KRAS是RAS家族中最重要的基因，也是多种肿瘤中最常见的致癌突变之一。大约有近半数的结直肠癌患者存在KRAS突变——最常见的KRAS基因突变为点突变，常见的突变形式包括KRAS-G12D突变、KRAS-G12V突变以及KRAS-G12C突变。针对这些位点可能产生针对结直肠癌的新的治疗方式。 近期，针对KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者，一款新的联合疗法再次获得FDA突破性疗法认定：Adagrasib（Krazati）联合西妥昔单抗（Cetuximab）治疗KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者的客观缓解率高达46%。本项临床试验结果也登上国际顶级期刊NEJM杂志。 Adagrasib是一种针对KRAS-G12C突变蛋白的口服小分子抑制剂，目前已经在多种实体肿瘤（包括结直肠癌）的预处理患者中显示出临床治疗活性。此前的多项临床前研究表明，将KRAS-G12C抑制剂和抗人表皮生长因子受体（EGFR）药物联合治疗可能是一种有效的临床治疗策略。因此在本次研究中，研究人员选择将Adagrasib同Cetuximab联合使用，治疗晚期KRAS-G12C突变结直肠癌患者。 在这项1/2期、开放标签、非随机临床试验中，研究人员接受了经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，患者分别接受Adagrasib单药治疗（600mg，每天2次，口服）以及Adagrasib（相同剂量）联合Cetuximab治疗； 研究主要评估患者用药后的客观反应率以及安全性。 截止到2022年6月16日，一共有44名患者接受了Adagrasib单药治疗，有32名患者接受了联合治疗，两组的中位随访时间分别为20.1个月和17.5个月。 接受治疗的两组患者的基线特征数据 研究结果显示：在单药治疗组中，一共有43名患者可以评估治疗效果，其中有19%的患者报告有治疗反应，中位反应持续时间为4.3个月；中位无进展生存期为5.6个月。 Adagrasib单药治疗患者的临床治疗情况 和单药治疗相比，联合治疗组的治疗效果有了明显提升：在反应率上，联合治疗组中可以评估治疗效果的28名患者的客观反应率达到了46%；中位反应持续时间也得到了有效延长，达到了7.6个月；患者的中位无进展生存期同样也提升到了6.9个月——不论是反应率还是整体的生存获益，联合治疗组相比单药治疗组都有提升。 联合治疗组患者的临床治疗情况 值得注意的是，在本次治疗中未观察到联合治疗组患者出现更高频率的不良反应事件：单药治疗组的3级及以上不良反应事件的发生率为34%，联合治疗组仅为16%。联合治疗方案对于患者来说安全可耐受，双药的联合使用未导致出现协同不良反应事件。 接受治疗的患者出现的不良反应事件汇总 研究人员表示，此次研究证实即使是经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，Adagrasib不论是作为单药使用还是联合治疗使用都具有抗肿瘤活性，并且大部分不良反应事件经过治疗后可逆转。 基于相关研究进展，目前Adagrasib联合Cetuximab治疗KRAS-G12C突变转移性结直肠癌的3期临床试验正在进行。相信随着更加精准的靶向治疗策略的诞生，将会有更多癌症患者在治疗后获得更长久的生存期。 参考资料： Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMoa2212419. Epub ahead of print. PMID: 36546659.
第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）会议于美国当地时间12月6-10日召开。SABCS是乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议。旨在为国际学术界、医生和研究人员提供有关乳腺癌研究最新信息。汝小爱将持续为读者朋友们追踪重磅报道，千万别错过哦~重磅前瞻可戳下图 今日重磅：CDK4/6抑制剂阿贝西利monarchE临床III期4年疗效随访数据公布！ 尽管得益于辅助治疗，尤其内分泌治疗，我们与早期乳腺癌的斗争取得了阶段性胜利，但高风险激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期乳腺癌患者在20年时发生无法治愈的远处转移的累积风险仍保持在40%左右。简单来说，近半这类早期患者与晚期乳腺癌最终难免一战。 由此，已稳坐晚期乳腺癌一线治疗地位的周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，开始向早期乳腺癌发起挑战。阿贝西利，是首个也是目前唯一在在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。而作为使阿贝西利先后在美国、欧洲以及中国获批的基石monarchE临床III期试验，在今年SABCS上再度重磅出击——4年的疗效随访，包括总生存（OS）、侵袭性无病生存（IDFS）和远处无复发生存（DEFS）数据出炉啦！结果同步刊登于Lancet Oncology： – The World AIDS Day – monarchE是一项全球性的随机3期试验，旨在研究阿贝西利联合内分泌治疗HR+/HER2-的淋巴结阳性、高危、早期乳腺癌患者的效果。该研究之前达到了其主要终点，表明与单独的内分泌治疗相比，加入阿贝西利可显著改善意向治疗（ITT）人群的侵袭性无病生存和远处无复发生存期。本次公布的是预先指定的总体生存中期分析，计划在IDFS的主要终点分析后2年进行。 monarchE从38个国家的603个机构招募了HR+/HER2-、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌成年患者（年龄≥18岁），这些患者的东方肿瘤合作组表现状态为0或1。患者随机分配（1：1），按既往化疗、绝经状况和地区分层，接受医生选择的标准护理内分泌治疗长达10年，同时接受或不接受阿贝西利（150 mg口服，每天两次），持续2年（治疗期）。 “高危”定义为腋窝淋巴结有4个或以上阳性，或1 – 3个腋窝淋巴结阳性且3级疾病或肿瘤大小为5cm或更大的患者（队列1）。一小部分患者以额外的风险特征入组，即腋窝淋巴结1-3个阳性，Ki-67至少为20%（队列2）。 在2017年7月17日至2019年8月12日期间，5637名患者被随机分配（5601名[99.4%]为女性，36名[0.6%]为男性）。2808例患者被分配接受阿贝西利联合内分泌治疗，2829例患者被分配接受单独内分泌治疗。 结果显示，中位随访42个月（IQR 37-47），两组均未达到中位IDFS，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低IDFS事件风险达33.6%（HR 0.664 ，95% CI 0.578 – 0.762，标称p< 0.0001）。 阿贝西利联合内分泌治疗带来的IDFS获益持续扩大：阿贝西利联合内分泌治疗组估计的 4 年IDFS率为 85.8%（95% CI 84.2–87.3），而单独内分泌治疗组为 79.4% （77.5–81.1），绝对差异为 6.4%，而 2 年时的差异为 2.8%（92.7% [91.6–93.6] vs89.9% [88.7–91.0]），3 年差异为 4.8%（89·2% [87.9–90.3]vs84.4% [83.0–85.8]）。大多数IDFS事件（835例中的589例[71%]）是远处转移性疾病。 观察到阿贝西利联合内分泌治疗组的2808例患者中的281例（10.0%）和单独内分泌治疗组的2829例患者中的421例（14.9%）发生远处无复发生存事件。阿贝西利联合内分泌治疗可降低34%的DRFS风险（HR 0.659，95%CI 0.567–0.767；标称p<0.0001）。阿贝西利联合内分泌治疗组估计的4年DRFS率为88.4%（95%CI 86.9–89.7），而单独内分泌治疗组为82.5%（80.7-84.1），绝对差异为5.9%，而2年时的差异为2.5%（94.0% [93.1–94.9]vs91.6% [90.4%–92.5]），3年差异为4.1%（90·8% [89.7–91.9] […]
11月9日，靶向治疗肝细胞癌（HCC）的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多纳非尼以口头报告的形式亮相2022 CSCO学术年会，受到了广泛关注。口头报告分别基于两项临床研究数据（NCT04418401、NCT04605185 ）。结果显示多纳非尼分别在HCC术后高危复发患者以及不可切除HCC（uHCC）患者中产生了令人鼓舞的反应和良好的安全性。 【口头报告题目】 多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体辅助治疗肝细胞癌术后高危复发患者临床研究数据更新 【汇报专家】 陈怡文 浙江大学医学院附属第一医院 该报告基于一项单中心、开放、单臂、探索性研究（NCT04418401）。研究旨在评价多纳非尼联合抗PD-1单抗辅助治疗HCC术后高危复发患者的有效性和安全性。根据CSCO会议上发表的结果，多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体（PD-1单抗）辅助治疗HCC术后高危复发患者，有着较高的1年无复发生存率以及较好的安全性。 ”多纳非尼联合特瑞普利单抗用于术后高危复发HCC的辅助治疗，有较高的1年无复发生存率。并且多纳非尼联合特瑞普利单抗耐受性良好，安全性特征与既往研究一致“。研究者在会议报告中指出。 当前，手术切除仍然是肝细胞癌（HCC）最有效的治疗手段之一，而是否复发是影响患者长期预后的主要因素。高危复发患者术后第1年是复发最集中的高峰期：若未采取干预手段，术后第1年的累积复发率约为50%。目前仍然缺乏术后辅助治疗的标准方案。多种治疗手段的应用策略均在积极探索中，总体效果尚未十分令人满意。 试验方法 本次探索性研究中，研究人员着手评估多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体（PD-1单抗）辅助治疗HCC术后高危复发患者的有效性和安全性。 要符合入组资格，患者必须符合以下高危复发因素：微血管侵犯（MVI），卫星灶，病灶＞3个，癌栓侵犯肝段门静脉分支或门静脉左或右分支。并且患者需要入组前4~8周接受肝癌根治性切除术，术后≥4周的影像学检查确认无复发转移，Child-Pugh A级，ECOG PS 0~1分等。 研究参与者将接受最长6个月的多纳非尼联合PD-1单抗辅助治疗。本次主要研究终点为1年累积无复发生存率（RFSR）；次要终点包括：无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和安全性等。 患者基线特征 从2020年6月12日至2022年6月10日，共入组19例患者。患者基线特征如图所示。肝癌根治术至入组的中位时长为1.3月（IQR，1.2-1.4）。17例（89.5%）患者为BCLC A期， 2例（10.5%）为BCLC B期。最常见的高危复发因素是MVI（17例[89.5%]；M1-14例，M2-3例），其次是卫星灶（4例）和病灶＞3个（2例，病灶数均为4；其余患者的病灶数均为1）。肿瘤最大直径中位值为3.5 cm（IQR，2.6-6.2），11例（57.9%）肿瘤直径＜5 cm，7例（36.8%）肿瘤直径为5~10 cm，1例（5.3%）肿瘤直径≥10 cm。 结果 截止数据收集时，7例（36.8%）完成辅助治疗，4例（21.1%）仍在辅助治疗阶段，8例（42.1%）提前终止治疗，提前终止的原因包括HCC复发和不良事件等。中位随访时间为5.7个月（IQR，2.7-14），中位治疗时间为3.3个月（IOR，2.9-5.9）。 在19例患者中，ITT人群的1年RFSR为80%（90%CI，56.1%-91.7%），FAS人群的1年RFSR为83.3%（90%CI，55.7%-94.5%）。ITT和FAS人群的中位RFS均未达到。无患者死亡报道。18例（94.7%）患者发生与联合治疗相关的不良事件（TRAE），其中10例（52.6%）发生3级TRAE，无4级或5级TRAE。最常见的不良事件包括丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高（各8例，42.1%），白细胞计数降低（7例，36.8%），皮疹、掌跖红肿综合征和中性粒细胞计数降低（各6例，31.6%）。 【口头报告题目】 甲苯磺酸多纳非尼片、抗PD-1单抗联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）用于不可切除的肝细胞癌（uHCC） 【汇报专家】 古善智 湖南省肿瘤医院 这是一项开放、多中心临床研究（NCT04605185），旨在考察多纳非尼、PD-1单抗联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）治疗不可切除的肝细胞癌的疗效。根据CSCO会议上公布的数据，多纳非尼与抗PD-1单抗联合TACE在不能手术切除的肝细胞癌（uHCC）患者中，显示出较高的客观缓解率且并具有良好的耐受性。 研究者称：”这是一项阳性的临床研究，报告了小分子TKI药物多纳非尼与免疫药物联合TACE对不可切除的HCC显示出较高的客观缓解率；与单用介入治疗或药物治疗相比，联合治疗并未提示新的安全性风险，具有良好的耐受性。“ 试验方法 在这项临床试验中，符合条件的患者受试人群为年龄18-75岁，Child-Pugh评分A级，无大血管侵犯（VP3-4）且无肝外转移的uHCC患者。探索3个剂量多纳非尼（100 mg Qd；150 mg Qd；100 mg Bid）+固定剂量的PD-1单抗，联合TACE用于治疗uHCC。 研究分为剂量递增阶段和扩展阶段。主要终点为联合用药的耐受性；次要终点为mRECIST标准评价的客观肿瘤缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）等。 患者基线特征 自2021年1月至2022年4月，共31例受试者入组本项研究。患者基线特征如图所示。 中位年龄58岁（41-74）；男性28例，女性3例；BCLC A期7例， B期20例， C期4例；合并HBV病史27例（87%）。基线靶病灶总径中位数80.8 mm（范围 22.5-171.9 […]
全球首个PD-1+化疗一线治疗晚期NSCLC的5年OS数据出炉 9月13日闭幕的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了多项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）一线治疗转移性非鳞和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心III期临床研究KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年OS随访数据[1,2]，结果显示，K药联合含铂化疗方案较之含铂化疗可以带来更优的长期生存率，一线治疗晚期鳞状NSCLC或非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%， 而化疗分别为9.7%和11.3%。 KEYNOTE-189 5年OS1 KEYNOTE-407 5年OS2 2018年首次公布研究结果的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407是首个达到主要研究终点的免疫检查点抑制剂联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC的全球多中心，随机双盲对照的III期临床研究。在这四年间，该研究结果在全球范围内改写了包括中国和美国在内的晚期鳞和非鳞NSCLC的治疗指南，替代含铂化疗，成为这类患者的标准一线治疗。 定义OS的“天花板” 当前已有多个国内原研的PD-1单抗获批联合化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC。这些PD-1单抗的III期临床研究，无论是针对鳞状或非鳞NSCLC，其主要研究终点PFS， 而非OS， 并纳入了不同比例的IIIB和IIIC期患者[3-8]。这些研究的PFS HR值和OS HR值与K药的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的结果相仿，尚未能超越[9,10]。 国内获批治疗NSCLC的PD-1联合化疗一线治疗方案的III期研究数据汇总 但是，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年生存率数据显然为晚期转移性NSCLC的免疫治疗设立了一个新的“天花板”，为其它PD-1比拼疗效定义了一个全新的“起跑线”。 对此，医学界特邀吉林省肿瘤医院程颖教授对此进行精彩分享： 在这个背景下，五年OS随访数据仅是“锦上添花”，还是一个所有免疫治疗研究的 “必选题”？ 在免疫治疗为肺癌患者带来长期获益的背景下，五年OS随访数据无疑是免疫治疗研究的“必选题”。由于免疫治疗存在“拖尾效应”，跟踪时间越长，生存优势越发凸显。而中位OS只能反映两条生存曲线在50%生存率这个点的差异，然而在数据成熟达到一定程度后，随着随访时间的延长，中位OS通常也不会发生改变，因此单纯比较两组中位OS对评估免疫治疗带来的长期生存获益的差异有限。在这种情况下，评估3年、5年的OS率可以直观体现免疫治疗长期生存的患者信息。从KEYNOTE189/407两项研究的5年随访数据来看，一线治疗晚期鳞状和非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%，化疗组分别为9.7%和11.3%，我们看到化疗组的5年OS率也要高于历史数据，可能的原因是KEYNOTE-189研究化疗组有41.3%的患者后续使用免疫治疗（包括32.5%交叉到pembro组），KEYNOTE-407研究化疗组有49.1%的患者后续使用免疫治疗（包括40.1%交叉到pembro组），导致化疗组也产生了较高的5年OS率。在此背景条件下，我们仍然看到了免疫治疗组较化疗组5年OS率分别提高了8.7%和8.1%，这些长期获益的患者信息是中位OS不能体现的。未来，随着越来越多的研究报道长期随访数据，5年OS率将成为评估免疫治疗疗效的重要研究指标。 对于国内PD-(L)1联合化疗一线治疗晚期NSCLC的临床实践，5年OS随访数据结果对于方案选择是否具有指导意义？与患者沟通一个治疗方案的长期OS率有无意义？ 基于5年OS率在肺癌免疫治疗中的重要作用，同时也将对临床治疗方案的选择带来影响。帕博利珠单抗联合化疗最早改变了晚期NSCLC免疫联合治疗的临床实践，多年来一直是指南推荐的优选方案。近两年多个国产的PD-1/L1抑制剂陆续获得成功并获批上市，为临床增添了更多可选择的治疗方案，但这些研究的主要终点均为PFS，目前尚无长期随访的OS数据报道。KEYNOTE189/407的5年OS数据是目前随访时间最长的免疫联合化疗的临床研究数据，研究结果进一步巩固和支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的优选方案。 对于晚期肺癌患者，如何能够活得更长是医患共同关注的问题。从患者的角度来看，5年OS随访数据决定了患者长期生存的概率。临床通常采用5年OS率来评估恶性肿瘤的预后情况，5年后患者发生复发或转移的可能性很低，5年OS率是反映了疾病的“治愈”程度的指标。帕博利珠单抗联合化疗5年OS数据的公布，为临床医生提供了更有底气和靠谱的答案，当面对一个晚期肺鳞癌或非鳞NSCLC患者询问，无论其PD-L1表达状态如何，免疫联合化疗方案均能带来长期生存，接近20%的患者可以获得临床“治愈”，这是非常令人鼓舞的数据，5年OS随访数据不仅可以为临床实践带来参考，同时也为患者增强了长期生存的信心和希望。 长生存不再仅是特定人群的获益 在2021年9月的世界肺癌大会（WCLC）上，您作为KEYNOTE-407的中国PI报告了KEYNOTE-407中国扩展研究中位随访28.1个月的最终OS分析结果。2021年ESMO IO大会上您也报告了帕博利珠单抗联合化疗治疗亚洲PD-L1阴性晚期NSCLC的数据汇总（KEYNOTE-021G,189和407研究汇总分析结果，3年OS率为33%，中位OS超过了20个月）。 PD-(L)1 免疫治疗对全人群、特别是阴性人群亦会带来生存获益，这对于临床实践有何指导意义？是否应该有更多PD-(L)1治疗中国人群的长期随访数据？ 免疫治疗从作用机制上看，PD-L1阳性人群更能从免疫治疗中获益。KEYNOTE-001 这项I 期研究最早发现帕博利珠单抗在 PD-L1 阳性人群中具有良好的疗效，尤其在 PD-L1高表达人群中获益更为显著。KEYNOTE-024和KEYNOTE -042两项III期研究证实在PD-L1≥50%和PD-L1≥1%人群中5年OS率分别为31.9%和16.6%，帕博利珠单抗为PD-L1阳性人群带来了长期生存获益。 对于PD-L1阴性人群，免疫治疗能否带来长期生存仍不明确，由于免疫微环境的复杂性，多种因素影响免疫治疗的疗效，除了 PD-L1 表达以外，TMB、MSI、肠道微环境等也是影响免疫治疗的重要因素。因此，即使 PD-L1 表达阴性人群，也可能从免疫治疗中获益。在2021年ESMO IO会议我们也报道了KEYNOTE-021G/189/407三项研究东亚人群PD-L1阴性患者3年OS率达33%，为PD-L1阴性人群免疫治疗临床实践提供了可靠的证据支持。今年KEYNOTE-189/407研究公布了5年OS数据，在无论PD-L1表达状态的所有人群中均显示了长期生存获益。在PD-L1阴性亚组，非鳞癌和鳞癌患者的5年OS率分别为9.6%和10.7%，研究结果进一步支持PD-L1阴性人群可以使用免疫联合化疗的策略。 KEYNOTE189/407研究全球队列中国人群样本量有限，KEYNOTE-189研究免疫治疗组东亚人群仅4例（1%），KEYNOTE-407研究东亚人群54例（19.4%），我们期望看到更多中国人群的长期随访数据。在KEYNOTE-407研究中国队列中我们看到中国人群有更好的OS获益趋势，目前，多个国产PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的III期研究已经相继获得成功并获批上市，但中国人群的长期随访数据尚不充分，随访时间的延长将为我们提供更多中国人群5年OS数据。随着免疫治疗在临床的广泛应用，未来也将会呈现更多真实世界的数据，使中国患者接受免疫治疗的长期随访数据更加完整，提供更加夯实的证据基础，为中国患者的长期生存提供更多的治疗策略的选择及决策依据。 挑战“天花板”助力2030达标 K药是目前唯一一个证明其联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC可带来五年长生存的PD-(L)1，该数据也势必被2022 v5 版的NCCN NSCLC指南“收录囊中”，与KEYNOTE-001, KEYNOTE-024以及KEYNOTE-010的五年OS数据一起，继续把K药锁定在“优先推荐”。 因为KEYNOTE-189和KEYNOTE-407，让中国晚期肺癌患者看到更长的生存时间，更大的治愈希望，助力中国实现恶性肿瘤五年生存率提升的2030目标。 专家简介 […]
胃癌和胃食管腺癌是全世界癌症死亡的第四大原因。胃癌/胃食管腺癌的发病率因地区而异，目前亚太地区的发病率最高，北美地区最低。在过去的几十年中，全球总体发病率有所下降，但晚期无法切除胃癌预后往往不佳。近年来，晚期/转移性胃癌的治疗格局发生了巨大变化。新的治疗手段不断涌现，包括免疫治疗，靶向治疗等。值得注意的是，就地理位置而言，胃癌/胃食管腺癌是高度异质性的疾病。根据以往的研究，亚洲（包括日本、中国和韩国）和西方（主要是来自北美或西欧/北欧的高加索人）的胃癌患者有不同的预后。根据多国随机对照研究的亚组分析，亚洲患者拥有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。相比之下，西方患者的生存期较短，对系统性治疗的反应较差。 知晓生存结果和治疗效果的差异对临床医生来说至关重要，然而现有研究还不足以帮助临床医生做出准确的判断，为患者选择最合适的治疗方案。近期一项系统性回顾荟萃分析量化评估了各种系统治疗对亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者的疗效（OS和PFS），还试图验证了生存参数与地域间的相关性。 研究方法 该研究检索了PubMed-MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library截止至2021年10月31日的临床研究信息，并查阅了2001-2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的会议摘要，筛选标准如下： 纳入标准： 1）随机或非随机对照临床试验，招募了亚洲和西方患者（来自北美、大洋洲或西欧/北欧的患者），并经病理学证实为不可切除的胃癌或胃食管腺癌； 2）评估系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或任何联合方案）的临床获益； 3）报告了按地域（包括亚洲）分层的亚组生存结果（OS或PFS）。 排除标准： 1）单臂设计的试验； 2）未招募亚洲或西方患者； 3）缺乏亚组分析； 4）研究涉及非系统性干预措施（如局部放疗、缩瘤手术）。 检索得到1654篇相关文献，经审查有20项研究（17项III期临床试验、3项II期试验）符合标准，共有9033例患者的数据进行了最终的荟萃分析，主要评估指标是OS和PFS。使用随机效应模型计算亚洲和西方人群的OS和PFS的风险比和95%置信区间。采用线性回归模型来比较亚洲和西方患者的OS和PFS。 图1 纳入研究一览 亚洲vs西方，胃癌生存数据大PK 1.整体人群：亚洲与西方人群生存获益无显著差异 分别根据18项研究和9项研究分析了按地区分层接受系统治疗患者的OS和PFS，每项研究都比较了特定类型的系统性治疗与标准治疗的疗效。分析结果显示亚洲患者OS的HR为0.89，95%CI为0.80-0.99，异质性不明显（I2=36%，P=0.06），西方患者OS的HR为0.86，95%CI为0.80-0.93），不同研究间无异质性（I2= 21%，P=0.20）。与OS的荟萃分析结果相反，试验组的治疗方案并未提高亚洲和西方患者的PFS获益，亚洲和西方患者的HR分别为0.71; 95% CI, 0.48-1.04和0.80; 95% CI, 0.62-1.04。 2.免疫治疗用于一线治疗，亚洲患者明显获益 在6项关注免疫治疗的研究中，亚洲和西方患者在OS上没有差异（交互检验P=0.32）（图2A）。与对照组相比，接受免疫治疗使得亚洲患者（HR，0.80；95%CI，0.65-0.98）和西方患者（HR，0.90；95%CI，0.81-1.00）的OS均获得改善。在以上提及的研究中，有两项是免疫治疗应用于一线治疗的研究，按治疗线对OS进行的进一步亚组分析表明，区域间存在明显差异（图2）。在一线治疗中，亚洲患者的OS有所改善（HR，0.65；95%CI，0.53-0.79），而西方患者无OS显著获益（HR，0.86；95%CI，0.72-1.04，交互检验P=0.04）（图2A）。另外，亚洲患者（HR，0.98；95% CI，0.78-1.23）和西方患者（HR，0.92；95% CI，0.83-1.06）都不能从二线及以后的免疫治疗中获益（交互检验P=0.66）（图2B）。 图2 免疫治疗用于一线和后线时不同区域的OS差异。(A）一线；（B）二线及以后。 在纳入的免疫治疗相关研究中，有5项评估了单药治疗，有2项寻求联合治疗（在KEYNOTE-062中，免疫治疗或免疫治疗加化疗与单独化疗进行了比较）。结果显示亚洲患者（HR，0.87；95%CI，0.66-1.14）和西方患者（HR，0.94；95%CI，0.83-1.06）均不能从免疫单药治疗中得到OS获益，且区域间无显著差异（交互检验P=0.60）。但免疫联合治疗对亚洲患者（HR，0.56；95%CI，0.54-0.87）和西方患者（HR，0.77；95%CI，0.63-0.93）的OS均有改善（交互检验P=0.22）。 3.抗血管生成药物二线治疗，西方患者获益更多 有4项研究探索了抗血管生成药物的疗效，亚洲患者和西方患者的OS获益较为均衡（交互检验P= 0.44）。虽然抗血管生成药物均未显著提高亚洲患者（HR，0.95；95% CI，0.79-1.14）和西方患者（HR，0.86；95% CI，0.71-1.03）的获益，但显示了OS获益的趋势。在4项研究中，2项为一线研究，2项为二线研究。分析显示亚洲患者（HR，0.94；95%CI，0.75-1.19）和西方患者（HR，0.91；95%CI，0.66-1.26）均未从一线治疗中获得生存获益（交互检验P=0.85）。在二线治疗方面，接受抗血管生成药物治疗的西方患者显示生存期延长（HR，0.79；95%CI，0.64-0.97），而亚洲患者（HR，0.96；95%CI，0.72-1.28）并没有显出类似获益，区域间差异没有统计学意义（交互检验P=0.29）。 4. 抗HER2治疗无显著获益，且无地区差异 有4项探索抗HER2治疗的研究，虽然抗HER2治疗与对照组相比有生存获益的趋势，但在亚洲（HR，0.87；95%CI，0.69-1.10）和西方（HR，0.83；95%CI，0.65-1.06）人群的OS获益并未被明显改善，且区域间无差异（交互检验P=0.77）。 5.总体来看，亚洲患者OS获益更多，亚洲患者与西方患者PFS获益无差异 11项符合条件的研究提供了22对亚洲和西方患者的中位OS数据，其中包括11个试验组和11个对照组。亚洲患者和西方患者的中位OS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r=0.867，P< 0.001）。5项符合条件的研究提供了10对亚洲和西方患者的中位PFS数据，其中包括5个试验组和5个对照组。亚洲患者和西方患者的中位PFS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r = 0.942，P<0.001）。 思考与总结 本项研究是第一项全面比较不同地区不可切除胃/胃食管腺癌患者多种治疗策略疗效的荟萃分析。20项临床试验的荟萃分析表明，亚洲和西方患者都能从免疫治疗、抗HER2药物和抗血管生成药物中获益，疗效无区域间差异。 关于免疫检查点抑制剂、抗HER2药物和抗血管生成药物的治疗效果在不同区域间差异很小的原因目前还不清楚。患者对治疗的反应情况通常由生物标志物决定，虽然PD-L1和HER2等标志物在亚洲和西方胃癌患者中的表达情况差异不大，但还有许多未被发现的因素会对预后产生影响。肿瘤微环境的复杂性削弱了单一因素的影响，多个因素也可能相互抵消。 从两个大型RCT（CheckMate-649和KEYNOTE-062）的汇总结果中可以看出，亚洲患者似乎对一线免疫治疗更敏感，这与其他一些癌症类型的临床试验数据一致，然而这一结果目前仍未有明确的解释。既往研究提出了胃癌/胃食管腺癌在临床病理特征方面的区域差异。近端胃癌（proximal tumors）在西方患者中更常见，而亚洲人则以胃窦肿瘤（antral […]
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