胃食管癌，是全球最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，包括胃癌、食管癌以及胃食管交界处 (GEJ) 癌。据统计，2020 年新增胃癌病例超过 100 万，并有约 76.9 万人死于胃癌。与世界其他地区相比，东亚人的胃癌发病率更高，增长更快。其中，中国是食管癌多发的国家，患者数量和因食管癌去世的人数均接近全球总数的一半。 近年来，免疫、靶向治疗为晚期胃食管癌患者敞开大门，治疗效果明显提升。但目前尚未有明确的指南推荐免疫疗法或靶向疗法联合化疗可作为晚期胃食管的一线治疗，明确免疫疗法或靶向疗法，在晚期胃食管的二线或三线治疗中扮演的角色。 近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南委员专家小组，检索2010年1月日至2023年3月4日期间进行的II期或III期多中心随机对照试验并进行了系列综述，并对其中最新的研究进行了系统回顾，最终分析18项2014-2022年发表的随机对照试验。将结论整理成晚期胃食管癌的免疫疗法和靶向疗法指南在 Journal of Clinical Oncology期刊在线发表。该指南为晚期胃食管癌患者制定了免疫及靶向治疗的建议。医学界肿瘤频道特整理要点如下，以供参考。 一线治疗，5个精准治疗方案供参考 许多食管癌患者在确诊时已是局部晚期或存在远处转移。但随着医学技术的不断进步，食管癌的5年生存率近年来已经有了极大的提升，这都得益于免疫及靶向治疗药物的临床使用。 不过免疫疗法和靶向疗法药物众多，在临床上如何选用，成了临床医生面临的难题。在本指南中，ASCO 推荐5条一线治疗方案，分别应用于各种分类分级的期胃食管癌患者。 推荐1.1：HER2阴性且PD-L1 CPS≥5的胃腺癌患者 推荐一线治疗应用纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。 但如果是HER2阴性且PD-L1 CPS 1-5的胃腺癌患者，可视情况而定，考虑应用纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗；HER2阴性且PD-L1 CPS 0的胃腺癌患者，推荐氟嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗，无需加用纳武利尤单抗。 推荐1.2：HER2阴性的食管或胃食管交界处腺癌患者 推荐一线治疗应用纳武利尤单抗（PD-L1 CPS≥5）或者帕博利珠单抗（对于PD-L1 CPS ≥ 10）联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。 但如果HER2阴性的食管或胃食管交界处腺癌患者，可视情况而定，或可推荐应用纳武利尤单抗（对于PD-L1 CPS 1-5者）或者帕博利珠单抗（对于PD-L1 CPS 1-10者）联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗。对于HER2阴性且PD-L1 CPS 0或PD-L1 TPS 0%的胃腺癌患者，推荐氟嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗，无需加用PD-1抑制剂。 推荐1.3：HER2阴性且PD-L1 CPS≥10的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者 推荐帕博利珠单抗联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。 推荐1.4：对于HER2阴性且PD-L1 TPS≥1的ESCC患者 推荐纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗，或者纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。 ▶ 需要注意的是，在以上推荐中，PD-L1界值是基于所纳入研究中提出的亚组分析。所有可能的界值都没有被评估；因此，最佳的PD-L1界值是未知的。其他几项研究也显示了使用PD-1抑制剂的免疫治疗联合化疗相比于安慰剂联合化疗的疗效，但这些治疗方案还未获得FDA批准。 推荐1.5：既往未经治疗的、不可切除或转移性的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者 推荐曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗以及氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。 二线或三线治疗，免疫、靶向药选择依据 尽管免疫治疗、靶向治疗药物为食管癌患者延长了生存获益，但在治疗一定时间后，多数患者会产生耐药，影响疗效，二线或三线治疗手段则更需更考虑患者治疗的安全性与耐药性。 推荐2.1：一线治疗后疾病进展的晚期胃食管或胃食管交界处腺癌患者 […]
在最新发布的美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南2023年V1版中，泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）来那替尼（neratinib，Nerlynx）成功拓展能力圈：用于治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者，无论雌激素受体（ER）状态如何，通过肿瘤组织或循环肿瘤DNA的下一代测序检测到HER2基因激活突变。 NCCN指南推荐来那替尼联合或不联合氟维司群（Faslodex），联合或不联合氟维司群/曲妥珠单抗（赫赛汀）使用。NCCN指定TKI在ER阴性人群的某些情况下有用，以及在已经接受CDK4/6抑制剂的ER阳性/HER2阴性疾病患者的某些情况中有用。这次推荐是基于2期临床试验SUMMIT （NCT01953926）和MutHER （NCT01670877）的数据。 强强联合 来那替尼联合氟维司群 临床获益显著！ HER2扩增/过表达是乳腺癌的治疗靶点。然而，大多数乳腺癌无HER2 扩增/过表达，因此不适合接受HER2靶向药物治疗。随着肿瘤基因组测序技术的进步，可识别复发性HER2突变 ，突变概率在原发性乳腺癌约为2%，转移性乳腺癌突变概率约3%-5%。临床前研究中，内分泌治疗联合来那替尼产生了协同抗肿瘤作用。 在2022年ASCO年会上公布的SUMMIT研究，纳入了先前接受CDK4/6抑制剂治疗的激素受体阳性、HER2突变转移性乳腺癌患者（n=45）， 其中接受来那替尼+氟维司坦和曲妥珠单抗治疗的客观缓解率为38%，包括1例完全缓解（CR；2%）和16例部分缓解（PR；36%）。临床获益率为47% （95% CI，32% ~ 62%）。中位缓解持续时间为14.4个月（95% CI，6.4-不可评估[NE]），中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95% CI，4.2-15.1）。 基于来那替尼和氟维司群联合使用疗效更好的假设，研究人员在ER+/HER2突变、非扩增转移性乳腺癌患者中开展了单臂、多队列2期MutHER研究，其结果发表在美国癌症研究学会的官方杂志Clin Cancer Res。 40例ER阳性/HER2突变转移性乳腺癌患者接受了来那替尼联合氟维司群治疗。患者的中位年龄为63岁，转移情况下既往接受过的中位治疗线为3线。 中位无进展生存期为24.0周（95% CI， 15.7-31.0）。研究人员观察到3例部分缓解，1例在加用曲妥珠单抗24周或更长时间后病情稳定。 该试验的结果表明，无论之前是否使用 CDK4/6 抑制剂治疗，来那替尼与氟维司群联用对转移性ER阳性和HER2突变的非扩增性乳腺癌患者具有抗肿瘤活性。研究数据支持进一步评估双重HER2阻断剂治疗转移性乳腺癌。 关于来那替尼 来那替尼是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与乳癌其他HER2的小分子药物类似，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。随着 2020年4月28日来那替尼（来那替尼）在国内正式获批上市，2021年来那替尼已被纳入国家医保药品目录，为更多乳腺癌患者带来新的治愈希望。 参考文献 1. https://www.onclive.com/view/nccn-adds-Neratinib-to-new-metastatic-breast-cancer-guidelines 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. January 27, 2023. Accessed February 1, 2023. https://bit.ly/3HqLZ9t 3.Puma Biotechnology’s NERLYNX® included in NCCN Clinical Practice […]
关于 COVID-19 患者结局的第一批大型人群数据由国际严重急性呼吸道和新发感染联盟世界卫生组织临床表征协议英国发布【1】。 数据显示，在因COVID-19住院的20 133名患者中，有10%有恶性肿瘤病史。 据报道，这些患者的住院死亡率显著增加（风险比[HR]，1.13;95%CI，1.02-1.24;P = .02）。 同时，重症监护国家审计和研究中心的人口水平数据显示，与其他病毒性肺炎（非 COVID-19）患者相比，入住重症监护室的癌症患者比例较低（2.5% vs 5.8%）。 在疫情期间，癌症患者作为一类特殊人群需要我们重点关注，由此NCCN指南针对这部分特殊人群给予了相应的管理建议。 肿瘤患者SARS-COV-2检测解释和传染性 建议使用下表来解释中度/重度免疫缺陷患者的SARS-CoV-2聚合酶链反应（PCR）/抗原检测。这些患者可能会在20天以上产生具有复制能力的病毒。建议结束隔离并请感染科专家会诊。 • 据报道，在中度或重度免疫功能低下超过20天，以及SARS-CoV-2检测结果阳性后>140天的患者中，检测到亚基因组SARS-CoV 2 RNA或发现恢复具有复制能力的病毒。从COVID-19中恢复的患者在发病后3个月内可继续检测到SARS-CoV-2 RNA和存在上呼吸道症状。然而，延长对病毒RNA的检测可能并不意味着更高的感染风险和传播风险。如果患者的核酸扩增检测持续阳性超过30天，额外的检测可能包括分子研究、确定PCR周期阈值（Ct），或在尝试鉴定有复制能力病毒的同时请感染科专家会诊。 • 与有复制能力病毒脱落＞20天相关的免疫功能低下情况包括：实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者接受积极治疗、实体器官移植和服用IST、接受CAR-T细胞治疗或HCT（在接受移植或口服免疫抑制剂治疗2年内）、中度或重度原发性免疫缺陷、用高剂量皮质类固醇进行积极治疗（即，使用≥20mg/天的强的松或等效药物持续时间≥2周）、烷化剂、抗代谢药物、移植相关免疫抑制药物、归类为重度免疫抑制的癌症化疗药物、其它免疫抑制或免疫调节的生物制剂。 SARS-COV-2阳性患者抗癌治疗的考虑事项 • 延迟癌症导向治疗的持续时间取决于临床SARS-CoV-2感染的严重程度（即轻度、中度、重度、无症状）、恶性肿瘤的类型和状态、延迟治疗导致的癌症复发和进展的风险、共病、治疗的类型和强度以及治疗方案的不良反应。 • 如果由于不受控制的癌症而迫切需要抗癌治疗，应在肿瘤内科医生的指导下实施。 a.SARS-CoV-2感染严重程度患者分级： 轻度疾病定义为有COVID-19的体征和症状（如发烧、咳嗽、喉咙痛、不适、头痛、肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹泻、味觉和嗅觉丧失），但没有呼吸短促、呼吸困难或胸部影学异常的患者。中度疾病定义为在临床评估或影像学检查时出现下呼吸道疾病的患者和室内空气环境下血氧饱和度(SpO2)≥94%的 患者。 重症定义为在室内空气环境中SpO2低于94%、动脉血氧分压与吸入氧浓度之比（PaO2/FiO2）<300 mm Hg、呼吸频率>30次/分钟、或肺部浸润>50%的患者，包括辅助 供氧（通过高流量设备吸氧或接受无创通气）的患者。 危重症定义为存在呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障碍的患者，包括接受机械通气和体外机械氧合（ECMO）的患者和存在终末器官功能障碍的患者。 b.对于SARS-CoV-2检测结果呈阳性的无症状患者，一些医务人员将抗癌治疗延迟的持续时间更短。 对显著暴露于SARS-COV-2的患者进行癌症导向治疗的考虑事项 • 显著暴露于SARS-CoV-2后，病毒传播的确切风险尚不清楚，取决于许多变量（如受感染者的症状、接触的持续时间和接近程度、室内通风、宿主易感性、病毒变异）。家庭接触者是SARS-CoV-2传播的最高风险。 • 如果患者发生病毒传播，COVID-19潜伏期上限为14天。 • 延迟抗癌治疗的持续时间取决于恶性肿瘤的类型和状态以及推迟治疗导致癌症复发和进展的风险。如果由于癌症无法控制而迫切需要进行抗癌治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。 c. 根据CDC的定义，SARS-CoV-2显著暴露是指与已知感染SARS-CoV 2的人有过密切接触（在6英尺[约为1.83米]内，24小时内总共接触≥15分钟）的患者。更具传染性的 病原体，传播可能需要更少的暴露时间 癌症患者的COVID-19管理 • 癌症的异质性、不同癌症治疗方案的复杂性和数量以及COVID-19患者临床的变异性，试图用单一方法来管理所有癌症患者的新冠肺炎是行不通的。 • 癌症患者对COVID-19的治疗建议与非癌症患者基本相似；然而，一些新的疗法已经可用，表明对癌症患者和/或其他更严重疾病的危险因素有相应的好处。 • 下边列出了目前可用的COVID-19治疗方案、给药剂量和临床适应症。 • 关于基于COVID-19的检测、感染控制措施和当前治疗的循证数据的综合信息，建议访问：美国国立卫生研究院和传染病学会新冠肺炎指南。 癌症患者的COVID-19治疗情况 d单克隆抗体治疗不应用作新冠肺炎疫苗的替代方案。接受单克隆抗体治疗的患者仍应接种新冠肺炎疫苗系列；然而，单克隆抗体治疗会干扰疫苗产生的免疫应答。注意，新冠肺炎疫苗接种状态不应影响使用单克隆抗体治疗新冠肺炎的决策或治疗时间。 […]
据世界卫生组织国际癌症研究署发布的2020年全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数108.9万，死亡病例数76.8万。其中中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），胃癌死亡病例37.3万（占48.5%）。 我国俨然已成为胃癌大国。研究表明，遗传风险和生活方式是导致中国人胃癌高发的两大显著因素。 近年来，随着靶向疗法的发展，胃癌发生、发展的分子机制得到了进一步的验证，分子靶向疗法在胃癌中的应用也越来越广泛。 不同胃癌患者其肿瘤都会有异质性，基因分子水平也不完全一样，通过做基因检测能够为选取靶向药物提供必要的依据，也能早期发现有家族史的胃癌患者的潜在风险。 今天，医世象整理了国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络NCCN指南，一起来看指南推荐哪些基因检测！ 2022中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐经组织病理学确诊后的胃癌患者需进行相关分子检测，根据分子分型指导后续治疗。 I级推荐所有胃腺癌患者进行HER2检测，评估MSI/dMMR状态。 II级推荐考虑进行PD-1/L1抑制剂治疗的胃癌患者进行PD-L1表达状态检测。 III级推荐NTRK融合基因检测。 对于标准治疗失败的晚期胃癌患者可以进行二代测序(NGS)检测寻找潜在的治疗靶点。 1. HER2 指导药物：一线治疗选择曲妥珠单抗联合化疗、曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗联合化疗；后线治疗选择阿帕替尼、维迪西妥单抗。 同时指南中给出了HER2检测流程：IHC0/1+或IHC 2+并且ISH无扩增可以直接判断为HER2阴性，不适合抗HER2治疗。IHC 3+或IHC 2+并且ISH扩增可以直接判断为HER2杨性，可以接受抗HER2治疗。 对于血液样本，指南提出基于血液中ctDNA靶向测序的HER2基因体细胞拷贝数结果与荧光原位杂交数据高度一致，对于无法取得活检组织的患者，液体活检HER2扩增情况是一种可能的有效补充手段。 基于ctDNA的HER2扩增情况还可用于胃癌患者曲妥珠单抗治疗反应的监测。 2. NTRK1/2/3 指导药物：larotrectinib 或entrectinib。NTRK基因融合可以使用多种方法进行检测，免疫组化方法是一种快速、方便的初筛手段，但仍需要应用FISH或NGS进行验证。 3. UGT1A1 指导药物：伊立替康可疑代谢障碍者，可行UGT1A1基因多态性检测。 针对胃癌患者免疫治疗，指南提出对临床上拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，推荐评估微卫星不稳定(MSI)/错配修复缺陷(MMR)状态、PDL1表达与肿瘤TMB，EBV对于免疫治疗的疗效预测价值有争议。 4. PD-L1 指导药物：CPS≥5，纳武利尤单抗联合化疗（IA级证据）、信迪利单抗联合化疗（IA级证据）。CPS≥1，帕博利珠单抗（III级推荐）。适合进行PD-L1检测标本中的肿瘤细胞必须至少100个。 5. dMMR/MSI-H 指导药物：恩沃利单抗、帕博利珠单抗 绝大多数胃癌是散发性的，5%~10%的胃癌患者存在家族聚集现象，1%~3%的患者存在遗传倾向。指南中单独将遗传相关胃癌的筛查和诊断进行一个部分的介绍。不同遗传综合征其致病基因不大相同，同时给与的风险管理建议也不同。 有家族病史的检测标准： 不考虑年龄，家庭中有多于2例胃癌患者，至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者； 无论任何年龄，家庭成员中至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者，并且至少有1例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者且年龄小于70岁; 至少有2例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者目年龄小于50岁。 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。 指南建议所有新诊断的患者通过PCR/NGS行MSI或通过IHC行MMR检测，区分胃腺癌的亚型分类（肠型或弥漫型）可能对治疗有一定指导意义。 在NCCN指南中指出胃癌患者不仅需要检测HER2扩增，还有NTRK融合等，尤其对于晚期胃癌患者推荐NGS方法来寻找治疗和临床入组。没有组织样本的可以选择循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测！ 1. HER2 指南推荐HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗、DS-8201治疗。指南建议在诊断时对所有胃癌患者进行HER2检测。并且首先推荐使用免疫组化进行，如果需要，使用ISH技术来评估胃癌中的HER2状态。当可用的诊断组织有限或患者无法进行传统活检时，可以考虑用NGS代替单一生物标志物的顺序检测。首先应考虑使用IHC/ISH，然后酌情进行NGS检测。在晚期或转移性患者中，可考虑重复生物标志物检测。 2. dMMR/MSI-H 指南指出dMMR/MSI-H患者可以指导Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗治疗。同时指南推荐所有新诊断的胃癌都应进行聚合酶链式反应(PCR)、NGS或IHC MMR的检测。 3. PD-L1 PD-L1表达水平（CPS≥5）的HER2 阴性胃癌患者首选的一线治疗选择是纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类和奥沙利铂为基础的化疗，在某些特定情况下可用于CPS<5的肿瘤（2B类）。 PD-L1检测可考虑用于局部晚期、复发或转移性胃癌患者。FDA批准的伴随诊断检测应用于FFPE组织，以帮助确定患者是否需要PD-1抑制剂治疗。PD-L1染色玻片中至少要有100个肿瘤细胞才能被认为足以进行PD-L1评估。 针对遗传相关胃癌的筛查和诊断，NCCN指南同样进行了单独罗列，内容与CSCO指南大致相同。 除了常见的遗传性弥漫性胃癌、林奇综合征、幼年性息肉病综合征（juvenile […]
结直肠癌（ColorectalCancer，CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤。2020年数据统计显示，全球新发结直肠癌196万例；我国新发病例55.5万例，死亡病例28.6万例，平均每1分钟就有1人确诊结直肠癌，每2分钟就有1人死于结直肠癌；我国结直肠癌新发人数占全球28.8%，死亡人数占30.6%。从2010年到2020年，10年间，我国10年结直肠癌发病率增长126%，年均增长9.5%。 在结直肠癌中，基因检测应用可以分为以下三方面： 指导用药：在结直肠癌中，西妥昔单抗和帕尼单抗的使用与KRAS、NRAS以及BRAF基因突变息息相关。同时针对BRAF突变、NTRK1/2/3、HER2扩增均有相应的靶向治疗药物。在免疫治疗方面，MSI/dMMR在结直肠癌中应用最为广泛，多个PD-1/L1抗体药物获批基于此生物标记物。UGT1A1多态性和伊立替康毒副作用息息相关，MSI-H/dMMR型患者不能从术后5-FU辅助治疗中获益。 遗传筛查：在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。例如Lynch综合征致病原因是4个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一发生胚系变异。家族性腺瘤性息肉病由APC基因胚系变异导致。 预后评估：对于II期结直肠癌患者来说，MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复功能缺失）可以划分为低危。 今天，小编整理了目前国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，一起来看指南推荐哪些基因检测！ 中国临床肿瘤学会CSCO指南是国内肿瘤诊治最权威的指南之一。CSCO长期致力于开展临床肿瘤学继续教育和多中心协作研究，推动肿瘤诊断治疗的规范化，提高中国临床肿瘤学的学术水平。 2022中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南推荐： 转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测（I级推荐），HER2状态和NTRK融合检测（III级推荐）； 所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测； 针对有结直肠癌家族史者推荐进行遗传基因的筛查。 指南提出：在II期结直肠癌患者中基因检测可以指导预后，所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测。MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复功能缺失）可以划分为低危。 在潜在可切除组治疗和姑息治疗组治疗中可以看到涉及到MSI/MMR、RAS和BRAF基因。 检测基因KRAS、NRAS、BRAF： 只有在RAS和BRAF均野生型的情况下，原发灶位于左侧结直肠一线治疗推荐化疗联合西妥昔单抗治疗作为I级推荐。 当原发灶位于右侧或RAS/BRAF突变一线治疗推荐化疗联合贝伐珠单抗进行治疗。 在姑息治疗组二线治疗中，若BRAF发生突变（RAS野生型），指南推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼/MEK抑制剂治疗（2B）III级推荐。 检测基因MSI/MMR： MSI-H/dMMR的结直肠癌患者在姑息治疗中，帕博丽珠单抗作为I级推荐。 同时，在中国临床肿瘤学会CSCO指南中，对于MSI/MMR、RAS和BRAF、HER2和NTRK基因基因检测方法也做了推荐： 错配修复(MMR)蛋白的检测：免疫组织化学方法检测4个常见MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的表达。任何1个蛋白表达缺失为dMMR（错配修复功能缺陷），所有4个蛋白表达均阳性为pMMR（错配修复功能完整）。 微卫星不稳定(MSI)：建议采用美国国家癌症研究院(NCI)推荐的5个微卫星(MS)检测位点(BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250)。MSI多由MMR基因突变及功能缺失导致，也可以通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。一般而言，dMMR相当于MSI-H，pMMR相当于MSI-L或MSS。 RAS和BRAF基因突变检测：检测位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子及BRAF基因的V600E。结直肠癌原发灶与转移灶的RAS和BRAF基因状态一致性较好，基于样本的可获取性，原发灶及转移灶均可进行检测。当原发灶和转移灶对治疗反应不一致时，建议对原发灶和转移灶都进行检测。除在转移性结直肠癌中具有疗效预测作用以外，RAS和BRAF 基因状态对结直肠癌患者也具有预后指导意义。基因突变检测可采用DNA直接测序法或ARMS法。通量更高、速度更快的高通量测序技术或称二代测序技术(NGS)也逐步运用于临床基因检测。使用NGS等定量检测方法检测RAS和BRAF基因突变时，建议以5%作为突变丰度的截断值。 在有条件的情况下，对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态和NTRK基因融合的检测。HER2状态的检测方法类似于乳腺癌和胃癌，可以采用免疫组织化学和荧光原位杂交(FISH)的方法。目前结直肠癌HER2阳性的判断标准仅来自于临床研究，尚未建立经过权威机构认证的伴随诊断的判读标准。NTRK基因融合在结直肠癌中非常罕见，发生率约为0.35%，仅限于RAS和BRAF野生型的结直肠癌，且绝大多数为dMMR/MSI-H的结直肠癌。检测NTRK基因融合的方法有多种，免疫组织化学染色是一种快速、经济的初筛方法，但对NTRK基因融合仍需使用FISH或NGS方法进行验证。 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。在NCCN指南中，相比于CSCO指南，推荐检测基因略有不同。指南推荐转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测，HER2、RET、NTRK融合检测。 检测基因KRAS、NRAS、BRAF： 与CSCO指南仅指导西妥昔单抗不同，针对KRAS、NRAS及BRAF阴性，NCCN指南指导西妥昔单抗和帕尼单抗两个药物。对于BRAF V600E突变阳性的晚期/转移性患者，指南更新推荐方案在先前接受过奥沙利铂化疗的患者中使用。推荐BRAF抑制剂+EGFR抑制剂：BRAF抑制剂Encorafenib（康奈非尼）+EGFR抑制剂（西妥昔单抗/ 帕尼单抗）治疗。 检测基因HER2: 指导药物：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、DS8201（RAS和BRAF阴性） 检测基因NTRK1/2/3: 指导药物：拉罗替尼、恩曲替尼 检测基因RET： 指导药物：晚期或转移性结肠癌系统治疗-后续治疗RET抑制剂Selpercatinib。RET是刚被加入到NCCN结肠癌指南2022.V2版中，这与2022年9月21日FDA加速批准Selpercatinib用于既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择的RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成年患者相关。 检测基因MSI/MMR： 指导药物：纳武利尤单抗±伊匹木单抗、帕博利珠单抗 MSI检测除了指导PD-1抗体药物治疗外，对于II期结直肠癌患者提示预后较好但是无法从5-FU辅助治疗中获益。而对于遗传性肿瘤来说，可以辅助诊断林奇综合症（80%林奇综合症存在MSI现象）。 参考资料： 1.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2022 2.NCCN Guidelines Version 2.2022 Colon Cancer. 3.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021 年版） —家族遗传性结直肠癌
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版) 中华医学会妇科肿瘤学分会 通信作者： 孔北华 E-mail：kongbeihua@sdu.edu.cn； 刘继红 E-mail：liujh@sysucc.org.cn； 谢 幸 E-mail：xiex@zju.edu.cn； 马 丁 E-mail：dma@tjh.tjmu.edu.cn 卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已届临床晚期。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在2～3年内复发，5年生存率一直徘徊在40%左右。 近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（progression-free survival，PFS）时间，PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式。 近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的临床应用，2020年中华医学会妇科肿瘤学分会制定了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》（以下简称“原指南”），随着临床研究数据的更新和临床实践经验的积累，有必要对原指南进行修订，经中华医学会妇科肿瘤学分会编写组专家和常务委员充分讨论和投票表决，形成《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）》（以下简称“本指南”）。 本指南采用中华医学会妇科肿瘤学分会推荐级别，见表1。 本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。 本指南不涉及国内未上市的PARP抑制剂。 本指南临床研究中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变为致病性或可能致病性突变。 1 PARP抑制剂及其作用机制 1963年Chambon等[1]首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与BRCA1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（base excision repair，BER）途径在DNA单链断裂（single strand break，SSB）修复中发挥重要作用。 PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。 1.1 作用机制 BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologous recombinant repair，HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。 PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程[5]。越来越多的临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。 1.2 药理学特性 不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、中国国家药品监督管理局（National […]
指南、共识基于诊疗方案的循证医学证据、可及性以及专家组的意见给出对应治疗建议，因此，向来都是中国临床肿瘤医生实践当中的重要指导和参考，并能进一步提高肿瘤规范化诊疗水平。 正大天晴1.1类新药安罗替尼目前已经斩获包括非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌等多个癌种的适应证，而同为一类新药的派安普利单抗目前也已经获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的适应证。安罗替尼以及派安普利单抗也受到多个中国顶级诊疗指南、共识的“青睐”，本文就带您盘一盘。 NSCLC 1.驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC治疗： 2021中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南[1]中指出：IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗，安罗替尼II级推荐（2A类证据）（表1）；IV期ALK融合NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗，安罗替尼III级推荐（2A类证据）（表2）。 表1 EGFR突变的NSCLC治疗 表2 ALK融合阳性NSCLC的治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[2]中也指出驱动基因阳性Ⅳ期非鳞NSCLC患者：对于EGFR阳性、ALK融合基因阳性、ROS1基因重排阳性患者的三线治疗，在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类证据）；对于EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期鳞状细胞癌患者的三线治疗，在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类证据）。 中国医师协会肿瘤医师分会发布的Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[3]指出：驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性的患者，如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过２种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。 2.驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC治疗： 2021版CSCO NSCLC诊疗指南[1]中指出：IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗，安罗替尼I级推荐（限2个化疗方案失败后）（1A类证据）；IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗，安罗替尼II级推荐（限外周型鳞癌）（1B类证据）。 表3 IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗 表4 IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[2]中指出：驱动基因阴性IV期NSCLC患者的三线治疗，在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类证据）。Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[3]提到：驱动基因阴性IV期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。 三大指南推荐意见基本相同，可见安罗替尼三线治疗地位已经夯实，不管是驱动基因阴性还是阳性的患者皆可从中获益。以上诊疗推荐基于安罗替尼的Ⅲ期临床研究（ALTER0303）的结果，ALTER0303研究结果显示：对比安慰剂，安罗替尼能够显著延长患者中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），OS延长3.3个月（中位9.6个月 vs. 6.3个月，P=0.002），死亡风险下降32%；PFS延长4.0个月（中位5.4个月 vs. 1.4个月，P<0.001）[16]。 除此之外，第一版重症肺癌国际共识（2021版）[4]共识3：重度肺癌的诊断和治疗的益处中提到：在伴有慢性疾病的肺癌患者中，潜在疾病的复发或恶化可能导致PS评分的波动。在一项研究中，在70名PS评分为2-3分的肺癌患者中，40%的人有潜在的肺部疾病，在安罗替尼联合S-1治疗后，PS评分下降，并出现分期波动。 2018年5月，安罗替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，对于存在EGFR突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展，且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 SCLC 2021版CSCO SCLC诊疗指南[5]中指出：SCLC的三线及以上治疗I级推荐安罗替尼（2A类证据）。 表5 SCLC的三线及以上治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[2]中指出广泛期SCLC的三线治疗，推荐安罗替尼（1类证据）；Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[3]也提到对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。 我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的II期研究（ALTER1202）结果显示[17]，安罗替尼将SCLC患者的PFS延长了3.4个月（4.1个月 vs 0.7个月，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低了81%。OS亦有显著获益，安罗替尼组为7.3个月，安慰剂组为4.9个月（HR 0.53，P=0.0029）。 安罗替尼的不良反应易于管理，并且具有口服用药的便利优势，更容易被患者接受。2019年9月NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证，因此三大指南一致推荐安罗替尼作为SCLC三线及以上的治疗选择。 甲状腺癌 2021版CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南[6]中指出：安罗替尼获分期为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）复发转移性Ⅱ级推荐（1B类证据）。 表6 RAIR-DTC复发转移性治疗 安罗替尼在2020年的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上报道了一项II期双盲、随机对照临床研究结果，针对局部晚期或转移性RAIR-DTC（其中80.5%的患者在入组前12个月内疾病进展），安罗替尼组ORR达到59.2%，在PFS上显著优于安慰剂组，并且在调整了交叉治疗的影响后获得了OS的获益。 此外，中国医师协会发布的甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020版）[7]中指出：推荐安罗替尼用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。2021年2月2日，安罗替尼获NMPA批准用于治疗具有临床症状或明确疾病进展的，不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者，填补了国内MTC的治疗空白，打破了国际壁垒。 软组织肉瘤 2021版CSCO软组织肉瘤诊疗指南[8]中指出：安罗替尼获晚期/不可切除软组织肉瘤二线靶向治疗唯一I级推荐（1A类证据）；安罗替尼获腺泡状软组织肉瘤一线治疗唯一I级推荐。 表7 晚期或不可切除软组织肉瘤的二线靶向治疗 表8 腺泡状软组织肉瘤一线治疗 中华医学会、中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会、中国医疗保健国际交流促进会发布的原发性腹膜后软组织肉瘤诊治中国专家共识（2019版）[9]中提及安罗替尼作为分子靶向药物用于某些特定类型软组织肉瘤的治疗。 肝癌 国家卫生健康委员会发布的原发性肝癌诊疗指南（2022）版中[10]正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究提到：一项安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的1b/II期研究共入组31例患者，截至2020年12月31日，有29例患者疗效可评估，根据RECISTI.1标准评估的ORR为31.0%，DCR为82.8%。中位PFS为8.8个月，中位OS尚未达到，6个月和12个月的OS率分别为93.2%和69.0%（证据等级4，推荐C）[18]。目前派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期研究（ALTN-AK105-Ⅲ-02）正在进行中。 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发布的肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[11]中也提到该Ib/II期研究的结果，可见安罗替尼联合派安普利单抗的治疗模式潜力无限。 国际肝胆胰协会中国分会、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、CSCO肝癌专家委员会发布的基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）[12]中提到：“T+A”联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案中，安罗替尼+PD-1/PD-L1的疗法可作为替代方案。 […]
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