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结直肠癌诊治,必须检测的基因有哪些?| CSCO/NCCN指南权威推荐

|2022年12月06日| 浏览:1438

结直肠癌(ColorectalCancer,CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤。2020年数据统计显示,全球新发结直肠癌196万例;我国新发病例55.5万例,死亡病例28.6万例,平均每1分钟就有1人确诊结直肠癌,每2分钟就有1人死于结直肠癌;我国结直肠癌新发人数占全球28.8%,死亡人数占30.6%。从2010年到2020年,10年间,我国10年结直肠癌发病率增长126%,年均增长9.5%。

在结直肠癌中,基因检测应用可以分为以下三方面:

  • 指导用药:在结直肠癌中,西妥昔单抗和帕尼单抗的使用与KRAS、NRAS以及BRAF基因突变息息相关。同时针对BRAF突变、NTRK1/2/3、HER2扩增均有相应的靶向治疗药物。在免疫治疗方面,MSI/dMMR在结直肠癌中应用最为广泛,多个PD-1/L1抗体药物获批基于此生物标记物。UGT1A1多态性和伊立替康毒副作用息息相关,MSI-H/dMMR型患者不能从术后5-FU辅助治疗中获益。

  • 遗传筛查:在所有肠癌患者中,约25%的患者有相应家族史,约10%的患者明确与遗传因素相关。例如Lynch综合征致病原因是4个MMR基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)之一发生胚系变异。家族性腺瘤性息肉病由APC基因胚系变异导致。

  • 预后评估:对于II期结直肠癌患者来说,MSI-H(微卫星高度不稳定性)或dMMR(错配修复功能缺失)可以划分为低危。

今天,小编整理了目前国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,一起来看指南推荐哪些基因检测!

中国临床肿瘤学会CSCO指南是国内肿瘤诊治最权威的指南之一。CSCO长期致力于开展临床肿瘤学继续教育和多中心协作研究,推动肿瘤诊断治疗的规范化,提高中国临床肿瘤学的学术水平。

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2022中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南推荐:

  • 转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测(I级推荐),HER2状态和NTRK融合检测(III级推荐);

  • 所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测;

  • 针对有结直肠癌家族史者推荐进行遗传基因的筛查。

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指南提出:在II期结直肠癌患者中基因检测可以指导预后,所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测。MSI-H(微卫星高度不稳定性)或dMMR(错配修复功能缺失)可以划分为低危。

潜在可切除组治疗和姑息治疗组治疗中可以看到涉及到MSI/MMR、RAS和BRAF基因。

检测基因KRAS、NRAS、BRAF:

只有在RAS和BRAF均野生型的情况下,原发灶位于左侧结直肠一线治疗推荐化疗联合西妥昔单抗治疗作为I级推荐。

当原发灶位于右侧或RAS/BRAF突变一线治疗推荐化疗联合贝伐珠单抗进行治疗。

在姑息治疗组二线治疗中,若BRAF发生突变(RAS野生型),指南推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼/MEK抑制剂治疗(2B)III级推荐。

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检测基因MSI/MMR:

MSI-H/dMMR的结直肠癌患者在姑息治疗中,帕博丽珠单抗作为I级推荐。

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同时,在中国临床肿瘤学会CSCO指南中,对于MSI/MMR、RAS和BRAF、HER2和NTRK基因基因检测方法也做了推荐:

  • 错配修复(MMR)蛋白的检测:免疫组织化学方法检测4个常见MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的表达。任何1个蛋白表达缺失为dMMR(错配修复功能缺陷),所有4个蛋白表达均阳性为pMMR(错配修复功能完整)。

  • 微卫星不稳定(MSI):建议采用美国国家癌症研究院(NCI)推荐的5个微卫星(MS)检测位点(BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250)。MSI多由MMR基因突变及功能缺失导致,也可以通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。一般而言,dMMR相当于MSI-H,pMMR相当于MSI-L或MSS。

  • RAS和BRAF基因突变检测:检测位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子及BRAF基因的V600E。结直肠癌原发灶与转移灶的RAS和BRAF基因状态一致性较好,基于样本的可获取性,原发灶及转移灶均可进行检测。当原发灶和转移灶对治疗反应不一致时,建议对原发灶和转移灶都进行检测。除在转移性结直肠癌中具有疗效预测作用以外,RAS和BRAF 基因状态对结直肠癌患者也具有预后指导意义。基因突变检测可采用DNA直接测序法或ARMS法。通量更高、速度更快的高通量测序技术或称二代测序技术(NGS)也逐步运用于临床基因检测。使用NGS等定量检测方法检测RAS和BRAF基因突变时,建议以5%作为突变丰度的截断值。

  • 在有条件的情况下,对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态和NTRK基因融合的检测。HER2状态的检测方法类似于乳腺癌和胃癌,可以采用免疫组织化学和荧光原位杂交(FISH)的方法。目前结直肠癌HER2阳性的判断标准仅来自于临床研究,尚未建立经过权威机构认证的伴随诊断的判读标准。NTRK基因融合在结直肠癌中非常罕见,发生率约为0.35%,仅限于RAS和BRAF野生型的结直肠癌,且绝大多数为dMMR/MSI-H的结直肠癌。检测NTRK基因融合的方法有多种,免疫组织化学染色是一种快速、经济的初筛方法,但对NTRK基因融合仍需使用FISH或NGS方法进行验证。


美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。在NCCN指南中,相比于CSCO指南,推荐检测基因略有不同。指南推荐转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测,HER2、RET、NTRK融合检测。

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检测基因KRAS、NRAS、BRAF:

与CSCO指南仅指导西妥昔单抗不同,针对KRAS、NRAS及BRAF阴性,NCCN指南指导西妥昔单抗和帕尼单抗两个药物。对于BRAF V600E突变阳性的晚期/转移性患者,指南更新推荐方案在先前接受过奥沙利铂化疗的患者中使用。推荐BRAF抑制剂+EGFR抑制剂:BRAF抑制剂Encorafenib(康奈非尼)+EGFR抑制剂(西妥昔单抗/ 帕尼单抗)治疗。

检测基因HER2:

指导药物:曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、DS8201(RAS和BRAF阴性)

检测基因NTRK1/2/3:

指导药物:拉罗替尼、恩曲替尼

检测基因RET:

指导药物:晚期或转移性结肠癌系统治疗-后续治疗RET抑制剂Selpercatinib。RET是刚被加入到NCCN结肠癌指南2022.V2版中,这与2022年9月21日FDA加速批准Selpercatinib用于既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择的RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成年患者相关。

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检测基因MSI/MMR:

指导药物:纳武利尤单抗±伊匹木单抗、帕博利珠单抗

MSI检测除了指导PD-1抗体药物治疗外,对于II期结直肠癌患者提示预后较好但是无法从5-FU辅助治疗中获益。而对于遗传性肿瘤来说,可以辅助诊断林奇综合症(80%林奇综合症存在MSI现象)。

参考资料:
1.中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南2022
2.NCCN Guidelines Version 2.2022 Colon  Cancer.
3.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021 年版) —家族遗传性结直肠癌
 

 


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