循环肿瘤细胞

当你睡觉时，癌细胞正在“偷偷”转移。 不久前，这个流言传遍了网络，癌细胞竟如此防不胜防？这个流言是真的吗？癌症患者睡觉真的会促进转移吗？ 癌细胞在你睡觉时“偷偷”转移这事，来自于顶级科研期刊Nature上的一项研究[1]：瑞士联邦理工学院的Nicola Aceto团队测量了30位乳腺癌患者在睡眠时（早上4点）和起床后（早上10点）血液中循环肿瘤细胞（CTC）的数量，发现无论是早期还是晚期患者，睡眠时血液中的CTC数量平均是清醒时的3倍多。 在随后的小鼠模型研究中，研究人员也发现了类似的现象，87%~99.2%的CTC都来自小鼠睡眠期间。相比于清醒时，睡眠中的小鼠血液里，单细胞游离状态的CTC增加了6~88倍，抱成团的CTC团簇增加了12~278倍，和免疫细胞抱一块的CTC-白细胞团簇增加了8~34倍。 而且，通过改变光照周期、注射褪黑素等手段强行改变小鼠作息周期后，血液中CTC水平的变化也随之改变，总是在睡眠中到达高峰。睡眠时产生的CTC相比清醒时的，还有更强的转移能力。 晚上睡觉时，肿瘤释放的CTC更多 这样看来，似乎不睡觉真能防癌。且不说不睡觉患者身体受得了受不了，癌细胞在夜里出动只是昼夜节律的一个表现。就像中国人睡觉时美国人在工作，不是因为美国人更勤劳，而是因为时差。人体中其它组织器官也都有各自的昼夜节律。 就拿跟癌细胞相爱相杀的免疫系统来说，抗癌主力T细胞同样是一个“夜猫子”[2]。当你睡着，癌细胞在身体里四处游走时，T细胞也大量出动，追杀癌细胞。或许白天CTC数量的回落，正是T细胞在夜间追杀的结果。你能安稳睡觉，有T细胞的一份功劳。 淋巴细胞在夜间大量出动 虽说不睡觉抗癌不靠谱，但癌细胞以及人体各组织器官的昼夜节律确实可以在疾病的治疗中利用起来，比如说： ● 高血压患者在晚上吃降压药能更好的预防心血管疾病[3]； ● 胶质瘤患者在早上服用替莫唑胺的疗效比晚上好[4]； ● PD-1抑制剂在下午4点前注射比4点后注射更有效[5]。 癌细胞在晚上出来转移这个特点，或许也可以帮助科学家找到乳腺癌的最佳治疗时间。 参考文献： [1]. Diamantopoulou Z, Castro-Giner F, Schwab F D, et al. The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep[J]. Nature, 2022: 1-7. [2]. Kirsch S, Thijssen S, Alarcon Salvador S, et al. T-cell numbers and antigen-specific […]

作为一种广泛研究的生物标志物，循环肿瘤细胞（CTC）能否准确地预测癌症发生和转移？一直以来，这个话题争议不断。但是随着研究的不断深入，循环肿瘤细胞与癌细胞定植及引起转移灶的具体证据越来越清晰，这种检查对临床应用的指导性也随之明晰。 有多少癌细胞，从肿瘤掉落进血液？ 近日，发表于《自然》子刊的一个研究给出了答案[1]。通过肿瘤小鼠与健康小鼠之间连续交换含有循环肿瘤细胞的血液的方法，推断出以下数据： 胰腺导管腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌肿瘤脱落到循环血液中的半衰期都在40~260秒之间；（半衰期：脱落的肿瘤细胞衰减到一半所用的时间。） 脱落到血液中的癌细胞渗入血管内的速率在60~10万个/小时之间，与病种有关；（小细胞肺癌转移率较高，癌细胞渗入血管的速率非常高，每小时10.7万个；非小细胞肺肿瘤和胰腺肿瘤每小时仅60个。） 此外，来自晚期小细胞肺癌小鼠脱落的循环肿瘤细胞中，每天仅仅1~2%就足以产生巨大的转移灶。 循环肿瘤细胞的“预测”能力 血液中检测出循环肿瘤细胞与不良预后有关的结论，已经在许多肿瘤患者身上得到验证。 乳腺癌 一项研究纳入3518例乳腺癌患者，22%患者检测出循环肿瘤细胞，且每30ml血液中循环肿瘤细胞计数大于等于5个的患者往往生存期和无进展生存期更短。[2] 另有研究显示，在547例淋巴结阳性乳腺癌患者中，诊断后约5年时检测血液样本，若发现存在至少1个循环肿瘤细胞，则临床复发率增至13倍。 前列腺癌 前列腺癌患者的血液中可检测出循环肿瘤细胞，其计数增加与较短的生存期有关。 一项纳入了化疗后出现进展的前列腺癌患者的III期临床试验，比较了不同患者的循环肿瘤细胞，发现有些患者循环肿瘤细胞基线水平计数＜5个/7.5ml，而另外的患者计数≥5个/7.5ml，而从中位总生存期来看，前者大于后者的两倍。[3] 另外有研究显示，循环肿瘤细胞中间质型比例高的患者远处转移风险高。[4] 胃癌 一项纳入242例胃癌患者的临床试验，从术后随访时间为3~67个月中，结合循环肿瘤细胞测试结果中发现，结果为阳性和阴性的3年总生存率分别为49%和72.5%。[5] 结直肠癌 在研究循环肿瘤细胞与结直肠癌预后的关系研究中，发现循环肿瘤细胞＜3个/7.5 mL的患者，其总生存期均高于＞3个/7.5ml的患者； 并且，治疗后循环肿瘤细胞数量明显降低的患者，无瘤生存期和总生存期均有所延长。[6] 胰腺癌 有一项研究抽取34 例胰腺癌患者血液检测循环肿瘤细胞，并分析其与无进展生存时间的关系，发现循环肿瘤细胞阳性和阴性的患者无进展生存时间分别为66天和138天。[7] 临床应用情况如何？ 循环肿瘤细胞与肿瘤治疗敏感性密切相关。有关前列腺癌、胃癌、胰腺癌和非小细胞肺癌的研究表明，循环肿瘤细胞在基线水平的计数及其动态变化可以用来评估肿瘤的复发风险。 依据循环肿瘤细胞检测结果做某些预防性的治疗来预防复发，将会是未来更好地应用循环肿瘤细胞的方向。美国国家癌症数据库和一项随机临床试验的联合分析发现，检测到循环肿瘤细胞阳性的癌症患者通过放疗提高了4年的总生存期。 此外，取材方便、创伤小，与影像检查相比，能较早地发现潜在转移、无射线损伤等优点更加大了其临床应用的潜力。 然而，目前循环肿瘤细胞仍然存在一些局限性，如分离和纯化难度大、检测存在一定的假阳性和假阴性、价格较高等。 写在最后 综合以上，小编非常看好循环肿瘤细胞在发现肿瘤、预测复发和转移等方面临床应用的前景。 参考文献 [1] Hamza B, Measuring kinetics and metastatic propensity of CTCs by blood exchange between mice. Nat Commun. 2021 Sep 28;12(1):5680. [2] Circulating tumour […]

文章来源：国际细胞临床与研究   肺癌是全球癌症相关死亡率的首要原因。对于早期(I和II期)非小细胞肺癌(NSCLC)患者以及一些合适的局部晚期(IIIA期)非小细胞肺癌患者，完全手术切除肿瘤病灶是最佳治疗方法。尽管近两年肺癌的早期诊断和治疗方面取得了进展，有效改善了生存率，但术后复发仍然是一个重要问题。 据统计，手术切除后，30%-75%的肺癌患者会发生复发，其中包括大约15%的I期肺癌患者。多数复发性肿瘤发生在远处病灶，且超过 80%的复发性肺癌发生在切除后的前两年内。复发是很多肺癌患者抗癌失败的重要原因，如何避免术后复发是每个患者和家属都关注的话题！   规 范 有 效 的 初 次 治 疗 至 关 重 要！ 首次规范化的治疗直接关系患者的生存质量和治疗效果。临床治疗中，许多患者由于初次诊疗时，首次手术方式不恰当，或者治疗方案不合理，甚至诊断错误，这都将为日后的“复发”、“转移”埋下祸根。所以早期非小细胞肺癌患者在接受治疗前，一定要咨询国内外权威专家，保证治疗方案的准确性。 非小细胞肺癌的治疗方法在国际和国内已有一定的规范，且不断根据新的数据予以更新。患者在初次就诊时，就应该选择专业的、有资质的医院就诊治疗。一般而言，肺癌的治疗一般有以下几大原则：对于临床早期（即一、二、部分三期早）的患者，主要施以手术治疗。对术后检测还有复发高危因素的病人，应作术后辅助全身治疗；部分Ⅱ期和Ⅲ期的病人，可根据病情，可先行全身性治疗，缩小病灶，然后再手术。当然Ⅳ期有远处转移不适宜手术治疗的患者，可用药物治疗。 造 成 肺 癌 复 发 的 四 大 主 要 原 因！ 肺癌复发的机会取决于许多因素，包括肺癌的类型，诊断肺癌时肺癌的分期，以及对原始癌症的治疗情况。总体来说，有以下四个原因： 1.局部治疗不彻底。比如初次手术时，切缘为阳性，也就是说肿瘤没有切干净，或者该清扫的淋巴结没有清扫，造成术后发生快速的复发转移； 2.治疗方法的选择。单纯临床治疗往往给病人身体造成损伤，即便肿瘤得到一定的控制，但由于治疗造成了患者免疫力下降，也就为肿瘤的复发和转移埋下了隐患。比如化疗属于系统治疗，主要治疗全身可能存在的癌细胞。不幸地是，化疗副作用大，损伤自身的免疫功能，并且容易发生耐药，即使进行化疗，癌细胞也可能存活并在以后持续生长。 3.缺少巩固性治疗。常规治疗后，许多患者认为就可以高枕无忧了，其实不然，既使在康复期, 复发和转移率仍然很高。  4.其他原因。有时，原始肿瘤中的细胞会通过血流或淋巴通道扩散到远处，但这些细胞太小，无法通过影像检查发现；肿瘤干细胞存在，肿瘤临床分期偏晚及机体的内环境失调等因素都可以造成癌症的复发转移。 肿瘤本身的特异性差别很大，每个患者肿瘤的恶性程度、生长速度都不同，但总体来说，只要病人免疫力低下，那么不管肿瘤是早期还是晚期，在治疗后复发和转移的危险性都存在。 五 大 预 防 肺 癌 的 方 式 先 收 藏 肺癌早、中期手术复发的问题仍然是影响生存期的重要因素。因此我们要积极的采取各种手段预防癌症的再次卷土重来！ 一，定期复查 […]

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   听说，肿瘤切除后身体还有残留，指不定什么时候就转移了。 听说，某某的癌症控制住了，但后来干活太多，累的复发转移了。 听说，肿瘤术后要吃好睡好，否则免疫力降低，就会转移。 …… 肿瘤转移，一直是患者们最担心的问题，即便是康复期的患者，也常常会担心甚至怀疑自己病情进展了。害怕肿瘤转移还严重影响了患者们日常生活，不敢做这，不敢做那。   肿瘤转移到底是怎么回事儿？稍不注意，转移就会发生吗？洋葱带你深入了解这个知识，从此不再过度忧虑。       半分钟读全文 肿瘤被一种类似气球的基底膜包围，在转移之前，必须突破这个“坚硬的壁”。 肿瘤中心比边缘部位的转移性更强，具有更高的Ki67、坏死和Fuhrman等级。 脱落的肿瘤细胞，在远处组织的定植是极其无效的过程。 对待转移的正确态度——“战略上藐视敌人，战术上重视敌人”。 1 肿瘤有个膜，阻止它“爆炸” 近期的一项研究发表在《PNAS》，给我们展示了肿瘤的一个特点：肿瘤的周围有一层薄膜将其包裹住，这层薄膜类似气球，但非常坚韧。 当癌细胞发生分裂和生长时，这层膜将肿瘤固定在原位。肿瘤扩散前，必须突破这层膜（下图中绿色部分）。 那么这层膜容易突破吗？研究人员通过尝试往肿瘤内输注压力发现： 这层膜富有弹性，能增大至原来的两倍大小； 与气球不同，这个膜的固有弹性或刚度不会随着变形或膨胀而改变，也就是说，不容易像气球一样爆炸。 目前，研究者正在试图制作“更加坚硬的气球”，阻止癌细胞突破这层扩散的必经之路。洋葱很期待。 2 肿瘤中心的转移性比边缘强 《自然》杂志的子刊最近发表了一篇关于肿瘤转移性的文章，以肾透明细胞癌为研究对象，揭示肿瘤中心与肿瘤边缘部位转移能力的不同。 如何界定肿瘤中心与边缘？ 研究人员把距离边界10mm归为肿瘤边缘，否则为中心。 通过评估Ki67、坏死情况以及Fuhrman等级等情况，判断肿瘤中心与边缘在转移性方面的差异。   Ki67，是细胞增殖的标志，肿瘤中心Ki67明显高于边缘，表明肿瘤中心增殖能力强； 坏死情况，与肿瘤侵袭性和不良预后相关，在肿瘤中心明显更高，表明肿瘤中心侵袭能力强； Fuhrman分级，是常用的肾癌组织学分级越高，等级越高，复发的风险也越高； 另外，体细胞拷贝数变异在肿瘤中心明显高于边缘，这是一种常见的基因突变； 以上四点均表明肿瘤中心存在克隆生长能力强，转移潜力高，而且肿瘤中心坏死会加剧缺氧、加速体细胞拷贝数变异负担。 由此可见，处于肿瘤边缘的细胞侵袭能力和增值能力均较弱，其脱落后进入血液循环或淋巴循环并不一定能成功转移。   那么脱落的肿瘤细胞威胁有多大？ 3 肿瘤细胞远处定植“成功率”极低 脱落的肿瘤细胞进入外周血液循环，被称为循环肿瘤细胞（CTC），很多患者对这个概念都不陌生。   如果血液检查发现大量循环肿瘤细胞，很多肿瘤患者会异常的紧张焦虑，其实不必如此。 研究显示 扩散的肿瘤细胞完成在远处组织的定植，是一个极其无效的过程。 报告显示每毫升血浆中的循环肿瘤细胞数＞1000，但实际上临床可检出的转移灶却很少。 这是因为，肿瘤细胞即使突破了第一道关卡（冲出原发部位的韧膜）、突破了第二道关卡（成功进入血管），也会因为找不到接受它并能存活的新组织而宣告失败，这个难度不亚于前两道关卡。而且，在整个过程中，还有“小卫士”免疫细胞在不断搜索并打击这些扩散的癌细胞。 对待转移的正确态度 战略上藐视敌人，战术上重视敌人 战略上如何藐视 肿瘤成功转移并不是一件容易的事情，需要“天时地利人和”，即1）具有足够强大的增殖能力和侵袭性，2）新组织微环境满足脱落癌细胞定植条件，3）循环肿瘤细胞成功躲过人体免疫细胞的打击。   因此，从宏观角度来看，肿瘤患者不必把转移想的太可怕，而应该享受生活，享受当下。 […]

指南明确指出CTC可以替代组织样本进行病理诊断。

目前，免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂在非小细胞肺癌的治疗方面已经取得了很大的进展，在美国和欧洲，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为了官方推荐的治疗药物[1]。 但是，并不是所有病人都对PD-1/PD-L1抑制剂有效，治疗前的PD-L1筛查成了必不可少的评估未来治疗效果的途径[2]。可是这种方法也不十分准确，仍有10%PD-L1阴性的病人对PD-1/PD-L1抑制剂有效，而部分PD-L1阳性的病人对PD-1/PD-L1抑制剂却没有很好的治疗效果[3]。 这种现象可能与整个检测过程中的时空局限性有关[4]。因为免疫治疗是一个动态变化的过程，是发动人体自身的免疫细胞去攻击癌细胞，与人体免疫系统与肿瘤的一次殊死搏斗。是瞬息万变的，是需要密切观察、随时总结的。 那么，有没有更好的评估方法解决这个问题呢？Nicolas Guibert等人将目光投向了循环肿瘤细胞（CTC）[5]。 共有96名准备使用nivolumab治疗的非小细胞肺癌病人在免疫治疗前参加了这项研究。69例（72%）患者能够进行肿瘤组织的PD-L1检测，其中28例出现肿瘤组织上的PD-L1阳性（40.6%）。在CTC检测方面，有93%的样本检测出了血液中的CTC，83%的病人CTC可以找到PD-L1的阳性表达。 研究人员发现，肿瘤组织上PD-L1的表达和CTC上PD-L1的表达并没有相关性，而无论是在无进展生存期或是总体生存期方面，CTC的数量与患者的预后都有着明显的关系，那些在治疗前CTC较多病人，预后明显差于CTC较少的病人。 那么在PD-L1阳性的CTC对于nivolumab治疗的效果起到什么影响呢？ 研究人员发现，CTC上PD-L1的阳性与否对于治疗效果并没有显著的影响，无论是在无进展生存期还是在总体生存期方面，PD-L1阳性CTC的病人和PD-L1阴性CTC的病人并没有明显的区别。但是，我们能够下结论说CTC上PD-L1的表达对治疗效果没有影响吗？答案当然是否定的。 通过进一步分析，研究人员发现那些CTC表达PD-L1的病人相对于那些CTC不表达PD-L1的病人，往往更容易成为治疗无效者（无进展生存期小于6个月）（n=47/69(68%) vs 6/15(40%)，p=0.04）！ 而且在那些病情进展、复发的病人中，全部、100%都有PD-L1阳性的CTC！ 同时值得注意的是，在本次研究中，目前常被用来评估免疫治疗疗效的肿瘤组织PD-L1表达与病人的无进展生存期无关！ 总的来说，通过本次临床研究，CTC计数在非小细胞肺癌免疫治疗预后评估方面的作用得到了证实，而且是高度可行的。 虽然在本次试验中，CTC上PD-L1的表达与nivolumab的治疗效果（无进展生存期PFS和总体生存期OS）没有明确的关系，但是CTC上PD-L1的高表达可能意味着病人有更大的可能成为免疫治疗无效者。 而且，肿瘤组织PD-L1表达与无进展生存期无关的结果，是因为样本量太小看不出来还是因为nivolumab对应的PD-L1表达跟PD-1抑制剂关系不大呢（之前在O药胃癌临床试验失败咚咚也说过可能因为配套的PD-L1检测预测性较差），希望有后续更多数据研究。 相信肿瘤组织和循环肿瘤细胞CTC上PD-L1的联合检测，将为评估免疫检查点治疗的效果提供更多有力的支撑。   参考文献： [1] Reck, M., et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1823. [2] Rizvi, N.A., et al., Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade […]