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疫情事大, 抗癌同样不可忘: 疫情期间, PD-1抗体五大进展

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21世纪第三个十年,以一场突如其来的疫情开场。由于疫情的影响,不少肿瘤病友的诊治也遇到了不少的麻烦——城市交通停摆造成的出行不便、防疫需要导致就诊流程的繁复、感染人数不断增加造成的心理压力等。

不过,在过去的2020年的1月份,国内外抗癌治疗领域也有不少重大进展,尤其是在肿瘤免疫治疗方面。

本文将汇总过去一个月内,PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂取得的五大进展。

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BRAF、HER2、MET或RET突变
似乎不影响PD-1疗效

EGFR突变、ALK突变的晚期非小细胞肺癌,接受靶向治疗后疗效很好,生存期较长;不过这类突变,会明显降低PD-1抗体的疗效,甚至有回顾性研究提示EGFR突变可能导致PD-1抗体爆发进展。

除了EGFR和ALK突变,晚期非小细胞肺癌患者中,还有一小部分患者携带BRAF突变(对应的靶向药是达拉非尼+曲美替尼)、HER2突变(对应的可能的靶向药是T-DM1)、MET突变(对应的可能的靶向药是克唑替尼、INC280、沃利替尼等)和RET突变(对应的靶向药是LOXO-292、BLU-667等),这些患者如果靶向药买不到/买不起或者耐药后,是否可以考虑免疫治疗呢?这些少见突变,是否会影响PD-1的疗效呢?

上个月,JTO杂志发表了一项回顾性研究,初步回答了上述问题。

法国的21家医院一共汇总了107名携带BRAF、MET、RET或HER2突变的接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者,其中包括44名BRAF突变的病友、23名HER2突变的病友、30名MET突变的病友、9名RET融合突变的病友,其中45名病友做了PD-L1染色,34名患者PD-L1表达超过1%。

接受PD-1抑制剂之前,大多数患者已经接受过其他方案治疗。接受PD-1抑制剂治疗后,疗效维持的中位时间为15.4个月,无疾病进展中位时间为4.7个月,中位总生存期为16.2个月。

有效率方面:
○  BRAF V600突变病友,有效率26%;BRAF 非V600突变病友,有效率33%。
○  HER2突变病友,有效率27%。
○  MET突变病友,有效率38%。

○  RET突变病友,有效率38%


这一串数字,和未经选择的基因突变野生型的患者,基本相当,甚至还略好一点。而PD-L1的表达依然有预判疗效的功能:PD-L1阴性的病人,中位无疾病进展生存时间为3.0个月,中位总生存时间为13.3个月;PD-L1阳性的病人,中位无疾病进展生存时间为4.3个月,中位总生存时间为35.2个月。下图有更详细的数据:

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综上所述,对于BRAF、MET、HER2、RET突变的晚期非小细胞肺癌患者,在靶向治疗不可及或者失败的条件下,可以考虑PD-1抗体治疗,尤其是联合治疗(联合化疗,或者联合抗血管生成药)

2
K药联合溶瘤病毒用于肉瘤
初战告捷

溶瘤病毒T-VEC自从三年前在欧美国家上市用于恶性黑色素瘤以后,最近好久都没有新的消息。经常有病友咨询这个药,上个月终于迎来的新的数据:PD-1抗体K药联合T-VEC用于晚期肉瘤,2期临床试验结果不俗。

晚期软组织肉瘤,只有少数几种亚型(腺泡软组织肉瘤、多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤等)可能对PD-1抗体单药有效。20名晚期软组织肉瘤患者,包括5名平滑肌肉瘤患者、3名血管肉瘤患者、2名多形性未分化肉瘤患者、3名未分化肉瘤患者以及7名其他亚型的肉瘤患者,标准治疗失败后,接受K药联合T-VEC治疗。

结果显示:有30%的患者在治疗6个月后达到了客观有效(指的是肿瘤缩小超过30%),延长观察随访时间后有35%的患者达到了客观有效,疾病控制率为70%,疗效维持的中位时间是56.1周。

这样的数据,比单药治疗的历史数据(未经选择的晚期肉瘤接受PD-1抗体单药治疗,有效率大约在10%左右)要好,支持进一步研究该组合疗法用于晚期肉瘤的潜力。

更多肉瘤接受PD-1抗体治疗的数据,欢迎复习咚咚肿瘤科的旧文章:PD-1用于肉瘤:史上最全数据汇总

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双免疫治疗用于神经内分泌肿瘤
高级别患者更有效

神经内分泌肿瘤,是一类特殊的恶性肿瘤,主要分布于胰腺、肠道、肺部等身体各处,根据癌细胞的分裂指数可以分成3个等级:低级别、中级别和高级别,前两者一般分化较好的、恶性程度较低,后者分化较差、癌细胞增殖速度较快、恶性程度较高。

目前,治疗晚期神经内分泌肿瘤,主要靠索坦、依维莫司、长效奥曲肽以及放射性核素等治疗;针对高级别的神经内分泌肿瘤(也称为:神经内分泌癌),化疗也是一种选项。

一直以来,免疫治疗在神经内分泌肿瘤中的数据都不多。

近期,一项小规模的II期临床试验数据揭晓,32原发灶不位于胰腺癌的晚期神经内分泌肿瘤患者接受了双免疫治疗(PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药),其中包括18名高级别神经内分泌肿瘤病友。

总的有效率为25%,其中包括1名患者肿瘤完全消失——拆开来看,高级别神经内分泌肿瘤患者有效率为44%;而低中级别神经内分泌肿瘤生长缓慢,不太容易引起免疫系统识别,有效率较差,14名患者无1例客观有效(不过有2例患者疾病稳定超过半年)

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PD-1用于肺肉瘤样癌
控制率65%

肺肉瘤样癌,是非小细胞肺癌中一种特殊的类型。这类病人,有两个鲜明的特点;一个是有较高的比例(20%-30%)的MET突变;第二个是有较高比例的PD-L1阳性率。因此,这类患者,业内普遍估计对免疫治疗或许是有效的。

近期JTO发布了一项临床试验数据,37名肺肉瘤样癌患者,绝大多数都是其他治疗失败的患者,接受PD-1抗体治疗,有效率为40.5%,控制率为64.8%。的确比其他未尽选择的非小细胞肺癌患者的有效率高1倍左右。

该研究团队检测了入组患者的PD-L1表达,发现其中70%的患者都是阳性的,的确符合业内普遍的估计。PD-L1阳性的患者,有效率为59%;PD-L1阴性的患者,有效率为0%。

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K药联合仑伐替尼治疗六大实体瘤
颇具前景

PD-1抑制剂联合抗血管生成药物(贝伐单抗、各种替尼等)在晚期肾癌、肝癌等众多实体瘤中已经做出了成功的三期临床试验,在其他实体瘤中也有不俗的表现。

这样一种组合疗法,近期不断爆出好消息;比如,JCO杂志上周就发布了一个137名患者参加的II期临床试验结果。晚期肾癌、子宫内膜癌、肺癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、恶性黑色素瘤患者接受K药联合仑伐替尼(20mg每天一次)治疗。

结果显示:30例肾癌的有效率是63%,23例子宫内膜癌的有效率是52%;21例恶性黑色瘤的有效率为48%;22例头颈部鳞癌的有效率为36%;21例非小细胞肺癌的有效率为33%;20例尿路上皮癌的有效率为25%。疗效维持的中位时间从8.2个月到20多个月不等;中位无疾病进展生存时间从4.7个月到19.8个月不等。最常见的不良反应是乏力、腹泻、高血压和甲状腺功能减退。

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在这场疫情风暴中,这些抗癌治疗领域中的进展正如一股清流,让广大患友看到了新的曙光。希望咚友们多多保重身体,同时我们也期待这场疫情赶快过去,天佑中华!


参考文献:
[1] Efficacy and safety of anti-PD-1 immunotherapy in patients with advanced Non Small Cell Lung Cancer with BRAF, HER2 or MET mutation or RET-translocation. GFPC 01-2018.,Journal of Thoracic Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.12.129.
[2] Objective Response Rate Among Patients With Locally Advanced or Metastatic Sarcoma Treated With Talimogene Laherparepvec in Combination With Pembrolizumab: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.6152
[3] A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors
(DART SWOG 1609) in Patients with Non-Pancreatic Neuroendocrine Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3356
[4] Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Sarcomatoid Carcinoma. J Thorac Oncol. 2020 Jan 25. pii: S1556-0864(20)30054-X
[5] Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. https://doi. org/10.1200/JCO.19.01598

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