色葡萄球菌、头撞葡萄球菌的11个HLA-I相关肽，其中5个出现在同一患者的不同转移灶中，6个出现在不同患者中。样本中HLA结合的细菌肽多于人类肽，且比人类肽疏水性更强，更易被T细胞识别，这也是为什么肠道细菌能给免疫细胞留下“靶子”的重要原因。   后续，研究者们还进行了一些体外共培养试验，证明肿瘤中发现的几种细菌可以侵入黑色素瘤细胞，并且黑色素瘤细胞呈递出了与患者肿瘤中相同的细菌肽。 03 免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！   目前，关于肠道菌群的更多临床试验都正在进行，目前公布的临床数据及研究样本量都相对较少。但关于肠道菌群的另一个结论是非常确定且重要的：免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！   而抗生素会导致免疫治疗疗效大幅降低，其关键原因就在于抗生素是对细菌的大面积杀伤性武器，不管好细菌还是坏细菌，抗生素统统全灭。   2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究：研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！   在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD-1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。   2019年，顶级学术期刊《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究，更加证实了抗生素对免疫治疗疗效的影响。   数据分析显示，在免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！   不使用广谱抗生素的患者，不但生存期更长了，客观缓解率也更高 这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月 vs […]

不知道大家见没见过这种人，吃着碗里的看着锅里的，哪怕自己吃不下，也要把菜都夹到自己碗里，不让别人吃。 癌细胞也是这样，葡萄糖摄取得很多，却不好好利用，大多都拿去进行供能效率很低的糖酵解去了。按产生ATP的量来算，利用率不到1/10。癌细胞这么贪，其实是有它的目的的。 不久前，研究发现，癌细胞的大肆抢糖会让肿瘤中的免疫细胞没糖吃，其中起调节作用的Treg细胞会转向利用乳酸，导致Treg细胞的免疫抑制作用增强[1]。肿瘤中的免疫细胞缺糖还会影响免疫检查点抑制剂的疗效[2]。 人体细胞的呼吸方式有两种——有氧呼吸和无氧呼吸（也称糖酵解）。 有氧呼吸是一种高效的呼吸方式，葡萄糖被完全氧化分解成二氧化碳和水，1分子葡萄糖大约能产生30余个ATP。而糖酵解的效率就低多了，葡萄糖只能部分分解成乳酸，一分子葡萄糖只能产生2个ATP。 正常情况下，大多数组织细胞中进行的都是高效的有氧呼吸，糖酵解只在氧供应跟不上时起到应急的作用。比如剧烈运动时，肌肉组织的能量需求激增，氧供应跟不上，只能通过糖酵解来供应能量，而糖酵解产生的乳酸也是我们剧烈运动后肌肉酸痛的罪魁祸首。 不过，癌细胞是个例外。1924年，德国生理学家Otto Warburg发现，即使在有充足氧气的条件下，癌细胞也偏好使用低效的糖酵解产生能量[3]，这一现象也被后人称为Warburg效应。 Otto Warburg 癌细胞代谢旺盛，能量需求很高，为何要放着高效的有氧呼吸不用，偏偏选择了效率很低的糖酵解？ 其实Warburg效应对癌细胞的好处不少，研究已经证实，糖酵解产生的乳酸可以让巨噬细胞向促进癌症的M2表型转变[4]，还对肿瘤的生长和转移有好处[5]。 对于抗肿瘤免疫中最重要的T细胞，Warburg效应又会产生哪些影响呢？ Treg细胞是一种抑制作用的T细胞，在肿瘤中常被癌细胞利用来抑制抗癌免疫。UPMC希尔曼癌症中心的Greg Delgoffe团队发现，肿瘤中的Treg细胞与正常组织里的Treg细胞不大一样，葡萄糖的摄取量显著低于正常组织里的Treg细胞。 Treg细胞摄取葡萄糖的多少，会不会对它的功能产生影响？果然，研究人员发现，摄取葡萄糖较多的Treg细胞，免疫抑制作用较弱，而摄取葡萄球较少的Treg细胞有很强的免疫抑制作用。 进一步的研究发现，摄取葡萄糖较少的Treg细胞，主要利用乳酸产生能量，而乳酸正是癌细胞糖酵解的产物。此外，乳酸也是肿瘤相关Treg细胞维持免疫抑制状态所必需的，如果把抑制肿瘤相关Treg细胞摄取乳酸的能力，免疫抑制作用就大幅下降了。 缺乏乳酸摄取能力的Treg（红色），肿瘤中的免疫抑制能力显著低于正常的Treg（黑色） Warburg效应对肿瘤免疫有这么多影响，对免疫治疗会不会也有影响？ 纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究人员，在分析接受CTLA-4抗体ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的肿瘤RNA测序数据时发现，CTLA-4抗体的治疗，部分缓解了肿瘤中免疫细胞缺糖的状况。 接下来，研究人员通过基因敲出降低了一种乳腺癌细胞的糖酵解能力，将其植入小鼠，再用CTLA-4抗体治疗。结果显示，CTLA-4抗体对低糖酵解肿瘤的治疗效果明显优于高糖酵解肿瘤。而且治疗后，低糖酵解肿瘤可以形成长期的免疫记忆，高糖酵解肿瘤则不行。 抑制肿瘤糖酵解与CTLA-4抗体可产生协同作用 进一步研究显示，低糖酵解肿瘤在CTLA-4抗体治疗后，Treg细胞出现了很大的变化，IFN-γ和TNF-α的表达水平大幅增加，免疫抑制作用大幅降低。 抑制癌细胞的糖酵解大大增强了CTLA-4抗体的治疗效果。 抑制肿瘤的糖酵解，帮肿瘤里的免疫细胞抢糖吃，或许能成为一种新的免疫治疗方法。 参考文献： [1]. Watson M L J,Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltratingregulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021: 1-7. [2]. Zappasodi R,Serganova I, Cohen […]

肠道菌群、抗生素的使用（大幅度改变肠道菌群的种类和数量）和免疫治疗的疗效，有着千丝万缕的联系： ○ 大剂量广谱抗生素的使用会让PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的疗效大打折扣； ○ 免疫治疗有效的人群和无效的人群，肠道菌群的种类、数目和比例构成大有不同； ○ 在小鼠试验中，将那些免疫治疗有效的老鼠粪便移植到那些原本对免疫治疗无效的老鼠体内，那些原本对免疫治疗无效的老鼠，变成对免疫治疗有效。   这些都是老掉牙的旧知识了，详情请复习咚咚癌友圈的科普文章： ○ 这些药别乱吃：会大幅降低PD-1疗效 ○ 重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！   那么，举一反三，在真实的肿瘤病人中，是否可以通过移植某种“有益”的肠道菌群甚至粪便，从而达到增强免疫治疗的疗效、逆转PD-1抗体耐药的结果呢？ 近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。 这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。 这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空；然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者；然后继续联合PD-1抗体O药。 一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。 至于大家都非常关心的安全性问题：一部分患者在接受粪便移植后出现腹胀等不适，未出现其他与粪便移植相关的不良反应。 此外，粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 事实上，粪便移植并不是首次用于病人，对于一部分难治性肠道感染（比如伪膜性肠炎），国内外已经有不少病友接受粪便移植后好转。相信不久的将来，技术优化以后的粪便移植，也将成为肿瘤病人免疫治疗优秀的增敏剂。 当然，如果能进一步研究清楚到底哪些细菌是有益的，哪些细菌是有害的，那么直接提纯和口服有益菌，更容易被病友们广泛接受且有望进一步提高疗效。 目前这个领域是全球医学界研究最热门的领域，各大研究所也初步识别出了一些有益的细菌和部分有害的细菌，汇总在下图中，供学有余力的病友查询，不过这些研究尚处于初级阶段、并未得到临床试验数据的支持，不建议病友盲目补充。 参考文献： [1]. Fecalmicrobiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanomapatients.Science  10 Dec 2020.DOI:10.1126/science.abb5920 [2]. Gutmicrobiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science 359, 97–103 (2017). [3]. Thecommensal microbiome is […]

肠道菌群对免疫治疗效果有何影响？