神经内分泌肿瘤

要点提示 1. JAMA子刊：贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗NET有效 2. 前沿：针对R/R CLL/ SLL，国产BTK抑制剂最终缓解评估达到主要终点 3. 新药：一线治疗SCLC，国产抗PD-1单抗新适应证申请上市 4. 新药：靶向Claudin 18.2，中美双报ADC获孤儿药资格 01 JAMA子刊：贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗NET有效 尽管近年来，对晚期高分化神经内分泌肿瘤（NETs）患者的治疗已取得一定进展，但仍有患者死于该疾病。虽然其他癌症患者通过应用免疫疗法已得到长期疾病控制和肿瘤消退，但在NET中对细胞程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂单药治疗的初步前瞻性研究仍令人失望。近日，JAMA子刊发表一项非随机临床试验结果，旨在评估联合应用血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗晚期NETs患者的疗效。 研究发表截图 这项针对罕见癌症患者的单臂、开放标签非随机临床研究，在2017年3月31日至2019年2月19日期间纳入40例晚期、进展性1至2级NETs患者，其中20例为胰腺NETs（pNETs）患者，20例为胰腺外NETs（epNETs）患者。患者每3周接受标准剂量的贝伐珠单抗和阿替利珠单抗静脉注射，直到病情进展、死亡或停药。主要研究终点是根据ERCIST 1.1版评估的客观放射学反应，次要终点为无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，4例pNETs（20%；95%CI：5.7%-43.7%）患者和3例epNET（15%；95%CI：3.2%-37.9%）患者出现客观缓解；两组患者PFS分别为14.9（95%CI：4.4-32.0）个月和14.2（95%CI：10.2-19.6）个月。 该研究表明，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗NET患者可能出现客观缓解，PFS与有效治疗相一致。 02 前沿：针对R/R CLL/ SLL，国产BTK抑制剂最终缓解评估达到主要终点 4月11日，百济神州公布了泽布替尼全球性Ⅲ期临床试验ALPINE研究的最终缓解评估结果：独立审查委员会（IRC）确认，在复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者中，泽布替尼展示出优于伊布替尼的客观缓解率（ORR）。 这项随机、全球Ⅲ期临床试验比较了泽布替尼与伊布替尼在治疗既往经治R/R CLL/ SLL患者的效果。在该试验中，652例患者被随机分为两组，一组患者接受泽布替尼（160 mg口服，每日两次）治疗，另一组患者接受伊布替尼（420 mg，口服，每日一次）治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。 在该试验的期中分析中，泽布替尼已在试验主要终点显示了优效性。此次最终缓解评估中，泽布替尼也达到了主要终点，在由独立审查委员会（IRC）评估的ORR方面展现了相比伊布替尼的优效性。泽布替尼组与伊布替尼组患者的ORR分别为80.4%和72.9%（双侧p=0.0264）。 在安全性方面，泽布替尼总体耐受性良好，与既往研究中的观察一致。在中位随访时间为24.2个月时，泽布替尼组和伊布替尼组的房颤或房扑发生率分别为4.6%（n=15）和 12.0%（n=39）。两个治疗组中各有324例患者，其中，泽布替尼组有13.0%（n=42）患者因不良事件终止治疗，伊布替尼治疗组则为17.6%（n=57）。 泽布替尼组与伊布替尼组中最常报告的3级及以上不良事件分别为中性粒细胞减少症（14.2% vs 13.9%）、高血压（12.7% vs 10.2%）、感染性肺炎（4% vs 7.4%）、中性粒细胞计数降低（4.3% vs 4.0%）、COVID-19 肺炎（4.3% vs 3.1%）。 03 新药：一线治疗SCLC，国产抗PD-1单抗新适应证申请上市 4月11日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，复宏汉霖提交了斯鲁利单抗注射液新适应证上市申请，并获受理。早先，该药一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期国际多中心临床试验达到主要研究终点。 CDE官网截图 斯鲁利单抗是其自主研发的一款PD-1单抗。2022年3月，斯鲁利单抗已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于经既往标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤适应证。去年9月，斯鲁利单抗第2项适应证申报上市，一线治疗鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC），本次申报的新适应证是该药申报上市的第3项适应证。此外，该药在几天前（4月7日）获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格，用于治疗SCLC。 04 新药：靶向Claudin 18.2，中美双报ADC获孤儿药资格 4月11日，康诺亚生物发布新闻稿称，其核心产品靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物（ADC）CMG901，已获得美国FDA授予用于治疗晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的孤儿药资格。CMG901已获得FDA批准开展针对晚期胃癌及胃食管结合部腺癌Ⅰ期临床试验。 […]

前言 近年来神经内分泌肿瘤诊治理念与治疗策略均有了较大的更新，内容日趋丰富。为能更好的指导临床实践，病理科、肿瘤内科、影像科等专家参与该指南部分内容的编撰，分别从各专业角度体现神经内分泌肿瘤综合诊治的进展。指南涵盖了神经内分泌瘤的诊疗原则、诊断方法、治疗手段、随访情况及神经内分泌瘤遗传相关内容等章节，增加指南的科学性及权威性，更好地为临床诊治策略及路径选择提供参考及指导。 神经内分泌瘤（NENs）一直被认为是一种罕见肿瘤，但近年来我国NENs的发病率一直呈上升趋势。 NENs可起源于全身各个部位，呈高度异质性。按分化程度分为分化良好、生长缓慢的神经内分泌瘤（NETs）和分化差、恶性度高的神经内分泌癌（NEC）；按是否分泌肽类激素分为功能性和无功能性的肿瘤。   NENs患者的症状和体征各异，临床容易误诊，多数患者确诊时已到晚期，只有少数患者有机会接受根治性手术切除。同时，由于NENs的异质性以及患者的个体差异，导致临床诊疗行为与结局之间多有不确定性。   因此，NENs的诊疗应采取MDT模式，助力精准诊断以及为患者量身定制个体化的治疗策略，优化患者获益。   MDT模式助力NENs的精准诊断 规范的临床诊断需要依靠病理诊断、影像定位及诊断以及生化诊断： •  病理分级诊断，是确诊NENs的关键。通过病理诊断可对肿瘤进行分类和分级。 •  影像检查：对肿瘤临床分期有重要意义。同时，对肿瘤定位定性诊断有重要提示作用及定性诊断具有高度提示作用。除了传统的超声、CT、MRI、18F-FDG PET/CT等检查外，生长抑素受体显像已经成为诊断NENs的重要检查手段。 •  功能性NENs的确诊包括定性诊断和定位诊断，除了根据临床症状外，不同生化指标检测是确诊的主要依据。 MDT模式为NENs患者提供个体化治疗 非转移性NENs的治疗以外科手术及内镜下切除治疗为主。如因各种原因无法行局部切除，推荐在MDT指导下进行全身系统治疗为主的综合治疗，如转化为可切除肿瘤，可积极行外科手术。对于术后辅助治疗，多项回顾分析显示局限期手术根治的消化道NEC可以从术后辅助治疗获益，但NETs术后辅助治疗的疗效尚无高级别证据证实。 转移性NETs重要的治疗手段之一为局部治疗，建议经MDT讨论后进行。如为单纯肝转移，依据ENETS肝转移分型不同，可选择原发灶/转移灶根治切除，或采用局部消融、经肝动脉栓塞（TAE）等治疗手段；如果发生肝外转移，建议行全身系统性治疗为主的综合治疗，必要时经MDT讨论后进行治疗。 对于外科手术无法达到根治的患者，系统性全身治疗是必不可少的，全身治疗目的包括抗肿瘤增殖和控制激素相关症状，可结合局部治疗如手术、TAE或射频消融术等降低肿瘤负荷，特别是针对功能性肿瘤。根据原发灶部位的不同，可选择的治疗药物也不同，包括生长抑素类似物（SSAs）（如兰瑞肽和奥曲肽）、分子靶向药物（如依维莫司、索凡替尼）、化疗、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）等。   NEC较为罕见，包括小细胞和大细胞型，可以发生于多种器官，也可以原发灶不明。与小细胞肺癌高侵袭转移特征相似，大多数NEC在诊断时分期较晚或已伴有远处转移，预后不良。对于局部晚期、不可切除或转移性NEC，一线治疗推荐采用顺铂或卡铂联合依托泊苷方案。目前二线治疗缺乏标准方案，对于既往已接受过系统治疗且持续进展的转移性NEC患者，也可以考虑免疫检查点抑制剂治疗。   NENs患者的随访 除来源于阑尾或直肠的G1且最大径＜1cm的NETs患者，R0切除后可不进行长期随访外，其余的NENs患者均建议终身随访。所有患者的随访包括临床检查（肿瘤和功能综合征的控制情况均需要评估）和常规影像学检查。   遗传综合征相关性NENs 约有5%的NENs发生发展与遗传因素密切相关，具有明确的基因突变或缺失甚至染色体的改变，常为常染色体显性遗传，临床表现为包括NENs在内的多发性肿瘤综合征，临床表现形式多样，称为遗传综合征相关性NENs，如多发性内分泌瘤病1型（MEN1）和2型（MEN2）、结节性硬化（TSC）等。对具有遗传风险的患者需要进行筛查及基因检测。 参考文献： CSCO神经内分泌肿瘤肿瘤诊疗指南2021  

利用放射性物质治疗癌症，是一种古老的抗癌手段，其中最常用的方法就是粒子植入，也就是直接将能持续释放放射性的粒子扎到肿瘤里面去，这一过程是有创的而且操作复杂。 之所以要用有创的方式，费尽心机、冒着风险（操作的医生虽然穿着铅衣，但依然有被粒子辐射的风险，而且作为一份工作，每天都在做这样的操作，日积月累，操作医生所接受的意外辐射，不得不防）把放射性粒子，直接扎到肿瘤里去，主要是一直以来没有其他手段能将放射性粒子定向地引导到肿瘤及其周围去，从而保证肿瘤接受到高剂量辐射、正常组织和器官却受到很好的保护。 近年来，随着靶向治疗的不断进步，寻找那些仅在癌细胞上高表达、正常细胞上不表达或低表达的蛋白受体，从而设计出针对性的抗体、小分子靶向药、配体等药物的技术不断成熟。 因此，如果将放射性粒子连接在一个特异性识别癌细胞的配体上，那些这些精心设计的放射性粒子经过静脉注射打到病人身体后，会主动富集在肿瘤及其周围，从而达到精准治疗的目的——这种治疗手段，就是靶向放射疗法。 目前，最成功的案例分别是PSMA靶向的Lu177治疗难治性前列腺癌以及生长激素受体靶向的Lu177治疗神经内分泌肿瘤。 先来说一说PSMA靶向的放射疗法治疗去势抵抗的晚期前列腺癌。   PSMA是一种特异性高表达于前列腺癌细胞上癌蛋白，近年来利用这一特性设计的PSMA特异性PET可以精准地诊断出全身各处的肿瘤病灶，成为辅助诊断和精准定位前列腺癌病灶的有力武器，目前在各大三甲肿瘤专科医院已经广泛应用。   除此之外，将放射性粒子Lu177连在靶向PSMA的配体上，静脉注射给药，近期也被证明具有很强的抗癌疗效以及可控的不良反应。   近日，一项名为VISION的国际多中心3期临床试验，正式在《NEJM》杂志上公布了振奋人心的实验结果。831名雄激素抑制剂、紫杉醇类化疗均失败的PSMA显像阳性的晚期去势抵抗型前列腺癌患者，按照2:1原则，随机分组，一组接受PSMA靶向的Lu177放射粒子静脉注射治疗，一组接受标准治疗，中位随访20.9个月，结果显示：   相比于标准治疗，创新型的靶向放射治疗，明显延长了中位无疾病进展生存期（8.7个月vs 3.4个月）和中位总生存期（15.3个月vs 11.3个月）。 疗效如此之好的同时，这种精准靶向的放射疗法，不良反应可控。3-4级不良反应发生率从38.0%升高到了52.7%。最常见的副作用表现为：乏力、贫血、血小板减少，有7%左右的患者因为无法耐受副作用而提前停药。治疗相关的死亡，从对照组的2.9%提高到了3.6%。 总体而言，不良反应还在可控的范围内。相比于肿瘤缩小带来的症状改善，从而引起的生活治疗改善；由于不良反应导致的生活质量恶化，是微小的。多种生活质量评分均显示，相比于对照组的标准质量，靶向放射治疗明显改善了患者的生活质量。 事实上，除了PSMA靶向的Lu177治疗晚期前列腺癌，生长激素受体靶向的Lu177治疗晚期神经内分泌肿瘤早在几年前就因为疗效显著、副作用轻微而在欧美国家批准上市，药物的名字是177Lu-Dotatate，商品名：Lutathera。该靶向放射治疗药物，相比于常规的长效奥曲肽治疗，用于晚期神经内分泌肿瘤，在3期临床试验中，被证实可以明显提高有效率（18%vs 3%）和20个月的无疾病进展生存率（65.2%vs 10.8%）——有效率和生存率，均暴涨6倍。 目前，类似的靶向放射治疗药物，正在国内多家中心开展临床试验，期待早日在国内上市，造福更多中国的患者。 参考文献： [1]. Lutetium-177-PSMA-617for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.NEngl J Med. 2021 Jun 23.  doi: 10.1056/NEJMoa2107322 [2]. Phase3 Trial of 177 Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors.N Engl J Med2017 Jan 12;376(2):125-135. [3]. Lutetium-177therapeutic radiopharmaceuticals: linking […]

在过去的2020年的1月份，国内外肿瘤免疫治疗方面也有不少重大进展

肾癌、肝癌、肉瘤、鼻咽癌、类癌

靶向放射治疗药Lutathera有哪些优势