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ALK的王者之药洛拉替尼:新耐药突变也不怕!

作者:小D|2018年08月21日| 浏览:432

肺癌中的肺腺癌,有一定比例的病人是ALK基因突变,这类突变的病人有多种靶向药物可以选择。

 

比如一代药物克唑替尼,二代药物布格替尼、艾乐替尼、色瑞替尼,和三代药物洛拉替尼。

 

之前有新英格兰杂志报道,如果病人在ALK的三代药物洛拉替尼耐药之后,还可以用回一代药物克唑替尼,因此ALK突变也被称之为钻石突变。

 

最近,艾乐替尼在中国获批上市,有望可以让病人在一线使用艾乐替尼。

 

下图是一张肺癌ALK基因突变的靶向药物选择,以及各自的无进展生存期PFS比较图。

 

 

从图中,我们可以得知的是一线艾乐替尼或一线使用布格替尼,病人获益的生存时间比先使用克唑替尼耐药后再使用艾乐替尼更长,那为什么不在一线就用呢?

 

ALK的药物多,可选择的多,但是却不一定代表都能选择的准。

 

ALK基因的耐药突变很多发生在ALK基因自身,这导致耐药机制就很复杂。

 

一个很典型的情况,某一种突变位点可能使用一种二代药物可以控制,而另外一种药物就不管用了,比如G1202R这个位点,一旦出现意味着ALK的一代和二代药物都不行了,只能使用代号为3922的洛拉替尼,而一旦出现从未报道的耐药突变,这情况就更加复杂了。

 

而很多时候病人往往在猜测和等待中耽误了很多最佳的治疗时机。

 

今天继续给大家分享一个病例,我们一起看这里给我们的启示,ALK突变的肺癌病人,虽然有药可以吃,但也要能用得恰到好处。

 

案例介绍

 

2015年5月,一名40岁的女性病人因身体不适而入院治疗,被确诊为四期肺腺癌,病人从未吸烟。

 

病人在一个阶段使用的是顺铂和吉西他滨的化疗。

 

2015年10月,病情进展,也就是化疗不再产生效果了。

 

2016年1月,由于之前有基因检查EML4-ALK基因融合突变,这名病人开始了一线靶向药物克唑替尼的靶向治疗,效果很好,病灶缩小,且临床评估为部分缓解。

 

但是4个月后,病人的病情进展,肝部出现了转移灶。于是开始转向吃ALK的二代药物色瑞替尼。

 

2016年12月,病人由于胃肠道毒性而中断治疗。

 

2017年1月,经过了部分胆囊切除术,开始使用另外一种二代药物布格替尼(AP26113),病人的病情一直很稳定,直至2017年5月,右肾上腺出现孤立性的进展。

 

由于这个病灶是局部进展,因此病人在2017年的7月进行了肾上腺的切除手术。

 

2017年10月,病人恢复使用布格替尼。当时的情况比较糟糕,病人全身转移,脑部和腹膜淋巴结都出现了新的病灶。

 

对肾上腺切除的病灶做基因检测发现了R1192P和G1202R突变,且这两个突变都在同一条染色体上。

 

也就是这两个突变可能都对ALK的功能产生影响,这就会让用药抉择非常复杂,这是之前从未有过的情况。

 

 

如之前所说,只要有G1202R这个位点,其实病人现在使用的布格替尼已经不行了,只有ALK的王者药洛拉替尼。

 

但是由于出现了从未报道的R1192P这个东西在里面掺和,这就让3922是否管用存在一定的疑惑。

 

2017年10月18日,病人签署协议同意使用洛拉替尼治疗,2个月之后,增强CT的全身扫描确定了治疗效果非常好,病人达到了完全缓解,也就是所有可见病灶都消失了。

 

目前病人仍在继续使用洛拉替尼,没有出现病情进展的情况。

 

 

讨论分析

 

上面这个案例中,病人用了四种ALK的靶向药物,而且也确实从靶向治疗中获益了,但是遗憾的是有效的时间都不是很长。

 

我们来说一下R1192P,这个位点在神经母细胞瘤中有报道,有可能是影响激酶结构区。一些模拟实验表明,这个突变是增加了ALK蛋白的活性。

 

这里需要注意一下,这也就是为什么测基因检查需要一管静脉血,也就是通过血液的白细胞测序过滤病人的自身影响,将肿瘤基因突变给找到,避免一个可能的坏突变给漏掉了。

 

基因检测的分析其实是非常重要的,有一些新的耐药突变位点可能是一些机构分析不出来的。

 

我们来看一下,R1192P和G1202R是如何产生的呢?

 

体外试验证明R1192P产生后对色瑞替尼耐药,但是对克唑替尼和洛拉替尼不构成耐药。因此这个耐药位点可能是在病人使用色瑞替尼治疗时候产生的。

 

R1192P对布格替尼不构成耐药,但是G1202R可以。因此G1202R是在病人使用布格替尼的期间产生的,使用洛拉替尼之前的样本基因检查分析也确实证明了这一点。

 

但是不管G1202R是什么时候产生的,是否还有新的R1192P出现,洛拉替尼还是很有效,病人的病情获得了较好的控制。

 

那么下一个问题是,病人需要继续吃洛拉替尼吗?一直吃洛拉替尼耐药后怎么办?不是说可以吃会一代克唑替尼吗?

 

是的,有这个可能性。

 

但是那个是病人同时存在两个基因突变,C1156Y和L1198F突变,也就是病人同时具有这两个突变位点,其他的突变位点没有的情况下才可以。

 

这么一说可能就容易理解了,洛拉替尼算是很多人的一个最后的一个药。这个药物耐药后续办法就太少了。怎么办?

 

这个问题暂时没有标准答案,还需要医生与患者继续探索……

 

参考文献:

Baglivo S, et al., Dramatic Response to Lorlatinib in a Heavily Pretreated Lung Adenocarcinoma Patient Harboring G1202R Mutation and a Synchronous Novel R1192P ALK Point Mutation. J Thorac Oncol. 2018 Aug;13(8):e145-e147.

 

本文来源:癌度

 

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