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接连失利,肝癌靶向单药治疗路在何方?

作者:半夏|2021年08月11日| 浏览:1296

随着精准治疗的盛行以及免疫治疗的兴起,肿瘤领域的治疗现状已经发生了巨大的改变。尤其在肝癌领域,联合治疗的方案一举拿下一线标准治疗,靶向治疗如今成为免疫联合的治疗药物之一。而免疫联合方案的获批,更是给各大药企注入了一剂强心针,但是随着联合方案的扎堆出现,逐渐显现出饱和状态。而与此同时,肝癌靶向单药进展缓慢,无论老药新用还是新药研发都接连失利,形式严峻。

老药新用:恩杂鲁胺治疗晚期肝癌患者未有突破

这是一项II期多中心、多国、随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT02528643),旨在研究恩杂鲁胺治疗晚期HCC的潜在益处。对索拉非尼或其他抗血管内皮生长因子治疗进展或不耐受)的患者随机2:1接受每日160mg恩杂鲁胺或安慰剂。主要终点是总生存期(OS);次要终点包括无进展生存期(PFS)和安全性。

165例患者随机分为恩杂鲁胺组(n = 110)和安慰剂组(n = 55)。恩杂鲁胺组和安慰剂组的中位OS分别为7.8个月和7.7个月;中位PFS分别为2.2个月和1.9个月。两组治疗紧急不良事件(TEAEs)的总体发生率大体相似:105例(98.1%)恩杂鲁胺组患者发生1次TEAEs,而安慰剂患者发生49例(89.1%)。

相对于现有的肝癌一线靶向治疗药物索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼,恩杂鲁胺在数值上并未显示出优于上述三者的总生存和无进展生存。本研究结果表明,恩杂鲁胺对晚期HCC患者没有益处,当然在试验中也没有观察到意外的不良反应。

新药Tivozanib:数值上有突破,但未达到研究终点

Tivozanib是一种口服VEGFR-1/2/3抑制剂,对c-KIT和PDGFRβ具有较低的抑制能力。与索拉非尼相比,Tivozanib是靶向VEGFR-1/2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂,旨在优化阻断潜力,同时尽量减少非靶点效应;半衰期要长得多,允许每天服用一次。与索拉非尼不同的是,它与CYP3A4抑制剂没有相互作用;没有相关的肝脏毒性积累。

2020年2月10月,《British journal of cancer》上公布了一项Tivozanib单药治疗晚期不能手术的肝细胞癌(HCC)患者的Ib/II期研究结果。该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期肝细胞癌患者,对19例患者进行了疗效评估。Tivozanib每天口服一次,将推荐的第2阶段剂量(RP2D)定为每日1mg,在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。

主要终点是24周无进展生存期,最初的假设是24周无进展生存期高于50%。研究结果显示,中位无进展生存率为24周,24周无进展生存率为58% (90% CI: 33-76), 90% CI明显重叠50%,因此,试验的第二阶段未能达到主要终点。

中位总生存期(OS)为9.0个月;1年OS率为40%;2年OS率为30%。客观缓解率(ORR)为21%(n=4), 总体疾病控制率(DCR)为63%。大多数患者(17例,占89%)在影像学上有肿瘤缩小的证据,18例患者进行基线和治疗血清甲胎蛋白(AFP)测量。4例患者AFP下降>50%,AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS(未达到统计学意义)

尽管研究之间的比较一直存在疑问,但Tivozanib的ORR略高于仑伐替尼和索拉非尼(根据RECIST,分别为21%、18.8%和6.5%)。然而,与SHARP试验中索拉非尼的10.7和5.5个月相比,Tivozanib的中位OS和PFS分别为9.0和5.2个月,并未显示出优效性。此外,Tivozanib的OS和PFS略低于仑伐替尼(分别为13.6和7.4个月)、纳武利尤单抗(分别为16.4和6.8个月)和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(分别为19.2个月和6.8个月)。

 基于所有这些局限性,Tivozanib似乎不太可能在HCC的治疗领域找到它的位置。近来阿替利珠单抗+贝伐珠单抗以及信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物联合治疗的接连获批,突出了免疫疗法和TKIs抑制剂联合的重要性。目前,Tivozanib与度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体)的联合研究正在进行中,用于晚期HCC的一线治疗

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随着系统治疗的不断发展,联合治疗必将成为未来肝癌一线的中流砥柱。但是首先,目前的研究都集中于免疫联合的一线治疗,而对于免疫联合耐药后的治疗方案暂未有明确的研究数据,现在的指南推荐则为现有一线靶向单药治疗。因此,肝癌治疗的落脚点短期内还是会回到靶向单药治疗。其次,免疫联合双药联合,治疗成本也会叠加。尽管目前很多药物都已进入医保,但是价格还是高于单药治疗。目前,虽然有国产药多纳非尼面世,给肝癌单药治疗带来了希望,但我们还是希望关于肝癌治疗靶向药的研究能够继续探索。

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参考资料:

1、Efficacy and Safety Results from a Phase 2, Randomized, Double-Blind Study of Enzalutamide Versus Placebo in Advanced Hepatocellular Carcinoma

2、Tivozanib for hepatocellular carcinoma: not likely a new option

 

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