射频消融

肝细胞癌是肝癌的主要亚型，常常与乙肝或丙肝病毒感染相关。早期的肝细胞癌有多种局部治疗策略，比如手术、经动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融（RFA）、立体定向放射治疗、肝移植等。其中射频消融是治疗小于5厘米肝细胞癌的主要方法，通常耐受性良好，仅有5-10%的患者存在轻微不良反应。 最近有一个案例报道，在进行局部射频消融治疗之后，患者很快出现了肝内转移和肺转移，病情迅速进展。不过让人更为惊讶的是，病灶很快自发消退了。我们一起来看看这是怎么回事？ 射频消融治疗后病情快速进展 这是一个81岁的老人，患有慢性乙型肝炎。腹部超声检查发现患者右肝存在一个4.3厘米×3.8厘米的肿块，周围还有一些2厘米×1.4厘米的肿块。 这个患者一直服用抗病毒药物恩替卡韦，不过乙肝病毒的持续感染还是引发了肝癌。确诊的时候甲胎蛋白AFP为50微克/L，不过乙肝病毒的DNA已经检测不到了。 患者没有进行活检。医生专家会诊之后，根据临床病史和影像学检查结果诊断为肝细胞癌。这个患者由于年龄原因而拒绝手术，接受了TACE（经动脉化疗栓塞）治疗后，甲胎蛋白AFP呈现下降趋势，不过肿瘤还是持续存在。 三个月后的第二次TACE未能让AFP继续下降。确诊10个月后，患者甲胎蛋白AFP上涨至178。一个月后对两个病灶进行了射频消融治疗，患者出现了贫血。 射频消融，来源：维基百科 经过射频消融治疗两个月后，CT扫描检查显示一个病灶腔内有血肿，但是这个病灶自行消退了。又过了一个月，患者的AFP突然飙升至3308，复查发现双侧肺部多发结节，相比一个月之前大小和数量明显增加。 这时候患者精神不振，也没有什么食欲。大部分时间都待在家里。 没经过任何治疗，病灶自发消退和缩小 当患者的血红蛋白恢复到基线水平之后，医生建议建议使用索拉非尼或PD-1抑制剂纳武利尤单抗，这些全身治疗方案都被患者拒绝了。 在射频消融五个月后，随访时医生发现患者报告感觉良好，症状大为改善。甲胎蛋白AFP下降至12，基本接近参考数值。 如下图所示，这个时候的CT影像学检查显示多发肺结节，肝脏肿块明显缩小。患者并没做过任何其他的治疗，病灶仍然逐渐在缩小。射频消融治疗14个月后，再次进行的影像学检查显示病灶进一步缩小。 射频消融治疗不同时期的病灶变化情况 在后续的随访复查过程中，患者偶尔会出现病灶增大和AFP指标上升的情况。医生安排了一些局部放疗和射频消融治疗。到第一次射频消融的39个月之后，胸部CT显示患者有胸腔积液，一个月之后患者因为呼吸急促而紧急就医，发现右侧胸腔大量积液，但患者一直拒绝全身治疗，后面肿瘤遍布右侧胸腔，患者不久后去世了。 讨论和启示 在准备这个案例编译的时候，我们刚开始以为最后患者的所有病灶会完全消失，达到临床治愈。虽然患者最后不幸去世，患者的治疗经历里，肺部转移灶没做治疗却快速消失，仍然是很幸运的。 研究者对患者的治疗过程进行了研究，为什么射频消融后肿瘤会快速转移然后又消退呢？推测可能原因是射频消融引发的肿瘤细胞坏死激发了患者的免疫系统杀灭癌细胞。 可惜的是患者不愿意接受全身治疗，虽然有年龄的原因，但是如果用抗血管生成靶向药联合PD-1抑制剂，有可能实现更好的治疗效果。 如果总体治疗效果还不错，就尽量乘胜追击，不要放过任何癌细胞，彻底控制住病情。 参考文献： Yiqing Xu et al, Rapid Dissemination followed by Spontaneous Regression of Metastatic Hepatocellular Carcinoma after Liver Radiofrequency Thermal Ablation: A Case Report with Correlative Immune Assay，Case Rep Oncol 2023;16:129–136

早期诊断出的肝细胞癌（HCC），可以成功接受肝切除术、肝移植或消融等“潜在治愈疗法”。“治愈”是指患有特定疾病的人群获得了与从未患过这种疾病的参考人群相同的预期寿命。通过统计模型，能够对三种潜在治愈疗法的实际治愈机会进行量化。 肝移植的优势是无可争议的，能提供高达75%的治愈机会[1]。然而，在像HCC这样的疾病中，由于成本、医疗设备限制和供体器官长期短缺，肝移植不能被认为是解决HCC这一巨大全球问题的实际解决方案。 另一方面，切除仅提供25%的治愈机会，很大部分原因是最初未被发现的肝内转移最终导致疾病复发[2]。然而，尽管有术后并发症和复发的风险，肝切除术仍被视为一线治疗。 局部消融治疗作为一种替代疗法已被越来越多的应用。消融对于小肿瘤(< 3cm)控制率高，并发症发生率低，这使得消融比切除更具成本效益。对于小肿瘤(< 3cm)，前瞻性对照试验中的生存分析似乎与切除所获得的生存分析相似[3]。此外，肝功能障碍程度越高，接受切除术的机会越低，因此更适合消融治疗。在这方面，治疗选择通常基于Child-Pugh评分和ALBI评分。 近期来自利物浦大学的研究团队开发了一种模型计算器用来预测消融后的治愈率，该成果发表在British Journal of Cancer上[4]。此前该团队已经成功开发了肝移植与肝切除术的预测模型计算器[1,2]。 肝癌治愈模型计算器，仅限医学专业人士参考（文末附在线计算器网址） # 研究设计 研究者访问了5个中心接受射频消融(RFA)或微波消融(MWA)治疗的1571例HCC患者的数据，并使用灵活的参数建模来确定疗效分数。然后将分析结果与之前的研究结果相结合，以开发一个适用于所有接受治愈性疗法的肝细胞癌患者的计算器。 # 研究结果 研究人群由1571例来自东西方的5个中心接受RFA或MWA治疗的HCC患者组成。大多数患者接受射频消融治疗(86.2%)。只有少数接受MWA (13.8%)。几乎所有乙肝患者(98.3%)以及绝大多数丙肝患者(84.4%)在采用抗病毒治疗后被消融。 消融后的中位随访时间为4.7年，期间925例患者复发(58.9%)，629例死亡(40.0%)。中位DFS为1.3年，中位OS为5.0年。 总治愈率为18.3%，代表预计消融患者不复发的生存期比例与一般人群的生存期相等(即达到“统计治愈”)。然而，HCC的治愈需要10年时间才能达到90%的确定性。在整个队列中，接受消融术的患者的平均寿命减少了17.2年。 # 消融术后治愈的决定因素 年龄、酒精和MWA对治愈效果无显著影响(p> 0.5)。另一方面，女性(p = 0.014)，以及丙型肝炎(p = 0.033)和乙型肝炎(p = 0.043)血清阴性患者表现出更高的治愈率。随着ALBI分级和肿瘤负担的增加，治愈概率降低(p = 0.001)。早期hcc的消融治愈率为30.9%。 # 寿命损失年 为了充分了解预期寿命的损失，治愈概率需要与诊断时的年龄一起考虑。因此，老年患者的寿命损失年（YLLs）低于年轻患者(p = 0.001)。男性和女性有相似的YLLs (p = 0.144)，因为女性较高的治愈比例被她们诊断时的年龄所抵消。>70岁患者的中位YLL为8.8年(IQR: 7.0-10.2)，极早期患者的中位YLL为14.5年，HBV阴性患者的中位YLL为14.7年。 # 治愈概率的综合评价 多变量灵活参数生存回归保留了性别、诊断年份、丙型肝炎、ALBI分级、肿瘤大小和数量作为治愈的独立预测因素。估计的治愈概率如图所示。第25百分位对应的治愈分数为11.9%，第75百分位对应的值为26.0%。 非常早期疾病和ALBI 1级患者实现治愈的可能性最高，在最近的时代(自2014年以来)高达39.8%。此外，在女性患者和/或没有丙型肝炎感染的患者中，对于ALBI为2级和存在轻微肿瘤负荷增大的患者，也观察到治愈概率为>26%。 # 讨论 在HCC的治疗中，消融治疗要么作为手术的替代方案，要么作为肝移植的桥接疗法。目前的研究表明，在肿瘤最小、肝功能最好的HCC“理想候选者”中，RFA或MWA治疗的治愈率近40%，中位随访近4年的总生存率为50%。虽然治愈率令人鼓舞，但与HCC发展导致的生命损失相结合时却令人失望。本次研究中，潜在寿命损失年在肿瘤最大、肝功能最差的年轻患者中从17%上升到20%。因此，在指南的建议之外，消融的治愈概率非常低。 十多年来，关于消融或切除对不同的患者群体是最优的争论一直存在。对于那些非常早期的疾病，在成本效益方面，消融明显更胜一筹。然而，接受消融的患者中只有少数具有接受切除术或肝移植的资格。目前消融18.3%的治愈率估计似乎与以前的切除术后治愈率估计(约17%)相当。事实上，切除后治愈率的数据是基于60岁的队列，大多数是ALBI 1级的HBV，有单个结节，中位肿瘤大小为4.0 cm。将这些特征纳入本模型后，消融后的治愈估计为11.3%，估计YLLs为19.6。相反，将目前的病例组合特征应用于切除术后的先前建模，绝大多数患者将属于ERASL低风险复发类别，治愈概率为25.5%。 值得注意的是，消融后需要10年才能有90%的确定性声称HCC治愈，而切除后大约需要7.5年。在这两种情况下，治愈时间都比中位随访时间长，这表明手术或消融后复发的监测必须延长，因为这两种治疗方法都不能治愈潜在的肿瘤转移。从这个意义上说，肝移植是最佳解治疗方案。 而该研究团队之前的发现也证实了肝移植在三种治愈疗法中的优越性。高达75%的治愈率强调肝移植是HCC的真正治愈性疗法。肝移植可以将已经存在但无法检测到的转移性疾病移除。 总之，这篇研究对消融术治疗HCC进行了预测。结果强调，在指南的建议范围内，治愈的概率可达40%。在70岁以上的患者中YLL的量是最小的。本模型与肝切除和肝移植后的模型相结合，提供了一种综合治愈模型。 […]

肿瘤的治疗，首先要区分病理和分期。病理诊断主要是搞清楚性质，到底是不是癌，如果是癌，属于哪一种类型的癌；分期主要是搞清楚严重程度，早期、中期、晚期，治疗原则不同，患者平均生存期也截然不同。   截至目前，对于绝大多数晚期（也就是已经出现远处器官转移的4期）实体瘤患者，彻底治愈的希望还是不大的，5年生存率，总体而言也偏低。   对于这类患者，绝大多数时候，主要的治疗手段就是药物治疗：化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等——这原本是学术界和病友圈，都一致认可的抗癌常识。但是，凡事都不能太绝对，部分晚期癌症病友走了极端，以为只能打针吃药，白白错过了其他有效治疗的良机，从而使生存率大幅下降。   事实上，除了药物治疗，各类局部治疗（手术、放疗、射频消融、介入和冷冻等）在晚期实体瘤患者中也大有用武之地，有时候甚至可以发挥“起死回生”的作用。总体而言，局部治疗在晚期癌友身上，可以发挥作用的场景，主要有三大类：   01 处理急症和缓解症状 肿瘤不断长大，压迫神经和血管、堵塞空腔脏器（比如食管、胃、肠道等）、瘫痪正常器官（比如心脏、肝脏和肾脏等），从而可能导致一系列的急症，如肠梗阻、大出血、椎体病理性骨折导致截瘫等。 当晚期实体瘤患者出现上述急症的时候，一般都需要立即接受相应的局部治疗，从而缓解症状、挽救生命。 比如针对肠梗阻的造瘘手术、针对大出血的介入栓塞、针对病理性骨折的放射治疗等，这些恰当的局部治疗，不仅可以让晚期实体瘤患者度过危机，更重要的是可以让病友获得接受全身药物规范治疗和长期生存的机会。 针对各类肿瘤急症，部分肿瘤病友存在一个误区：肿瘤已经导致这么严重的症状了，又是肠梗阻、又是大出血、又是半身截瘫之类的，是不是意味着病情已经完全失控，只能坐以待毙了？这时候再接受各种有创伤的手术、介入之类的治疗，是不是徒增患者的痛苦，毫无意义？是不是应该直接放弃治疗，回家算了？ 其实，并不是这样的。 比如，近期一项前瞻性临床试验数据显示：立体定向放疗用于合并剧烈疼痛的椎体转移，57位患者入组，治疗后82%的患者疼痛明显缓解，而且绝大多数患者疼痛的控制可以维持5年以上，配合后续积极合理的药物治疗后，这批患者的5年生存率依然有21%。 再如，姑息性放疗用于合并慢性出血性的晚期胃癌，这类患者由于肿瘤较大侵犯微小血管，一直在慢慢出血，但是由于肿瘤扩散转移很多，无法接受手术切除；此外，由于肿瘤侵犯的血管都是末梢的微小血管（否则就不是慢性失血了，而是急性大出血了），介入栓塞也无法开展——这时候，姑息性放疗是一种可行性的备选方案（对于这类消化道肿瘤慢性出血、肺部肿瘤慢性出血的病人，放疗是其中一个治疗手段，很多病友不知道）。今年《胃癌》杂志公布的一项前瞻性数据显示：55名患者入组，接受姑息性放疗，2个月的时候有56%的患者出血被止住，4个月的时候有78%的患者出血被止住，8个月的时候有90%的患者出血被止住。 02 寡转移 晚期癌症患者，假如全身转移的病灶并不多（转移的器官数不超过3个，转移的病灶总数不超过5个），合理的药物治疗搭配积极的局部治疗（手术、放疗、射频等），是有望让部分病友获得长期生存甚至临床治愈的。 关于这个概念，咚咚已经做过多次的科普，强烈建议大家温故而知新：   ○ 同是晚期癌症，为何这类患者可以“治愈”？ ○ 价廉物美的立体定向放疗：治愈寡转移、增敏PD1   这方面的数据，其实最近几年是呈现井喷式的报道，各大癌种、各种局部治疗手段，只要是寡转移状态，几乎屡试不爽。 比如，就在去年年底，《柳叶刀.肿瘤学》杂志又公布了一项重磅研究，肾癌术后出现寡转移的患者，对寡转移的病灶进行积极的立体定向放疗，可以让相当一部分患者获得又一次长期的稳定，从而推迟甚至不需要使用额外的药物治疗。 这项研究一共入组了30个受试者，接受立体定向放疗后，中位无疾病进展生存时间为22.7个月（1年的无疾病进展生存率为64%），也就是说肾癌术后出现寡转移的病人，接受立体定向放疗后，平均可以维持近2年（疗效维持时间较长的一部分病人已经维持超过3年），这段时间不用打针吃药，照样维持的很好，等再出现问题的时候，再考虑接受合适的药物治疗（药物一直都在更新换代，晚一点上药物治疗，还有机会用上更好的治疗方案；现阶段晚期肾癌一线治疗要么是双免疫治疗，要么是PD-1抑制剂联合TKI药物治疗）。 03 经动脉持续泵入化疗 第三种情况，是近年来日益开展起来的经动脉持续泵入化疗。绝大多数药物治疗，传统上，要么是口服，要么是静脉输液，均是作用于全身的。但是，利用介入的手段，直接将化疗药物在肿瘤的局部进行释放，可以更精准地打击癌症，从而在理论上做到减毒增效。 这方面，中山大学附属肿瘤医院的教授们在肝癌里积累了广泛的经验，论文在国际学术舞台宣读并发表在国际同行认可的学术杂志上，引起了巨大的轰动。咚咚2年前就做过报道：经肝动脉灌注化疗：安全高效，国内外频传喜讯 除了上述已经公布过的数据，不久前赵明教授团队再次在《JCO》上发布晚期肝癌一线治疗的3期随机对照数据，一组是经典的索拉菲尼靶向治疗，一组是经肝动脉泵入化疗，结果显示：经肝动脉泵入化疗这一组，中位总生存期明显更长，从8.2个月延长到了13.9个月。更难能可贵的是，130个接受了经动脉泵入化疗的病人中有16个病人肿瘤明显退缩、降期，从而争取到了包括手术、射频消融在内的根治性局部治疗的机会，这部分患者后续经过积极的根治性治疗后，1年的生存率高达94%，其中部分病人有望实现长期生存。     参考文献： [1]. Long-Term Results of Dose-Intensified Fractionated Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) for Painful Spinal Metastases. Int J […]

手术、放疗、介入（栓塞）和消融治疗，是常见的肿瘤局部治疗手段。手术就是直接切除肿瘤，放疗就是利用射线杀灭癌细胞，介入（栓塞）就是从大腿根部的大动脉里插入一个管子直通到肿瘤附近的血管分支、然后往里面打药或者打栓塞剂从而毒死或者堵死癌组织，而消融还分两大流派：热消融和冷消融。 热消融常见的方式是射频消融和微波消融，其根本原理是一样的，就是对肿瘤局部进行加热，直接烫死癌细胞。比如射频消融，就是在B超或者CT引导下，直接将生热的电极针扎到肿瘤中心部位，然后通电后发热，烫死癌细胞。 目前射频消融是由于心肺等各方面原因导致无法耐受或者不愿意手术的早期（肿瘤大小3-5cm以内）肝癌的标准治疗，同时也广泛用于各类实体瘤肝转移、肺转移的局部治疗。 一项纳入560名不可手术的早期肝癌患者的前瞻性长期随访数据显示，5cm以内的早期肝癌接受射频消融治疗，对那些第一次发现的肝癌患者而言，10年的生存率为47.3%；对那些术后再次复发的肝癌患者，10年生存率为45.2%。这样的长期生存数据，基本和手术根治性切除可以媲美了。 此外，不可手术的胆管癌、壶腹癌患者，由于肿瘤压迫，经常合并严重的黄疸，胆红素太高，又是药物治疗的禁忌症，因此一般都要通过局部治疗（比如胆管支架、经鼻胆汁引流）引流胆汁，降低胆红素水平，为后续的治疗创造有利条件。 近期，一项前瞻性、随机对照研究显示，对于此类晚期胆道系统肿瘤患者，在胆管支架基础上，加上针对肿瘤部位的射频消融治疗，可以明显延长患者的生存期。174名患者入组，1:1随机分组，射频消融的加入，可以将中位总生存时间从9.2个月延长到14.3个月，患者死亡风险下降51%。 以上介绍的都是热消融治疗。冷冻消融，最常用的方式就是氩氦刀——这是一种针状冷冻器，针头扎到肿瘤里去以后，利用氩气快速制冷，可使探针头处温度下降至-165℃；然后，利用氦气可使局部的温度又从-140℃缓慢复温至20-40℃，这一冷一热，癌细胞绝对受不了，只能凋亡、坏死。 相比于射频消融等热消融，氩氦刀的优势主要有如下几点： ● 首先，可以处理大小更大的肿瘤，一般而言射频消融适合3-5cm以内的肿瘤，更大的肿瘤无法单针完成； ● 其次，氩氦刀还可以用于处理靠近肝门、膈下、肝包膜下等特殊部位的肿瘤。 当然，氩氦刀也有自己的缺点，主要是耗时更长、价格更贵；此外，对血小板的影响更大，多针冷冻消融有可能导致血小板降低，有一定的出血风险。 近期的研究显示，冷冻消融治疗，除了肝癌、肝转移癌，对于肝外的转移灶，尤其是寡转移灶也有不错的疗效。一项前瞻性队列研究显示，40名患者（原发灶是肠癌、肾癌和肉瘤为主）的60个肺转移灶，接受冷冻消融后，5年的局部控制率为83.3%，患者的5年生存率为55.3%。这样一个局部控制率和长期生存率，已经接近手术切除等其他根治性治疗的历史数据。 综上所述，对于不可手术的中晚期实体瘤患者，假如全身内科治疗稳定，存在少数肝转移、肺转移等一直控制不好的病灶，除了可以考虑手术、放疗等常规局部治疗手段之外，冷、热消融治疗也是靠谱、有效、便捷的备选方案。 参考文献： [1]. Xiu-MeiBai, Ming Cui, Wei Yang , et al. The 10-year Survival Analysis ofRadiofrequency Ablation for Solitary Hepatocellular Carcinoma 5 cm or Smaller:Primary versus Recurrent HCC.Radiology. 2021 Aug;300(2):458-469.  [2]. Dao-JianGao, Jian-Feng Yang, Shu-Ren Ma, et al. Endoscopic radiofrequency ablation […]

  随着新药和新技术的不断推陈出新，肿瘤患者的生存期越来越长；随之而来的是，越来越多的医学家开始重视晚期癌症患者的局部治疗。 以前，大家都觉得晚期患者，本来生存期就没几个月，再安排做个手术、做个射频、做个介入，对身体是一大打击，免疫力再一下降，很可能得不偿失，总生存期甚至都打折扣。但现在不一样了，如果一个晚期癌症患者的预期生存期都还有一年甚至好几年，那么一个局部治疗，尤其是微创的局部治疗，所能带来的长期收益（毕竟用简单粗暴的办法降低了肿瘤负荷），或许会超过它给病人带来的短期影响。 以肠癌肝转移为例，一部分肝转移数量较少、集中于一叶、转移灶较小的病人，还是有手术机会的。可手术的肠癌肝转移患者，5年生存率可以达到40%-60%。但是，在现实生活中，伴有肝转移的肠癌患者，只有20%-30%的患者可以手术。其他，70%-80%的患者是不可以手术的。 不可手术的肠癌肝转移，传统的治疗主要是全身治疗（靶向治疗、化疗以及新近兴起的免疫治疗）了。但是，事实上，有一部分全身病灶稳定的患者，或许是可以从肝脏的局部治疗中获益的。 因此，从2002年4月到2007年6月，法国的22家医院招募了119名患者，随机分组。1组接受单纯接受系统治疗（59人），1组除了全身治疗外还接受针对肝脏病灶的射频消融治疗（60人）。 从2007年完成治疗，到2017年，目前随访已经超过10年。该二期临床试验的负责机构，更新了长时间随访结果，相关情况发表在肿瘤学顶尖学术杂志《J Natl Cancer Inst》（美国国家癌症中心官方期刊）。 中位随访9.7年，119名患者中92人已经去世，言外之意有22.7%的患者活过了10年——肠癌的患者看‍过来，即使是伴有多发的转移，无法手术了，积极治疗依然有接近1/4的患者可以活过10年。活过10年，基本可以算临床治愈了吧。 实验组60人‍，39人（65%）已经去世；对照组59人，53（90%）人已经去世——两者相差25%！ 两组的3年、5年、8年生存率分别是56.9% vs 55.2%；43.1% vs 30.3%；35.9% vs 8.9%——一开始两组的生存率差异还不算太大，但是随着时间推移，做了射频消融这一组的生存优势越来明显；那是因为，做了射频的患者，有一部分获得了长期生存的机会，一直存活着，而单独接受全身治疗的患者长期生存的可能性很低，随着时间推移，陆陆续续都去世了。 两组的中位总生存时间分别为45.6个月 vs 40.5个月——射频消融的引入，让生存期平均延长了5个多月。 ‍ 下图的曲线再次说明了问题：曲线一开始是几乎重合的，但是在长时间随访之后，做过局部治疗这一组的优势就越来越明显了。 ‍   参考文献： [1]Local Treatment of Unresectable Colorectal Liver Metastases: Results of a Randomized Phase II Trial. J Natl Cancer Inst. 2017 Sep; 109(9): djx015 [2]Hackl C, Neumann P, Gerken M, […]