当前位置: 首页靶向药正文

八款KRAS新药介绍

作者:小D|2020年11月24日| 浏览:3.26万

// 导语:

//

KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一,大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变,包括 90% 的胰腺癌,50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。然而,KRAS靶向药却寥寥无几,KRAS一度成为无药可用的最难突变。今日,Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制剂adagrasib(MRTX849)的最新临床试验结果,其中包括潜在注册性2期临床试验的数据。试验结果显示,在治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1抑制剂疗法的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者时,adagrasib作为单药疗法,达到45%的确认客观缓解率(ORR)和96%的疾病控制率(DCR)。在今日召开的投资者电话会议中,Mirati表示,计划在明年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请(NDA)。

MRTX849:ORR45%,免疫治疗后仍有效

近年来,基础科学研究发现,KRAS 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸(Cys),能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物,并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这样一来,KRAS G12C 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态,从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。

Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功开发了针对 KRAS G12C 突变的小分子抑制剂 MRTX849。临床前研究中,MRTX849 在阻断 KRAS 依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。


接受adagrasib单药治疗的晚期NSCLC患者此前均接受过含铂化疗,而且92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。在这两类治疗无效后他们的治疗选择非常有限。

汇集1/1b期临床试验和2期临床试验的患者数据,adagrasib单药治疗(剂量为600 mg,每日两次)达到45%(23/51)的确认客观缓解率

▲Adagrasib单药治疗晚期NSCLC患者的ORR数据

(图片来源:Mirati公司官网)

值得一提的是,96%(49/51)的患者能够从adagrasib单药治疗中获益,在确认获得缓解的患者中,70%(16/23)患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上

图片来源:Mirati公司官网

Mirati公司在报告上还列举了一位携带大脑转移瘤的NSCLC患者的病例。这名患者在接受adagrasib治疗后,不但肿瘤体积比基线减小67%,而且大脑中的转移瘤消失。Mirati目前计划在2期临床试验中注册更多携带活跃大脑转移瘤的NSCLC患者,进一步探索adagrasib在这一具有高度未满足需求的患者群中的潜力。

除此之外,KRAS领域还有一些药物表现不俗。

AMG510:FDA 批准治疗NSCLC和CRC孤儿药资格 中国获批在即

AMG510 是KRAS领域最先获得临床结果的药物,目前在 KRAS G12C 小分子抑制剂中一马当先。2018 年 8 月,该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验(NCT03600883),不到一年时间就获得良好结果,先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会(AACR)及美国临床肿瘤年会(ASCO)上披露了可喜数据,并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)的孤儿药资格。

AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示,AMG510治疗KRAS突变的NSCLC(非小细胞肺癌)患者的总ORR(客观缓解率)为48%,DCR(疾病控制率)为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中,ORR为54%,DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。

研究发现,AMG 510能够激发肿瘤微环境中的促炎症反应。它还可能提高T细胞的活化,和对肿瘤抗原的识别,从而促进长期抗肿瘤T细胞反应的产生。PD1与该药同用有抗癌机制互补,安进公司也将会启动AMG510联合PD1的临床试验,拭目以待。

除了AMG510,目前还有不少靶向药在治疗KRAS实体瘤中公布了初步数据,以下细看。

更令人兴奋的是,今年3月9日,CDE(国家药监局)官网更新,安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办。这意味着,打破KRAS数十年沉寂的AMG510将在不久后开始招募国内晚期肿瘤患者。

VS-6766:NSCLC有效率57%

VS-6766(RO5126766)是VerastamOncology公司从罗氏分公司Chugai购买的RAF/MEK抑制剂,在临床前试验中,VS-6766和Defactinib联用可更全面地抑制RAS和RAF突变肿瘤细胞,见图1和图2。

在AACR 2020年会上公布了VS-6766和FAK抑制剂Defactinib联用治疗RAS突变的实体瘤患者的1期临床试验结果。研究中10例KRAS突变非小细胞肺癌患者中有7例患者肿瘤缩小,其中1例G12V突变患者肿瘤缩小超过30%。该联合方案耐受性良好,最常见的不良反应是皮疹,肌酸激酶升高,天冬氨酸转氨酶升高,高胆红素血症和恶心,所有不良反应均可逆。二期临床研究推荐剂量:VS-6766每周两次(周一和周四),每次3.2mg,Defactinib每天二次,每次200mg,俩药每服用3周,停药1周。

Verastam Oncology公司提交给SEC(美国证券交易委员会)的文件中披露了进一步临床研究数据。

9例KRAS突变低级别浆液性卵巢癌患者,其中6例G12D,2例G12V,1例G12A,总有效率56%,其中2例已经缓解维持2.5年以上,见图3。

7例KRAS G12V突变非小细胞肺癌,VS-6766单药治疗4例,VS-6766联合Defactinib治疗2例,总有效率57%,见图4。

GDC-6036:临床前数据良好 1期试验正在开展 静候佳音

此外,靶向KRAS G12C的药物GDC-6036在体外研究中体现很好效果。

1期临床试验正在开展中,期待临床数据的公布。

另辟蹊径 免疫挑战最难KRAS

研究人员对KEYNOTE-042研究的数据进行探索性分析,这是一个K药单药一线治疗PD-L1阳性非鳞非小细胞肺癌的临床研究。

分析结果显示在有进行基因检测的301例患者中,69例(23%)为KRAS突变,包括了29例(10%)的KRAS G12C突变。

KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比,PD-L1表达和TMB(肿瘤突变负荷)更高。

KEYNOTE-042研究中KRAS突变与非KRAS突变患者PD-L1和TMB对比

PD-L1表达和TMB越高,通常免疫治疗效果越好,那K药治疗KRAS突变患者实际疗效如何呢?详见下表:

KRAS突变与K药单药治疗的疗效,NR为未达到

从上表可见,KRAS突变患者,包括KRAS G12C突变患者K药单药治疗的疗效优于化疗,也优于非KRAS突变患者。

K药联合化疗治疗KRAS突变患者,疗效同样良好

研究人员也对KEYNOTE-189研究的数据进行探索性分析,这是一个K药联合培美曲塞+铂类化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌的临床研究。

分析结果显示在有进行基因检测的289例患者中,89例(31%)为KRAS突变,包括了37例(13%)的KRAS G12C突变。

KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比,PD-L1表达和TMB(肿瘤突变负荷)更高。

 

KEYNOTE-189研究中KRAS突变与非KRAS突变患者PD-L1和TMB对比

那么K药联合化疗治疗KRAS突变患者疗效如何呢?详见下表:

图 KRAS突变与K药+化疗治疗的疗效,NR为未达到

从上表可见,KRAS突变患者,K药+化疗疗效总体也优于化疗,但是KRAS G12C突变患者K药+化疗的总生存期获益与化疗没有明显差异,这可能是因为化疗组患者数量较少造成的数据偏畸。

我们可以看到KRAS G12C突变化疗组的中位总生存期为25个月,这远优于历史数据,不代表普遍情况。

FAK抑制剂Defactinib治疗重度经治NSCLC

RHOA-FAK轴心是RAS信号转导路径中关键性的下游调节子,体内外实验证实FAK抑制剂可阻止KRAS驱动基因癌细胞的生长。Defactinib是一个选择性的ATP竞争型小分子FAK和Pyk2抑制剂。在2期多队列研究,纳入55例既往治疗失败的KRAS突变NSCLC患者,使用Defactinib(400mg一天两次)治疗,分为队列A(CDKN2A阴性,TP53阴性)、队列B(CDKN2A阳性,TP53阴性)、队列C(CDKN2A阴性,TP53阳性)、队列D(CDKN2A和TP53都阳性)和队列E(CDKN2A未确定)。

结果显示,主要研究终点12周的PFS(无进展生存期)率为31%,各队列之间无统计学差异。1例患者达到了PR,8例(33%)患者达到了疾病稳定SD。队列A的中位PFS为41天,队列BCD的总体PFS为47天。目前研究者打算开展联合治疗的进一步研究,可以期待一下。

MEK抑制剂±化疗,后线有一定的疗效

①单药曲美替尼(MEK抑制剂)治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗相当(ORR12% vs 12%,PFS 11.7m vs 11.4m,OS无差异)。

②今年ASCO摘要中公布了多西他赛联合曲美替尼(MEK抑制剂)治疗KRAS突变NSCLC的结果(摘要号9021)。共分析了54例患者,其中70%既往接受过2线治疗。总ORR为33%,中位PFS为4.1个月,中位OS为11.1个月。亚组分析,非G12C突变患者的整体疗效比G12C较好,包括ORR(37% vs 26%)、PFS(4.1m vs 3.3m)及OS(16.3m vs 8.8m)。

③司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药(37% vs 0%),中位PFS也比化疗延长了一倍以上(5.3m vs 2.1m),OS为9.4m vs 5.2m(P=0.21,无统计学差异)。

历经多年,不可成药的靶点终于迎来突破,这为全球肿瘤患者带来福音。相信在不太遥远的未来,更多的 KRAS 抑制剂将浮出水面,谁会摘得头冠,让我们拭目以待。

 

参考文献 

[1] MIRATI THERAPEUTICS REPORTS INVESTIGATIONAL ADAGRASIB (MRTX849) PRELIMINARY DATA DEMONSTRATING TOLERABILITY AND DURABLE ANTI-TUMOR ACTIVITY AS WELL AS INITIAL MRTX1133 PRECLINICAL DATA. Retrieved October 25, 2020, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx

[2]https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1526119/000110465920105486/tm2030937d1_ex99-2.htm

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 找药宝典 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
死亡率排第三的癌症,盯上了 30 多岁的中国男性
上一篇

死亡率排第三的癌症,盯上了 30 多岁的中国男性

已经把肿瘤切掉了,为什么还会复发?
下一篇

已经把肿瘤切掉了,为什么还会复发?

阅读相关文章