膀胱癌在全球常见的癌症中排前五，估计每年有15万新发病例，超过5万的死亡病例。 多数膀胱癌可以在早期诊断发现，但复发和进展率很高，约78% 的患者在5年内复发。 跟其它癌症一样，膀胱癌的生存率与肿瘤分期、病理类型和诊断时间有关。早期患者预后良好，一旦发展到晚期，5年生存率仅为15%。 匮乏的治疗手段 在过去二十年，肿瘤治疗领域有了多项突破性进展，尤其是多种靶向药横空出世，让无数肺癌、乳腺癌和肾癌等患者有了“救命药”，最具代表性的就是EGFR靶点（易瑞沙/9291）和HER2靶点（赫赛汀）。这些靶向药普遍有效率高，副作用小，患者的生存期大大延长。 不过，这一切貌似都跟膀胱癌无关。 过去二十年，膀胱癌的进展极为有限，还是以化疗为主。 针对晚期膀胱癌患者，一线标准治疗方案是含铂药物的化疗，可以延长患者9~15个月生存期。不过，一旦耐药，后续并没有好药可用。尽管也有其它化疗药物作为二线药物，但有效率只有10%左右。 免疫治疗横空出世，终结20年油盐不进的尴尬 不过，随着免疫治疗的诞生，膀胱癌患者迎来了新的曙光。 作为最近几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抑制剂给无数晚期癌症患者带来了希望。美国FDA已经批准了多个PD-1/PD-L1抑制剂上市，针对包括非小细胞肺癌、胃癌和肝癌在内的多种癌症类型。 当然，也包括这个二十年油盐不进的特困户——膀胱癌。 目前，FDA一共批准了五种PD-1/PD-L1抑制剂用于尿路上皮癌，具体的药物名称和临床数据如下。可以很容易的看到，它们出现彻底改变了膀胱癌患者一线和二线治疗药物匮乏的局面： 尽管来源于不同的临床研究，但结果显示这些药物的疗效大致相当：二线用于晚期膀胱癌患者，有效率都在20%以上，比化疗好多了（不到10%）。其中，帕博利珠单抗从一项大规模Ⅲ期随机研究中获得了的Ⅰ类证据的支持，该研究显示在铂类耐药的晚期尿路上皮癌患者中，帕博利珠单抗的总生存期优于传统的二线化疗方案。 可能有些患者会疑惑：这些PD-1/PD-L1抑制剂是批准在尿路上皮癌的，和膀胱癌有什么关系？ 从医学上讲，尿路（肾盂-输尿管-膀胱-尿道）最表面的一层细胞结构，被称为尿路上皮，对应的癌症也就是尿路上皮癌。这个概念与膀胱癌有一定交叉，膀胱癌是按器官命名，包括膀胱尿路上皮细胞癌也包括非尿路上皮癌。而膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上，所以大家默认把膀胱癌与尿路上皮癌划上了等号。 国内PD-1临床开启，患者有机会免费用药 目前，这些PD-1/PD-L1抑制剂，大部分都没有在国内获批，唯一获批的PD-1抗体纳武利尤单抗的适应症还是肺癌，而且现在还买不到药。去国外或者港澳买药，年花费大概50-80万/年，很多患者只能“望药兴叹”。 值得庆幸的是：百济神州已经在中国启动PD-1抗体BGB-A317针对膀胱癌患者的临床研究，患者可以不必出国门就能接受PD-1治疗，并且是免费的！ 这项临床试验（CTR20170071）早已经获得了国家药监部门的批准，目的是研究BGB-A317在已经治疗的、PD-L1阳性、局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和有效性，目前正在上海、北京、广州、南京、天津、杭州、南昌、广州、成都、武汉、福州、温州、沈阳等地多家三甲医院的泌尿外科或肿瘤科开展。 咚咚提醒 1：BGB-A317目前正在临床阶段，只有参加国内临床试验才能用到。 2：如果是局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、肾盂、输尿管等），想了解BGB-A317药物，可以完善病历后联系咚咚助手小紫。 3：如果是早期膀胱癌，没有浸润，反复灌注复发，可以参加APL-1202防复发项目，也是联系小紫。 4：如果以上情况都不是，无论是尿路上皮癌，还是前列腺癌，甚至其他肿瘤，只要有BRCA突变，可以参加IMP4297项目。 5：如果是肺癌或肝癌，想参加临床试验，可以分别联系小青和小红。 参考文献： [1] Sharma P, Retz M, Siefkerradtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): […]
在今年的ASCO年会上，有一个万众瞩目的明星抗癌药，代号NKTR-214。大家都期待它能带来惊喜，大幅度提高PD-1抑制剂的有效率，给无数癌症患者带来希望。 不料，它却带来了不少惊吓。 说起NKTR-214，还得先说PD-1。 毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗最大的突破，已经被美国FDA批准用于十几种癌症的治疗，包括非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等。但是，针对大部分实体肿瘤，PD-1抗体也有一个明显的缺陷： 有效率偏低：PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效！ 因此，全世界的科学家和临床医生都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”。 NKTR-214就是这么一个“潜力股”。 NKTR-214：源于20多年前的古老抗癌药 其实，NKTR-214并不神秘，它源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素2（简称IL-2）。 IL-2是最早的免疫治疗药物。早在1992和1998年，美国FDA就批准了IL-2药物（Aldesleukin）用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤，有效率在15%-20%，能使近10%-15%的患者活过5年，这个疗效真的很不错了。不过，由于临床使用的剂量很高，IL-2的副作用很大，比如严重的低血压和血管渗漏综合征。在当时，使用IL-2治疗的患者必须住院，24小时密切观察，稍有不慎就有生命危险。 所以，巨大的副作用限制了IL-2的使用，多数临床医生并不敢轻易碰它。 最近几年，科学家们发现：在正常的IL-2分子上面添加化学修饰，可以维持IL-2的效果，同时降低使用浓度，也降低副作用。 于是，NKTR-214就诞生了：在IL-2分子上添加6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了无活性的药物（下图左侧紫色）；神奇的是，给肿瘤患者注射之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下图右边两个绿色）。 所以，NKTR-214本质上是一个20多年前就上市的老药IL-2的升级版，副作用更低，特异性更好（更容易激活CD8而不是Treg细胞），可以更高效的激活免疫系统，这也是它跟PD-1搭配使用的基础。 争议中前进：NKTR-214联合PD-1，前途未卜 2017年11月，在美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，NKTR-214首次亮相就吸引了全世界的关注：一共36位黑色素瘤/肾癌/肺癌患者使用NKTR-2144联合PD-1抗体Opdivo治疗，72%的肿瘤都有缩小，总体有效率超过60%。 2018年2月，BMS公司花费36亿美金的天价，买下了NKTR-214的部分权益，并同时打算开启针对超过20种癌症，总计超过15000人的史上最大规模临床试验。 可以说，惊艳的亮相+巨头注资，让大家对NKTR-214充满了期待。 2018年6月3号，ASCO年会上，NKTR-214更新了联合PD-1抗体的临床数据：针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌，有效率分别是50%/46%/60%。 黑色素瘤：有效率50% 一共招募了28位晚期黑色素瘤患者， 14位患者肿瘤明显缩小，有效率50%；20位患者肿瘤稳定不进展，肿瘤控制率71%。注意，这28位患者的中位治疗时间只有4.6个月，免疫治疗起效慢，有效率后续还有可能提高。 肾癌：有效率46%，偏爱PD-L1阴性患者 招募26位肾癌患者，12位患者肿瘤明显缩小，有效率46%；20位患者肿瘤稳定不进展，控制率77%。值得一提的是，对于PD-L1阴性的17位患者来说，有效率高达53%；而PD-L1阳性的7位患者，只有2位有效，有效率29%，很低啊。 尿路上皮癌：有效率60% 一共招募了10位患者，6位肿瘤明显缩小，有效率60%；7位患者肿瘤稳定不进展，控制率70%。这些患者的中位治疗时间只有3.9个月，有效率后续依然可能提高。 对于这份临床数据，资本市场反应剧烈，NKTR-214股票已大跌30%。不少人都觉得上面这些联合治疗的有效率偏低，难成功上市，或许又像IDO抑制剂一样昙花一现。 有人认为，由于三组患者进行联合治疗的时间比较短，而免疫治疗起效慢，有效率还有可能进一步提高；或许，再过半年，又是一番景象； 也有人认为，NKTR-214是个好药，但是在这个临床试验中，药厂为了照顾安全，剂量给的太低了…… 还有人认为，NKTR-214联合Keytruda或许能够成功，毕竟，Opdivo在一线治疗中失败了太多，风水不好…… 且行且珍惜，我们更希望它能成功，给更多的癌症患者一个机会！
时隔二十年，膀胱癌患者终于迎来了一款全新的药物APL-1202。 它不仅有望提供更优越的疗效，其优良的安全性和口服用药的便利性，相信会给患者带来身体上，甚至精神上的福音。 要说清楚这个膀胱癌跨时代的新药，还要从膀胱癌患者这个群体说起。 2015年，中国男性癌症发病率最高的五种癌症是：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌。 而美国男性发病率最高的五种癌症类型是：前列腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤。 可以看出，在中美间高发癌症中，仅有肺癌和结直肠癌是共同的，剩下的三种癌症均不相同。 胃癌、肝癌、食管癌，三种癌症均与消化道相关，在发展中国家，比如中国高发。在肿瘤界我们又称它们为“穷人癌”。通过干预生活习惯、改变生活方式，就可以有效预防“穷人癌”的发生。 而前列腺癌、膀胱癌等癌症，随着年龄的增加其发病率会逐步上升。 随着我国人均寿命的不断延长，人口老龄化问题的日益严重，膀胱癌逐年上升的发病率和死亡率也成为不可小觑的问题。 目前，膀胱癌在我国恶性肿瘤发病率中排第九位，发病率约为6.61/10万，每年确诊大概8万例膀胱癌患者。 外科手术是治疗局限期膀胱癌的主要方式。但是手术切除肿瘤后，约有2／3患者会出现复发，因此需要定期膀胱灌注治疗防止复发，目的是发挥抗癌药的细胞毒性作用，杀伤术后残留的肿瘤细胞、微小病灶或原位癌，从而减少癌细胞的卷土重来。 但通过尿道频繁进行的灌注治疗也是极大降低患者治疗质量、生活质量的重要因素之一。 此外，即使手术后持续化疗灌注，仍有不少患者肿瘤反复复发，陷入了手术-灌注化疗-复发-手术，这个无限循环的怪圈，给患者和其家庭带来了极大的心理压力。 好在医学在不断发展，肿瘤的治疗近年来取得了长足进步。正在开发的新药APL-1202应该是膀胱癌患者久违的好消息。 从已完成的II期临床研究（ACCRUE-1）结果来看，APL-1202的疗效和安全性远超预期。APL-1202的问世，对膀胱癌治疗领域来说将是一场颠覆性的革命！要知道在非肌层浸润性膀胱癌领域内，过去20年中都没有新药上市！ APL-1202是一种高效又专一的甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2(Methionine Aminopeptidase 2) 抑制剂，既抑制肿瘤细胞生长，也抑制肿瘤血管新生，并且毒副作用小。 甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2 APL-1202与现有灌注治疗药物相比的三大优势： 临床疗效喜人 安全 口服便利 而且，APL-1202可能对化疗耐药患者有效，避免膀胱全切，保持生活质量。效果可能优于化疗灌注，具体数据如下： II期临床ACCRUE-1数据显示，39例化疗灌注复发的高危非肌层浸润性膀胱癌患者接受APL-1202口服治疗，显示显著的临床疗效： 一年肿瘤无复发率为51.3%，显著高于历史对照组35%；一年肿瘤进展到肌层浸润为0%，而历史对照组1年肌层浸润进展率为5-17%。 1年无复发率和中位无复发生存率（RFS）都优于化疗灌注一线、二线疗效。中位RFS的改善幅度显著优于1年无复发率。 有三位膀胱癌患者在治疗后甚至改善了分期。有位患者治疗前是膀胱癌合并原位癌，身上有10个肿瘤病灶，之前都是常规尿道膀胱肿瘤切除（TURBT）及吡柔比星灌注治疗，复发后行TURBT并参加临床试验，经过APL1202口服治疗，长达一年多（15个月）随访并没有复发，因此出组，最新跟踪数据是726天没有复发。 APL-1202安全性优势明显 APL-1202主要副作用只有胃肠道刺激，发生率低于 10%，与发生率极低的皮肤过敏，显著优于目前临床使用的膀胱灌注化疗药物（如丝裂霉素MMC）和免疫药物（如卡介苗BCG）。 APL-1202的优越疗效在临床中获得了初步证明，这也是咚咚招募平台反复努力后，把它纳入平台招募范围的最大原因。 APL-1202目前没有上市，在临床阶段，只有国内参加临床试验才能用到。如您是位非肌层浸润性膀胱癌患者，或者您的亲友家属患有非肌层浸润性膀胱癌，并想了解APL-1202药物和临床试验更详细的信息，请联系我们的临床招募专员：咚咚助手小紫，具体事宜可向招募助手进行咨询。
目前评价癌症治疗效果的指标已经不仅局限于患者的总体生存时间，患者与癌症抗争期间的生活质量也越来越受到重视。 经常咚友咨询时说，我家能不能试试PD-1，不想再化疗了，太痛苦了。一般我们会建议患者去做个PD-L1或者MSI检测看看，如果经济条件充裕可以做带TMB的基因检测套餐，全面分析适不适合PD-1治疗。 为什么大家都想用PD-1治疗，因为相对化疗来说，PD-1可以大大提升患者的生活治量。David J. Vaughn 等人分析了帕博利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-045 ）中病人的生活质量情况，结果让人欣喜。 去年5月18日，FDA正是依据这项临床试验结果批准帕博利珠单抗用于铂类化疗后的尿路上皮癌。详情请看：FDA加速批准PD-1抗体keytruda用于膀胱癌 在此项临床试验中，病人被1:1的分配到2组中，PD-1组接受帕博利珠单抗每3周200mg，静脉注射的治疗，化疗组接受每3周静脉注射紫杉醇175mg/m2、多西他赛75mg/m2或是长春氟宁320mg/m2的治疗。参加本次试验的病人均接受过铂类化疗，甚至二线铂类化疗。 健康相关生活质量（HRQoL）的关键性指标是恶化时间（TTD）和治疗初到治疗15周时的整体健康状态/生活质量评分的平均变化量。 共有542名病人参加了本次试验，最终有519名病人完成了至少1次的HRQoL评估（PD-1组266人，化疗组253人），两组在开始时和治疗15周后的HRQoL评估依从性都分别大于95%和88%。 研究人员发现，相较于传统化疗方案，PD-1治疗的病人有着更长的平均恶化时间（PD-1组平均3.5个月，化疗组平均2.3个月）。 在治疗前后的整体健康状态/生活质量评分的变化方面，PD-1组的平均改变为0.69，而化疗组为-8.36，说明PD-1治疗相较于化疗能够更有效的提高患者的生活质量！ 通过本次临床试验我们不能发现，PD-1不论是在延长患者的恶化时间方面，还是在稳定或是提高患者的整体健康状态/生活质量评分方面，都要优于传统的化疗方案。 截止目前，FDA批准了四种PD-1类药物用于尿路上皮癌，可以参考文章：决战泌尿系肿瘤丨三大PD-1/PD-L1抗体亮王牌！ 现在国内也有尿路上皮癌方面的PD-1临床试验，希望更多患者可以用上PD-1，在延长命的同时，更有效地提高生存质量。 参考文献： [1] Vaughn DJ et al. Health-Related Quality-of-Life Analysis From KEYNOTE-045: A Phase III Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Previously Treated Advanced Urothelial Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2018; DOI: 10.1200/JCO.2017.76.9562.
各位，再次看到“临床招募”这块金字招牌，想必大家都明白今天的主题了：推荐优秀临床药物，帮助咚友入组临床试验。 不同以往，这一次，除了肝癌、肺癌等大癌种，我们也把目光投向了罕见肿瘤，包括膀胱癌、胆管/囊癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌和甲状腺癌等小癌种。为这些咚友提供临床服务，也是我们一直希望做的。 在咚咚微信公众号后台，我们每天都能收到数以百计小癌种患者的留言，叙述心情，描述病情，咨询新药。相比高发癌症，小癌种患者更难找到病情相仿，共同抗癌的战友。 在咚咚这个众志成城的抗癌家庭里，每一位咚友都不能掉队！ 如今，在咚咚招募部的同事们契而不舍的努力下，我们建立起了小癌种临床招募平台。小癌种的患者也有机会通过咚咚免费用上最新的临床药物了！ 小癌种的新药物 为什么说小癌种更难拥有新药？还要从新药的研发说起： 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药都为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床试验是最佳的选择。 但就在这样抗肿瘤新药不断更新的时代，由于小癌种患者人数少，研究进度也相对滞后，小癌种的抗癌新药往往相对更新更慢。 对于小癌种患者而言，临床新药更显得弥足珍贵。 咚咚小癌种临床招募计划 关于咚咚临床招募计划，我们已经多次提到。不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 我们需要强调的是：临床试验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床试验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床试验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，有多个小癌种甚至不限癌种的临床新药正在开展招募工作。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 1：肝胆胰腺肿瘤 KN035，国产的全新一代PD-L1抑制剂，相比传统的PD-L1抑制剂有更多优点。我国的肝癌患者在家门口就能用上全球最顶尖的抗癌技术：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 皮下注射的PD-L1在肝癌方面咚咚已经已经说过很多次了，这次继续拿出来是因为我们申请了一些胆管癌胆癌囊的名额，希望更多咚友有机会可以用上免费的PD-L1药物。 2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。 MET突变或者扩增的患者可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）的项目，已经在美国完成了Ⅰ期临床试验。头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变的可能性。 3：肺部肿瘤以及血液肿瘤 特殊类型淋巴瘤，我们很快会开展PD-L1抗体针对霍奇金淋巴瘤和NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs），提交姓名+年龄+电话，项目一旦启动，我们会短信通知。如果您已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。 以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台进行的小癌种招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会，各位癌友如有感兴趣的临床项目，可以根据图片癌种联系相应的咚咚助手进行咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床试验，为咚友提供更优秀的肿瘤治疗！
美国FDA于2018年3月6日最新增加了百时美施贵宝公司PD-1单抗Opdivo的最新使用剂量：480mg每4周一次，每次注射30分钟。 最新用法的适应症为： 转移性黑色素瘤（单药使用或者与ipilimumab[Yervoy]联合使用后的单药维持） 治疗后转移的非小细胞肺癌 抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌 在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 自体造血干细胞移植后复发或进展的，brentuximab vedotin或三线及以后系统治疗后复发进展的典型霍奇金淋巴瘤 铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌 索拉非尼治疗后的肝细胞癌 用于黑色素瘤根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗 从此医生和患者可以更自由地选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。同时百时美施贵宝公司也已经生产240mg每瓶装的新剂量。 2017年的美国癌症研究协会年会上就已经展示了nivolumab 480mg每4周一次与3mg/kg每2周一次具有相似的安全性和有效性。这也是此次FDA批准新用法的依据。 而且此次同时更改了注射时间，由曾经的1小时注射时间缩短到30分钟。百时美施贵宝方面还指出更新的给药方案还有可能在将来继续提交FDA审批，用以迎合更多患者的特殊需求。 参考文献： Zhao X, Ivaturi V, Gopalakrishnan M, et al. A model-based exposure–response (E–R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (q4w) dosing schedule across multiple tumor types. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1–5, 2017; […]
PD-1抑制剂抗癌谱不断延伸，PD-1抑制剂的种类不断丰富，PD-1抑制剂联合治疗的搭档越来越多，这是过去一段时间里肿瘤免疫治疗最大的特色。 距离上一次，咚咚给大家汇总PD-1抑制剂抗癌临床试验数据，又过去了快2个月。在过去的时间里，尤其是在过去的1个多月里，顶尖学术杂志，又发表了5项PD-1抑制剂抗癌的最新成果，让我们一睹为快。 PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的鼻咽癌：有效率25.9% 这项Ib期临床试验，入组的都是不可手术的、全身转移的、标准治疗失败的PD-L1阳性（癌细胞或者浸润淋巴细胞上PD-L1表达超过1%）的晚期鼻咽癌患者。一共入组了27名志愿者。中位年龄为52岁，70.4%的患者已经接受过至少3套不同治疗方案，均告失败。因此，入组的患者的确是一群非常难治的复发转移性鼻咽癌。 结果显示：7位患者肿瘤缩小超过30%，14位患者疾病稳定。总的有效率为25.9%，疾病控制率77.7%。 PD-1抗体O药用于晚期胃癌三线治疗：3期临床试验，大获全胜 2014年11月到2016年2月，累计入组了493名至少2套标准方案治疗失败的晚期胃癌或者晚期食管胃结合部癌的志愿者。2:1分组，330名患者接受O药治疗，163名患者接受安慰剂治疗。随机双盲设计，国际多中心执行。 中位随访8个多月，O药明显延长了总生存期（5.26个月 vs 4.14个月，有统计学差异）。12个月的生存率，翻了一倍还多（26.2% vs 10.9%）。 目前，美国FDA已经批准PD-1抗体K药用于晚期胃癌的治疗，但是K药用于晚期胃癌二线治疗的三期临床试验惨遭失败。因此，学术界普遍认为，结合上述数据，O药有望被批准用于胃癌，而且有一定机会和K药“一决雌雄”，毕竟O药的三期临床试验已经成功。 PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的食管癌：有效率30% 83名患者报名筛选，其中37名患者PD-L1阳性，然后再结合其他指标，最终成功入组了23名PD-L1阳性的晚期食管癌患者。中位年龄为65岁，78%为食管鳞癌，87%的患者至少接受过2套标准治疗（已经宣告失败）。 中位随访7个月，治疗的有效率为30%，疗效维持的中位时间为15个月。此外，研究者发现，高干扰素γ信号通路表达的患者，有效率更高、疗效维持时间更久。 PD-L1抗体T药治疗尿路上皮癌：3期临床试验，悲喜交加 从2015年1月到2016年2月，国际198个中心入组了931位晚期尿路上皮癌患者，1:1分组。467人接受T药治疗，464人接受标准化疗。结果显示，即使在PD-L1阳性的患者中，T药相比于化疗，尚未明显延长总生存期（11.1个月 vs 10.6个月，尚未达到统计学差异）。两组的有效率也差不多，23% vs 22%。不过，T药维持的时间似乎更长，15.9个月 vs 8.3个月。而T药相比于化疗，副作用是明显的更少。3-4级的不良反应发生率，T药组是20%，而化疗组是43%。化疗组18%的患者无法耐受而退出试验，T药组只有7%。 目前，T药已经被批准用于晚期尿路上皮癌的二线治疗，但是这样一个三期临床试验结果让这项批准“岌岌可危”，尤其是K药已经证实它可以明显延长尿路上皮癌的生存期，患者和医生会怎么选。 PD-L1抗体Avelumab治疗尿路上皮癌：I期临床试验，小试牛刀 2014年9月到2016年3月，一共入组了249名晚期尿路上皮癌患者，中位随访了9.9个月。其中161名患者是铂类化疗失败的难治性患者，有效率为17%，包括6%的患者肿瘤完全消失+11%的患者部分缓解。副作用方面：8%的患者出现严重的不良反应，1例患者死于免疫性肺炎。 参考文献： [1]Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 […]
咚咚临床招募平台又更新了！对关注临床新药的咚友们而言，这是个难得的好消息。通过咚咚招募平台，“救命”的临床新药已经帮助了不少咚友在关键时刻逆转病情。更关键的是，参与临床试验，不仅可以获得临床医生精心的随访治疗，通过免费的临床新药，高额的治疗费用也能一定程度上减轻。 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃：它们取得了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因这些新药而长期生存，甚至临床治愈。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床实验是最佳的选择。 咚咚临床招募计划 关于临床招募计划，已经不是第一次在公众微信号里与大家提到了。相信各位对这个可以免费用上“救命”抗癌药的福利都有一定程度的了解。不熟悉的癌友可以点击右边链接：抗癌神药免费“派送”丨临床试验，先到先得 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招： EGFR耐药后产生T790M突变的肺癌患者，通过参加国产第三代EGFR抑制剂AST2818的临床试验，大大控制缓解了严重病情：了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 多吉美耐药后的肝癌患者可以尝试的全新靶向药布立尼布：谁说肝癌没新药？一个肝癌患者都该关注的新药：布立尼布 当然，更重要的是涉及到多个癌种的重要新药：PD-1/PD-L1抑制剂。目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，共有8个PD-1/PD-L1抑制剂正在开展招募工作。PD-1抑制剂一直是咚咚关注的重心，想必其“神奇”疗效大家也有所了解。想了解具体案例请参考：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下面就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。 肺癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤 国产第三代EGFR抑制剂——艾氟替尼（AST2818） 基本要求：一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）治疗后，产生耐药突变 EGFR T790M阳性的肺癌患者。 对于肺癌患者而言，这是临床招募部最重要的一个临床项目。“神药”AZD9291各位病友想必并不陌生。AST2818作为与9291效果类似的国产第三代EGFR抑制剂，在今年的世界肺癌大会中公布了其一期临床的数据。在疗效、副作用方面均与9291相似，并无差距。中国的靶向药在世界癌症殿堂里博得了满堂喝彩。 艾氟替尼（AST2818）也成为了未来中国靶向药非常重要的一个成员。目前，通过咚咚招募平台可以入组艾氟替尼（AST2818），获得免费用药的机会。 适宜人群：EGFR第一代抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）耐药后T790M基因突变的患者（T790M基因可以在咚咚肿瘤科APP内完成检测）；无法负担AZD9291费用的患者。 PD-1/PD-L1抑制剂：Durvalumab、BGB-A317、IBI308 基本要求：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者。 PD-1/PD-L1抑制剂的疗效各位咚友在过去的推送中都有过了解了。作为一个对各类癌症都有“神奇”缓解效果的药物，同样有机会加入临床，免费用药。目前，通过咚咚招募平台可以入组的PD-1/PD-L1临床实验共有3个： Durvalumab（PD-L1抑制剂，由国外药企阿斯利康独立研发）； BGB-A317（PD-1抗体，由国内药企百济神州独立研发）； IBI308（PD-1抑制剂，由国内药企信达独立研发）。 以上临床满足条件即可完成入组，免费使用PD-1/PD-L1抑制剂。关于入组具体条件及要求，可以联系咚咚临床助手小青（微信号dongdonglczs），详细咨询了解。 适宜人群：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者；无法负担PD-1费用的患者。 国产VEGF抑制剂：呋喹替尼 基本要求：二线治疗后的非小细胞肺癌。 VEGF抑制剂最近在肺癌治疗中的作用越来越被临床医生们重视起来。最近完成的几项临床研究显示：肺癌三线治疗或三线以后的治疗，在没有明确治疗方案的前提下使用VEGF抑制剂，患者仍能获得生治疗收益。无进展生存期提升三个月以上。这个结果对于肺癌患者而言是非常重磅的研究结果。 适宜人群：二线治疗后的非小细胞肺癌患者；没有明确治疗方案的患者。 VEGF/FGFR抑制剂：索凡替尼 基本要求：低中级别（G1/G2）的神经内分泌瘤 神经内分泌瘤对VEGF抑制剂的应答十分明显，索凡替尼作为和记黄埔医药开发的明星药品，在临床中对神经内分泌瘤也有非常不错的表现。可以作为神经内分泌瘤患者的选择之一。 适宜人群：低中级别（G1/G2）的神经内分泌瘤 肝癌、胆管癌 […]
过去的一个月里，PD-1抗体又取得了众多重大的突破：比如PD-1抗体治疗肺癌长期随访数据公布，比如PD-1抗体在胃癌和肝癌中上市等。 本文将汇总最近一个月内在顶尖杂志上发表的PD-1抗体治疗晚期实体肿瘤的最新临床试验数据，供大家参考。 晚期尿路上皮癌：一线治疗，有效率24%，疗效持久 374名不适合铂类化疗的、未经过任何系统治疗的晚期尿路上皮癌患者入组，其中370名患者顺利接受了K药治疗。 370名接受治疗的患者中，89名（24%）患者肿瘤缩小超过30%，其中包括17名患者肿瘤完全消失；84名疾病稳定——总体而言，有效率为24%，疾病控制率为47%，非常不错的成绩。截至论文发表时，89名客观有效的患者中，74名患者疗效依然维持。 还有一个有趣的数据，由于免疫治疗起效慢，370人中有一小部分病人刚刚开始治疗，自然是还没有起效的，把这部分病人也纳入统计，分母就大了，显得有效率低了。因此，研究小组分析了307名接受药物治疗至少4个月的病人，发现有效率为27%，其中6%的患者是肿瘤完全消失。 继续深入分析发现：PD-L1阳性的患者有效率高达40%，仅有淋巴结转移无其他内脏转移、没有肝转移的病人，有效率也更高，分别是47%和30%。 肉瘤：几家欢乐，几家愁 入组了86名软组织肉瘤和骨组织肉瘤的病人，其中84名患者接受了治疗，80名患者疗效可评价，软组织肉瘤和骨组织肉瘤各占一半。 1：40例软组织肉瘤 10例平滑肌肉瘤：6例疾病稳定，但没有患者疾病客观缓解。 10例未分化多形性肉瘤：1例完全缓解，3例部分缓解，3例疾病稳定，有效率40%，控制率70%。 10例脂肪肉瘤：2例部分缓解、4例疾病稳定，有效率20%，控制率60%。 10例滑膜肉瘤：1例部分缓解，2例疾病稳定。 总体而言，未分化多形性肉瘤和未分化、低分化脂肪肉瘤，效果最好。未来，K药的临床试验，将主要围绕这两种肉瘤来招募志愿者。 2：40例骨组织肉瘤 22例骨肉瘤：1例部分缓解，6例疾病稳定。 13例尤文肉瘤：2例疾病稳定，无患者客观缓解。 5例软骨肉瘤：1例部分缓解，1例疾病稳定 总体而言，PD-1抗体对于骨来源的肉瘤，有效率偏低，只有5%，未来还要做大量的研究工作。 胃癌：三线治疗，生存率翻倍，加速批准上市 PD-1抗体已经获批肝癌和胃癌的适应症，针对肝癌的有效率20%，控制率64%；针对胃癌，有效率在10%~20%，建议用药前还是检测一下MSI。 具体详见：PD-1再创奇迹：同一天获批肝癌和胃癌新适应症！ 参考文献： [1]First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep […]
随着PD-1抑制剂的相关研究不断深入，这类药物的适应症越来越广。 适用的癌种越来越多，从恶性黑色素瘤到非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈部鳞癌、Merck皮肤癌、肾癌，一直到所有的MSI-H的实体瘤…… 适用的情形也越来越靠前，从其他治疗均失败的末期癌症患者，到未经其他治疗的晚期癌症的一线治疗，一直到手术或根治性放化疗后的辅助治疗…… 形势一片大好，但是“时刻保持冷静”的科学家，及时提出了一个相当严肃又十分有趣的问题： PD-1抑制剂等免疫治疗，总体有效率并不高，对于接受了这类免疫治疗的病友，假如治疗无效，会不会影响该患者接受化疗等传统治疗的疗效？ 这是一个非常有意义的重大问题。比如，在晚期尿路上皮癌中，传统的化疗是铂类联合吉西他滨（或者铂类联合紫杉醇）。一般第一套化疗方案的有效率大约在50%左右，第二套方案的有效率低于20%——因此，化疗和化疗之间存在着“交叉耐药”，也就是说对铂类+吉西他滨化疗无效或耐药的病人，大部分病人对铂类+紫杉醇也是无效的。 目前，PD-1抑制剂，K药、O药、T药均已批准用于晚期尿路上皮癌，不过其有效率大致徘徊在20%左右，不管是一线使用还是二线使用，不过免疫治疗一旦起效，其疗效维持的时间会更久。那么，现在摆在晚期尿路上皮癌患者面前有两种选择： 首选PD-1治疗，有效率约20% 假如十分幸运地起效了，那么疗效可以长期维持，但是这个幸运儿的比例有点略低。 而且有一个担心，那80%对PD-1抗体无效的病人，后续接受化疗，会不会影响化疗的疗效。按理，晚期尿路上皮癌患者，接受的第一套化疗方案的有效率应该有50%左右；那么，对于这些对PD-1抗体治疗无效或者曾经有效，后来耐药的病人，再接受化疗（对于这部分病人而言，其实是第一次接受化疗），有效率是否依然能达到50%左右？ 首选化疗，有效率约50% 化疗无效的病人，再选择免疫治疗。这种情况下，第一套化疗的有效率虽然高一些，但是疗效持久性不如免疫治疗。 这是一个令人纠结的问题。不过近期欧洲泌尿杂志发表了一项有趣的研究结果：入组了28名晚期尿路上皮癌患者；分成A、B两组，各14人。 A组：先接受PD-1，后接受化疗；B组：先接受化疗，后接受免疫治疗，免疫治疗失败后再接受另一套化疗。 结果发现，A组中，64%的患者部分缓解，21%的患者疾病稳定——这个数字和既往未经过免疫治疗、直接用第一套方案化疗的病友疗效数据基本相当，甚至还有更好一点的趋势。 以下是其中一位对PD-1抗体治疗无效，换成化疗有效的病友的典型CT图像： B组中，患者首先接受的是化疗，有效率为57%。然后接受PD-1抗体治疗，无效后，又换用第二套化疗方案治疗，有效率为21%，疾病控制率为71%——第一套化疗方案有效率57%，第二套化疗方案有效率21%，也是符合历史数据的。 以下是B组一位典型病人的CT图像： 综合上述数据，我们似乎可以得出如下这样的结论：PD-1抑制剂这种免疫治疗，与化疗无交叉耐药性。对PD-1抑制剂无效的病友，依然可以从化疗等传统治疗中获益；甚至经过PD-1抑制剂治疗后，部分病人对化疗等传统治疗更敏感，有效率更高了，不过这一点仍需要更大规模的数据来支持。 参考文献： Response Rate to Chemotherapy After Immune Checkpoint Inhibition in Metastatic Urothelial Cancer. Eur Urol. 2017 Sep 13. pii: S0302-2838(17)30715-7.
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