肺癌中的肺腺癌，有一定比例的病人是ALK基因突变，这类突变的病人有多种靶向药物可以选择。
比如一代药物克唑替尼，二代药物布格替尼、艾乐替尼、色瑞替尼，和三代药物洛拉替尼。
之前有新英格兰杂志报道，如果病人在ALK的三代药物洛拉替尼耐药之后，还可以用回一代药物克唑替尼，因此ALK突变也被称之为钻石突变。
最近，艾乐替尼在中国获批上市，有望可以让病人在一线使用艾乐替尼。
下图是一张肺癌ALK基因突变的靶向药物选择，以及各自的无进展生存期PFS比较图。
从图中，我们可以得知的是一线艾乐替尼或一线使用布格替尼，病人获益的生存时间比先使用克唑替尼耐药后再使用艾乐替尼更长，那为什么不在一线就用呢？
ALK的药物多，可选择的多，但是却不一定代表都能选择的准。
ALK基因的耐药突变很多发生在ALK基因自身，这导致耐药机制就很复杂。
一个很典型的情况，某一种突变位点可能使用一种二代药物可以控制，而另外一种药物就不管用了，比如G1202R这个位点，一旦出现意味着ALK的一代和二代药物都不行了，只能使用代号为3922的洛拉替尼，而一旦出现从未报道的耐药突变，这情况就更加复杂了。
而很多时候病人往往在猜测和等待中耽误了很多最佳的治疗时机。
今天继续给大家分享一个病例，我们一起看这里给我们的启示，ALK突变的肺癌病人，虽然有药可以吃，但也要能用得恰到好处。
2015年5月，一名40岁的女性病人因身体不适而入院治疗，被确诊为四期肺腺癌，病人从未吸烟。
病人在一个阶段使用的是顺铂和吉西他滨的化疗。
2015年10月，病情进展，也就是化疗不再产生效果了。
2016年1月，由于之前有基因检查EML4-ALK基因融合突变，这名病人开始了一线靶向药物克唑替尼的靶向治疗，效果很好，病灶缩小，且临床评估为部分缓解。
但是4个月后，病人的病情进展，肝部出现了转移灶。于是开始转向吃ALK的二代药物色瑞替尼。
2016年12月，病人由于胃肠道毒性而中断治疗。
2017年1月，经过了部分胆囊切除术，开始使用另外一种二代药物布格替尼（AP26113），病人的病情一直很稳定，直至2017年5月，右肾上腺出现孤立性的进展。
由于这个病灶是局部进展，因此病人在2017年的7月进行了肾上腺的切除手术。
2017年10月，病人恢复使用布格替尼。当时的情况比较糟糕，病人全身转移，脑部和腹膜淋巴结都出现了新的病灶。
对肾上腺切除的病灶做基因检测发现了R1192P和G1202R突变，且这两个突变都在同一条染色体上。
也就是这两个突变可能都对ALK的功能产生影响，这就会让用药抉择非常复杂，这是之前从未有过的情况。
如之前所说，只要有G1202R这个位点，其实病人现在使用的布格替尼已经不行了，只有ALK的王者药洛拉替尼。
但是由于出现了从未报道的R1192P这个东西在里面掺和，这就让3922是否管用存在一定的疑惑。
2017年10月18日，病人签署协议同意使用洛拉替尼治疗，2个月之后，增强CT的全身扫描确定了治疗效果非常好，病人达到了完全缓解，也就是所有可见病灶都消失了。
目前病人仍在继续使用洛拉替尼，没有出现病情进展的情况。
上面这个案例中，病人用了四种ALK的靶向药物，而且也确实从靶向治疗中获益了，但是遗憾的是有效的时间都不是很长。
我们来说一下R1192P，这个位点在神经母细胞瘤中有报道，有可能是影响激酶结构区。一些模拟实验表明，这个突变是增加了ALK蛋白的活性。
这里需要注意一下，这也就是为什么测基因检查需要一管静脉血，也就是通过血液的白细胞测序过滤病人的自身影响，将肿瘤基因突变给找到，避免一个可能的坏突变给漏掉了。
基因检测的分析其实是非常重要的，有一些新的耐药突变位点可能是一些机构分析不出来的。
我们来看一下，R1192P和G1202R是如何产生的呢？
体外试验证明R1192P产生后对色瑞替尼耐药，但是对克唑替尼和洛拉替尼不构成耐药。因此这个耐药位点可能是在病人使用色瑞替尼治疗时候产生的。
R1192P对布格替尼不构成耐药，但是G1202R可以。因此G1202R是在病人使用布格替尼的期间产生的，使用洛拉替尼之前的样本基因检查分析也确实证明了这一点。
但是不管G1202R是什么时候产生的，是否还有新的R1192P出现，洛拉替尼还是很有效，病人的病情获得了较好的控制。
那么下一个问题是，病人需要继续吃洛拉替尼吗？一直吃洛拉替尼耐药后怎么办？不是说可以吃会一代克唑替尼吗？
是的，有这个可能性。
但是那个是病人同时存在两个基因突变，C1156Y和L1198F突变，也就是病人同时具有这两个突变位点，其他的突变位点没有的情况下才可以。
这么一说可能就容易理解了，洛拉替尼算是很多人的一个最后的一个药。这个药物耐药后续办法就太少了。怎么办？
这个问题暂时没有标准答案，还需要医生与患者继续探索……
参考文献：
Baglivo S, et al., Dramatic Response to Lorlatinib in a Heavily Pretreated Lung Adenocarcinoma Patient Harboring G1202R Mutation and a Synchronous Novel R1192P ALK Point Mutation. J Thorac Oncol. 2018 Aug;13(8):e145-e147.
本文来源:癌度
本文仅供医学药学专业人士阅读
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