粪便移植

今年5月，首个粪便微生物疗法获批上市，“吃屎治病”这个重口味疗法真的成为了现实。不过，这次获批粪便微生物疗法主要是用来治疗艰难梭菌感染，还并非我们所期待的抗癌奇方。   而就在2个月后，全球首个粪便微生物治疗癌症的临床试验结果公布[1]： 20位在粪菌移植后接受PD-1单免疫治疗的黑色素瘤患者中，4人完全缓解，9人部分缓解，2人病情稳定6个月以上，客观缓解率和临床获益率分别达到了65%和75%。   作为对比，以往临床研究中采用类似疗法的患者，客观缓解率和临床获益率大约分别为42%~45%和54%~63%，真实世界中大约分别为17.2%~51.6%和39.1%和67.7%。 免疫治疗自诞生之时，就以极佳的疗效和较低的有效率闻名于世。比如最先应用免疫治疗的黑色素瘤中，就有一半左右的患者会发生原发性耐药。怎么提高免疫治疗的有效率，以及如何识别适合接受免疫治疗的患者就成了摆在肿瘤学界面前的一道难题。 在2017年的ASCO泌尿生殖系统肿瘤大会上，法国古斯塔夫·鲁西研究所公布了一项很有意思的回顾性分析，在接受免疫治疗期间使用过广谱抗生素的患者，疗效明显更差。这让很多人怀疑，肠道菌可能是影响免疫治疗效果的关键。 随后，全球的科学家陆续跟上，肠道菌和免疫治疗的关系越来越明确。瘤胃球菌、粪杆菌、双歧杆菌等多种益生菌被发现在免疫治疗有效的患者肠道菌中富集，小鼠试验也证实可以通过粪菌移植提升免疫治疗效果。一切的一切，只差最后的临床试验。 研究中的治疗方案（PEG laxative：聚乙二醇泻药，用以肠道准备；FMT：粪菌移植）   于是，加拿大安大略癌症研究所在2019年开始了全球首个粪菌移植治疗癌症的研究。这一研究一共纳入了20名晚期黑色素瘤患者，中位年龄75.5岁，其中男性12人，18人处于IV期。 在研究中，所有的患者以口服胶囊的形式移植了来自3位健康捐赠者的粪便菌群，随后开始接受PD-1单药治疗（K药或O药）。在开始PD-1治疗之前，有8位患者出现了粪菌移植相关的不良反应，主要是腹泻、胀气和腹部不适，但都十分轻微，没有3级及以上的不良反应发生。 而在免疫治疗开始后，17名患者出现了免疫相关不良反应，5名患者出现了3级的免疫相关不良反应，包括2例关节炎、1例疲劳、1例肺炎和1例肾炎，没有出现4级或更高的免疫相关不良反应。整体免疫相关不良反应的发生率与没有粪菌移植的历史数据接近。 但在疗效上，这组接受了粪菌移植的患者明显要优于历史数据。20位患者中有4人完全缓解，9人部分缓解，2人病情稳定超6个月，客观缓解率和临床获益率分别为65%和75%，优于类似患者的历史数据。   中位随访20.7个月后数据截止时，20位患者里有16人仍存活，中位无进展生存期也尚未达到，6名患者仍在接受PD-1治疗。 进一步的分析显示，3位捐献者的肠道菌组成各不相同，但20位患者的肠道菌却十分相似。而在移植后，那些PD-1治疗有效的患者，肠道菌组成也会越来越接近捐献者，而PD-1治疗无效的患者，肠道菌组成只会短暂的接近捐献者，很快又会恢复成自己原来的样子。 目前，研究人员已经开始进行更大规模的II期临床试验，并将进一步研究粪菌移植治疗肾细胞癌、胰腺癌、肺癌等其它癌症，以及艾滋病、类风湿性关节炎等其它疾病的潜力。       参考文献： [1]. Routy B, Lenehan J G, Miller Jr W H, et al. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12.    

吃屎也能治病？这个听起极为重口味的治疗方式，真的成为现实了！ 就在近期，由药厂SERES THERAPEUTICS和雀巢健康科学联合宣布：其粪便微生物疗法产品VOWST（SER-109）已经过FDA审批，批准上市。 这是一款用于复发性艰难梭菌感染（CDI）患者，在接受抗菌治疗后，预防感染复发的粪便微生物疗法的口服药。   如果把它看做一种疗法，那么可能更容易接受一点，但我们假设一种场景： 如果你是一位复发性艰难梭菌感染者，你可能会频繁地腹泻、腹痛、发热。因为本就是因为抗生素滥用引起的艰难梭菌感染，常规抗生素治疗对你不起作用。 这时医生告诉你，现在也许只有“粪便疗法”还能救你一命。我们现在有两种方案，一种是给你灌肠，把健康人的粪便灌进你的肠道中；一种是口服，把健康人的粪便吃进肚子里，你可以任选一个。   这就是粪便治疗的真实场景。   复发性艰难梭菌感染是一种常见肠道疾病，多因使用抗生素药物诱发。   在抗生素滥用的今天，被滥用的药物会杀灭肠道中的益生菌，顽强的艰难梭菌却活了下来，开始在肠道中作威作福，引起包括腹泻在内的多种疾病。在美国，每年有50万人患上艰难梭菌感染，而其中超过35%的艰难梭菌感染者会在治疗结束后旧疾复发。   粪便治疗便由此应运而生。   但在中国，粪便治疗被更多人群关注着：   癌症免疫治疗的疗效与粪便中的益生菌有密切的关系，一些为了更好的药物疗效的癌症患者们，正在做着危险的自制“粪便移植”。   自己操作“DIY”粪便移植，患者们正在开展危险的自救 肺癌患者老金看着家人娴熟的操作灌肠袋，为自己灌入过滤后的“粪液”，一边心疼家人为自己治病不惜与粪便打交道，一边又期待着自己能有更好的PD-1免疫治疗疗效。 图片来源：Fecal Microbiota Transplantation for Gastrointestinal Diseases 这一次，老金放弃了口服的方式，采用了坊间总结出的更为有效的方法：取得新鲜有效的粪便后，马不停蹄的赶回家里。用生理盐水与粪便混合，放入豆浆机搅拌后用纱布过滤，取得滤液。随后将滤液装入自购的灌肠袋，经由肛门开始灌肠。 上面这些步骤错了一步都不行，一旦耽搁了时间，或是错用了清水混合，都会导致滤液中关键的肠道菌群遭到破坏。灌肠以后，老金还得尽可能忍住便意，时间越久，肠道菌群留存的便越多。 故事中的老金，是“粪便移植治疗组织”中的一员，他算是组织里的“元老”，同时也是个求购粪便的需求者。 所谓的“粪便移植治疗组织”，其实只是个松散的QQ群，一共只有200多位成员。这些成员们有个共同的特征：都是癌症患者，都在使用PD-1抑制剂或是近期准备使用PD-1抑制剂，都期待更好的疗效。 在QQ群里，他们关注的是谁的PD-1治疗效果好以及…TA的粪便怎么卖。 这是一个PD-1有效患者的粪便交易组织，PD-1疗效越好的患者，他的粪便就卖的越贵。 在癌症免疫治疗火热的治疗现状下，PD-1抑制剂带来的长期生存成了患者们无比渴望的目标。但最大的矛盾在于PD-1抑制剂仅有20%左右的有效率，这就把很大一部分的患者都排除在了“临床治愈”的大门外。 怎么提升PD-1治疗的有效率？是个所有人都迫切解决的问题。 2017年开始，关于肠道菌群与PD-1疗效之间的研究文章开始在各大顶尖医学期刊中发表，一些临床数据显示：通过将PD-1治疗响应者的粪便移植到无效患者体内，PD-1无效患者可以逆转治疗结果，甚至可以达到CR！（即肿瘤完全消失，该临床研究后文会详细提到） 于是，渴望免疫治疗疗效的癌症患者们，从一个探索肠道菌群促进PD-1疗效的QQ群开始，逐渐形成了一个“粪便交易组织”。 老金进行自行粪便移植已经是第4次了。QQ群里都是使用PD-1的患者，大部分是想做粪便移植的。而200多个PD-1抑制剂的使用者，在周边的病友圈里找个PD-1治疗有效的并不难。 找到PD-1有效的患者后，群友就会推荐到群里。粪便没有固定的定价，都是群友们私下谈价格，但群里有个不成文的潜规则：粪便主人的PD-1疗效越好，粪便的价格越高；根据粪便主人的治疗情况，粪便的价格大概在800-1500/次。 如何进行粪便移植也是个难题，没有医生愿意冒着这么大的风险帮助患者们进行危险的粪便移植。患者们找到了自己移植的方法：其一是将粪液冻干成粉末，装到肠溶胶囊里，再经移植者直接服用。此法，颇为费事，需要机构或公司协助。其二则是模拟医院的粪便移植，就像故事中老金采取的手段那样，操作较为简单。 怎样选择和移植粪便也有讲究。进行粪便交易时，卖家需要带好所有的治疗资料，证实自己PD-1的疗效。粪便最好选择每天早晨第一次排便时采集。而交易的周期基本与注射PD-1抑制剂的周期一致，2-3周一次。为了保证益生菌的多样性，群友们还会选择不同的PD-1有效患者的粪便来进行移植。 如今，进行过4次粪便移植的老金也正好用了4次PD-1抑制剂，在最近的治疗评估里肿瘤已经有了一定程度的缩小，这个结果让老金很开心，在群里分享了自己粪便移植+PD-1抑制剂的结果。 群友们也坚定的相信着，粪便移植一定在PD-1的治疗中起到了很大的效果。在QQ群里，这样自行粪便移植的交易，还将继续在这个200人的小群里进行，移植者们在等待着粪便移植+PD-1抑制剂的奇迹。 神奇的“肠道菌群”，逆转PD-1疗效的关键? 粪便移植和肿瘤的治疗怎么会联系在一起？ 在医学上，粪便移植也叫肠道菌群移植。在一个人正常的粪便中，约3/4是水分，1/4是固体，而这部分固体当中有30~50%是肠道细菌。所以，说是移植粪便，事实上移植的主体是肠道菌群。 肠道菌群是常常被我们忽略的人体重要组成部分，它与人类的关系密切，营养吸收、药物代谢、疾病健康、精神情绪、免疫能力……这些我们可以想象到的人体活动，都与肠道菌群有着千丝万缕的联系。 肠道细菌微生物的数量是人体细胞数量的10倍之多，如此庞大数量的细菌微生物与我们共生而存，它们的生理机制，已经深深的刻在了我们人类的行为之中了。 而肠道菌群与肿瘤免疫治疗的疗效有关，也是肠道菌群一个重要的机制——免疫原性。 我们先从几个研究案例说起： 在一个针对肿瘤患者免疫治疗临床研究的分析中，研究者们对42个黑色素瘤患者的粪便进行了检查，发现在免疫治疗效果较好的患者粪便中大量存在着一种叫做Bifidobacterium longum的细菌。 无独有偶，另一个研究分析了112名接受了免疫治疗的黑色素瘤患者的肠道微生物，发现对免疫治疗有良好反应的患者有着更丰富的肠道微生物类型，其中一种名为Ruminococcaceae的菌群数量颇多。 […]

文章来源：国际细胞临床与研究 UPMC Hillman 癌症中心和美国国家癌症研究所 (NCI) 的研究人员证明，改变肠道微生物组可以将从未对免疫疗法产生反应的晚期黑色素瘤患者（这种类型的癌症的失败率为 40%）转变为对免疫疗法有反应的患者。   这项原理验证 II 期临床试验的结果发表在《科学》杂志上。在这项研究中，来自 UPMC Hillman 的一组研究人员对所有可用疗法（包括抗 PD-1）都失败的黑色素瘤患者进行了粪便微生物群移植 (FMT) 和抗 PD-1 免疫疗法，然后追踪了临床和免疫学结果。NCI 的合作者分析了这些患者的微生物组样本，以了解为什么 FMT 似乎可以增强他们对免疫疗法的反应。 “FMT 只是达到目的的一种手段，”该研究的共同主要作者、医学肿瘤学家、UPMC Hillman 癌症免疫学和免疫治疗项目 (CIIP) 成员、匹兹堡大学医学助理教授 Diwakar Davar 医学博士说。医学院“我们知道肠道微生物组的组成——肠道细菌可以改变对免疫疗法产生反应的可能性。但什么是‘好’细菌？有大约 100 万亿个肠道细菌，个体微生物组中的细菌基因是人体微生物组的 200 倍。他们所有的细胞都放在一起。” 粪便移植提供了一种捕获多种候选微生物的方法，一次测试数万亿个，看看是否有“好”细菌可以使更多的人对 PD-1 抑制剂敏感。这项研究是最早在人类身上测试这一想法的研究之一。 Davar 及其同事收集了对抗 PD-1 免疫疗法反应非常好的患者的粪便样本，并在通过结肠镜检查将样本提供给以前从未对免疫疗法有反应的晚期黑色素瘤患者之前测试了传染性病原体。然后给予患者抗 PD-1 药物 pembrolizumab，它奏效了。 在接受 FMT 和抗 PD-1 联合治疗的 15 名晚期黑色素瘤患者中，有 6 名显示肿瘤减少或疾病稳定持续一年多。 “在这项试验中接受治疗的患者对第二次抗 […]

李时珍在《本草纲目》中引用《肘后备急方》有云：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并引粪汁一升，即活。 “吃屎治病”这个有些惊悚的医疗手段，于中国人而言并不陌生。我国的医学先贤早在1700多年前的东晋时期就创造了“引粪汁即活”的古方。 在中医里，所谓“以屎入药”也为特色之一，望月砂（野兔粪便）、五灵脂（鼯鼠粪便）、白丁香（麻雀粪便）、左盘龙（白鸽粪便）等皆是中药材。而以人类粪便为药的方子，在《本草纲目》中就有20多种记载。 时间一晃，1700多年后“吃屎治病”有了新的医学概念，叫做“粪便移植”。随着我们对人体免疫学的不断探索，“人体免疫起源于肠道”这一认知已经被越来越多的临床数据证实。 人体免疫与癌症免疫治疗有着密不可分的关系。最近一段时间，关于肠道菌群与粪便移植的研究与临床试验在癌症免疫治疗中大放光彩，粪便移植这个看似有些“奇葩”的辅助治疗方式，已经成为了免疫治疗未来最有希望的搭档之一。 01 “粪便移植+免疫治疗”临床试验扎堆面世，PD-1抑制剂耐药或无效的患者有救了！   近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。   这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。   这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：   入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空→然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者→然后继续联合PD-1抗体O药。   一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。   无独有偶， 2021年2月5日国际顶级医学期刊《Science》也发表了一篇PD-1抑制剂联合粪便移植的案例。 在这项研究中，研究人员分析了PD-1抑制剂有效的晚期黑色素瘤患者及其粪便情况。在用盐水和其他溶液处理后，研究者将粪便移植物通过结肠镜检送入那些对PD-1治疗没有反应患者的结肠，移植后，这些患者同样接受了PD-1抑制剂的治疗。 经过治疗后，最初对PD-1抑制剂没有反应的15名患者中有6名肿瘤减少或有了长期稳定的反应。其中1名患者在两年多后表现出持续的疗效，这部分患者目前研究人员仍在追踪中。而其他4名患者仍在接受治疗并且一年多来没有疾病进展。 这些临床中，粪便移植确实起到了关键性的作用。粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 02 肠道菌群如何帮助人体免疫“精准杀癌”？它们把靶子放到了癌细胞里！   2021年3月22日，顶级医学期刊《Science》再次发布了一篇关于肠道菌群的文章。研究人员发现，肠道菌群会侵入癌细胞，将其独特的产物“细菌肽”留在癌细胞中，成为人体免疫细胞的精准“靶子”，实现人体免疫细胞对癌细胞的精准绞杀。   在这项研究中，研究人员在9位黑色素瘤患者的17份肿瘤样本中检测到了41种不同的细菌。特别值得我们关注的是，不同转移灶甚至不同患者间的细菌种类都有很高的相似性。   这样的相似性很有可能意味着可以侵入癌细胞内部的肠道菌群只有几个特定的品种，未来我们可以通过接种这几类特殊的细菌，帮助免疫治疗大幅提升疗效。   在后续研究中，研究人员对更多样本进行了研究。在鉴定出来自具核梭杆菌、金黄色葡萄球菌、头撞葡萄球菌的11个HLA-I相关肽，其中5个出现在同一患者的不同转移灶中，6个出现在不同患者中。样本中HLA结合的细菌肽多于人类肽，且比人类肽疏水性更强，更易被T细胞识别，这也是为什么肠道细菌能给免疫细胞留下“靶子”的重要原因。   后续，研究者们还进行了一些体外共培养试验，证明肿瘤中发现的几种细菌可以侵入黑色素瘤细胞，并且黑色素瘤细胞呈递出了与患者肿瘤中相同的细菌肽。 03 免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！   目前，关于肠道菌群的更多临床试验都正在进行，目前公布的临床数据及研究样本量都相对较少。但关于肠道菌群的另一个结论是非常确定且重要的：免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！   而抗生素会导致免疫治疗疗效大幅降低，其关键原因就在于抗生素是对细菌的大面积杀伤性武器，不管好细菌还是坏细菌，抗生素统统全灭。   2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究：研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！   在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD-1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。   2019年，顶级学术期刊《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究，更加证实了抗生素对免疫治疗疗效的影响。   数据分析显示，在免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！   不使用广谱抗生素的患者，不但生存期更长了，客观缓解率也更高 这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月 vs […]

肠道菌群、抗生素的使用（大幅度改变肠道菌群的种类和数量）和免疫治疗的疗效，有着千丝万缕的联系： ○ 大剂量广谱抗生素的使用会让PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的疗效大打折扣； ○ 免疫治疗有效的人群和无效的人群，肠道菌群的种类、数目和比例构成大有不同； ○ 在小鼠试验中，将那些免疫治疗有效的老鼠粪便移植到那些原本对免疫治疗无效的老鼠体内，那些原本对免疫治疗无效的老鼠，变成对免疫治疗有效。   这些都是老掉牙的旧知识了，详情请复习咚咚癌友圈的科普文章： ○ 这些药别乱吃：会大幅降低PD-1疗效 ○ 重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！   那么，举一反三，在真实的肿瘤病人中，是否可以通过移植某种“有益”的肠道菌群甚至粪便，从而达到增强免疫治疗的疗效、逆转PD-1抗体耐药的结果呢？ 近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。 这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。 这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空；然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者；然后继续联合PD-1抗体O药。 一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。 至于大家都非常关心的安全性问题：一部分患者在接受粪便移植后出现腹胀等不适，未出现其他与粪便移植相关的不良反应。 此外，粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 事实上，粪便移植并不是首次用于病人，对于一部分难治性肠道感染（比如伪膜性肠炎），国内外已经有不少病友接受粪便移植后好转。相信不久的将来，技术优化以后的粪便移植，也将成为肿瘤病人免疫治疗优秀的增敏剂。 当然，如果能进一步研究清楚到底哪些细菌是有益的，哪些细菌是有害的，那么直接提纯和口服有益菌，更容易被病友们广泛接受且有望进一步提高疗效。 目前这个领域是全球医学界研究最热门的领域，各大研究所也初步识别出了一些有益的细菌和部分有害的细菌，汇总在下图中，供学有余力的病友查询，不过这些研究尚处于初级阶段、并未得到临床试验数据的支持，不建议病友盲目补充。 参考文献： [1]. Fecalmicrobiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanomapatients.Science  10 Dec 2020.DOI:10.1126/science.abb5920 [2]. Gutmicrobiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science 359, 97–103 (2017). [3]. Thecommensal microbiome is […]

抗癌大事件   【2020 ESMO会议日程公布，七大癌种治疗新趋势抢先看！】 欧洲肿瘤内科学会（ESMO会议）是全球顶尖学术会议之一，大量抗癌最新进展都将在ESMO会议中公布。 2020年ESMO会议将于9月19~21日以线上形式召开。公布的会议日程显示，数十项临床研究数据即将公布，其中不乏肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤、黑色素瘤等类型靶向、免疫治疗的新进展。 值得注意的是，“王炸”组合仑伐替尼+帕博利珠单抗也将在本次会议中公布晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床研究。 【染发剂不会致癌，但增加部分癌症发病风险！12万人36年研究得出结论】 染发，是我们日常生活中最为常见的美容行为，但你想过染发剂究竟会不会导致某些癌症风险的增加吗？答案是不会。 近日，在医学顶尖期刊《英国医学杂志》（BMJ）上发表的一篇文章显示：使用永久染发剂与皮肤基底细胞癌、乳腺癌（雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、激素受体阴性）、卵巢癌、淋巴瘤发病风险增加有关。 但值得注意的是，除了增加上述癌症的患癌风险外，其他大部分癌症与染发剂都不相关。该项研究从1976年开始，共统计了12万美国女性护士的染发相关数据，得出上述结论。 【BJC：少喝酒可以减轻头颈癌风险】 近日，一项针对饮酒问题对头颈癌风险影响的研究发表在医学期刊《British Journal of Cancer》上。该研究统计了2万多名健康人群与4000余例口腔癌、3000余例口咽癌、3000余例喉癌患者的数据。 结果显示：随着每天喝酒量增加，癌症风险急剧增加，同样的饮酒强度下，口腔癌、下咽癌和喉癌的风险不受饮酒年限影响，而口咽癌的风险随饮酒年限增加而上升，持续28年之后趋于平坦。当饮酒强度和持续时间都偏高时，风险达到最高值。 这个研究告诉我们，饮酒与癌症的关系已经非常明显了，而降低饮酒强度甚至戒酒可以显著减轻头颈癌风险。事实上，关于饮酒与癌症的风险，我们已经做过一份详细科普：茅台防癌, 红酒养生? 错了! 你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险!     癌讯新进展     【肺癌全新靶向药RET抑制剂公布临床数据，客观缓解率可达85%】 RET基因突变融合是非小细胞肺癌患者一个相对常见的“罕见突变”，多出现于年轻不抽烟的肺癌患者身上。目前临床上传统的靶向药物对该基因融合的疗效并不理想。 今年5月，FDA批准了针对RET融合的全新靶向药物Selpercatinib上市。近日，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了该药物的临床数据[1]。临床结果显示：Selpercatinib能高效缓解RET融合突变的导致的非小细胞肺癌，客观缓解率最高达85%！   RET抑制剂Selpercatinib的临床试验疗效 详情参考文章：快讯：RET重磅药物LOXO-292临床数据更新，缓解率最高达85% 【高TMB肺腺癌免疫检查点抑制效果也不佳？基因突变质量也很重要！】 肿瘤突变负荷（TMB）是临床上评估PD-1/PD-L1抗体疗效的重要标志物，TMB数值越高，说明免疫治疗的效果可能越好。 然而最近的一项研究了有了不同的结果[2]：近日发表在《肿瘤学年鉴》的一项临床数据发现，当患者的KEAP1，PBRM1，SMARCA4，STK11这四个基因中发生多个基因突变时，免疫疗法的效果就会显著下降，即使他们拥有较高的TMB。说明肿瘤免疫疗法不仅需要TMB数量，也需要TMB质量。 【粪菌移植缓解TKI治疗导致的腹泻】 对癌症患者而言，靶向药物是他们最重要的抗癌武器，但它的副作用常常会导致患者发生腹泻，使患者不得不减少剂量甚至停药。 近日《自然通讯》上发表了一项通过粪菌移植缓解靶向治疗导致的腹泻的临床研究[3]。这项研究发现捐赠者的粪便菌群经过移植，能够帮助接受靶向治疗的癌症患者显著缓解腹泻症状，并维持相当一段时间。更重要的是，这种移植并没有产生副作用。 【男性比女性更易患癌：致癌突变过程，男女大不同！】 在过往针对癌症进行的大数据研究中，有一个非常有意思的结论：一般来说，男性相较女性女性具有更高的患癌风险。 近日，《自然通讯》杂志报道了28种肿瘤亚型中1983个肿瘤标本在全基因组水平上所存在的性别差异[4]。该研究发现在男女患者中，癌症驱动基因，突变患病率以及与致癌突变过程相关的突变特征都存在显著性差异，这暗示着肿瘤在起源和发展轨迹上都存在着性别偏好性。未来的癌症研究需要将性别差异作为更重要的因素来考量。 【免疫治疗新辅助治疗再有突破：总体生存率最高89%】 新辅助治疗指的是在患者在进行肿瘤切除手术前，先通过药物全身治疗控制肿瘤进展，再进行切除手术的方式，以此降低肿瘤的复发率。 近期，免疫药物作为新辅助治疗在癌症治疗中取得了非常不错的成绩[5]：《美国医学协会杂志-肿瘤学》近日发表了一项临床研究结果，显示患二期及以上的口腔鳞状细胞癌的患者接受PD-1或PD-1+CTLA4抗体新辅助治疗并不会影响肿瘤切除手术的时间。不同的是，经过免疫治疗新辅助治疗后，患者术后一年无进展生存率大幅提升为85%，总体生存率提升为89%。 参考文献： [1]. Drilon, A. et al. Efficacy of Selpercatinib in RET […]

李时珍在《本草纲目》中引用《肘后备急方》（东晋大炼丹家、医学家葛洪著）有云：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并引粪汁一升，即活。 “吃屎治病”这个有些惊悚的医疗手段，于中国人而言并不陌生。我国的医学先贤早在1700多年前的东晋时期就创造了“引粪汁即活”的古方。 在中医里，所谓“以屎入药”也确为特色之一，望月砂（野兔屎）、五灵脂（鼯鼠屎）、白丁香（麻雀屎）、左盘龙（白鸽屎）等皆是中药材。而以人屎为药的方子，在《本草纲目》中就有20多种记载。   图片来源：摄图网 时间一晃，1700多年后的“吃屎治病”有了新的医学概念叫做“粪便移植”，通常被用于克罗恩病（消化道慢性反复发作及透壁性炎症）或艰难梭状芽孢杆菌感染（一种因使用抗生素导致的肠道菌群失调疾病）等肠道疾病。 而如今，吃屎治病有了新应用。一些为了更好的药物疗效的癌症患者们，正在做着危险的自制“粪便移植”。 1 自己操作”DIY”粪便移植 患者们正在开展危险的自救 肺癌患者老金看着家人娴熟的操作灌肠袋，为自己灌入过滤后的“粪液”，一边心疼家人为自己治病不惜与粪便打交道，一边又期待着自己能有更好的PD-1免疫治疗疗效。 图片来源：Fecal Microbiota Transplantation for Gastrointestinal Diseases 这一次，老金放弃了口服的方式，采用了坊间总结出的更为有效的方法：取得新鲜有效的粪便后，马不停蹄的赶回家里。用生理盐水与粪便混合，放入豆浆机搅拌后用纱布过滤，取得滤液。随后将滤液装入自购的灌肠袋，由患者肛门开始灌肠。 上面这些步骤错了一步都不行，一旦耽搁了时间，或是错用了清水混合，都会导致滤液中关键的肠道菌群遭到破坏。灌肠以后，老金还得尽可能忍住便意，时间越久，肠道菌群留存的便越多。 故事中的老金，是“粪便移植治疗组织”中的一员，他算是组织里的“元老”，同时也是个求购粪便的需求者。 所谓的“粪便移植治疗组织”，其实只是个松散的QQ群，一共只有200多个成员。这些成员们有个共同的特征：都是癌症患者，都在使用PD-1抑制剂或是近期准备使用PD-1抑制剂，都期待更好的疗效。 在QQ群里，他们关注的是谁的PD-1治疗效果好以及…他（她）的粪便怎么卖。 这是一个PD-1有效患者的粪便交易组织，PD-1疗效越好的患者，他的粪便就卖的越贵。 在癌症免疫治疗火热的治疗现状下，PD-1抑制剂带来的长期生存成了患者们无比渴望的目标。但最大的矛盾在于PD-1抑制剂仅有20%左右的有效率，这就把很大一部分的患者都排除在了“临床治愈”的大门外。 怎么提升PD-1治疗的有效率？是个所有人都迫切解决的问题。 2017年开始，关于肠道菌群与PD-1疗效之间的研究文章开始在各大顶尖医学期刊中发表，甚至有一些非常小的临床数据显示：通过将PD-1治疗响应者的粪便移植到无效患者体内，PD-1无效患者可以逆转治疗结果，甚至可以达到CR！（即肿瘤完全消失，该临床研究后文会详细提到） 于是，渴望免疫治疗疗效的癌症患者们，从一个探索肠道菌群促进PD-1疗效的QQ群开始，逐渐形成了一个“粪便交易组织”。 老金进行自行粪便移植已经是第四次了。QQ群里都是使用PD-1的患者，大部分是想做粪便移植的。而200多个PD-1抑制剂的使用者，在周边的病友圈里找个PD-1治疗有效的并不难。 找到PD-1有效的患者后，群友就会推荐到群里。粪便没有固定的定价，都是群友们私下谈价格，但群里有个不成文的潜规则：粪便主人的PD-1疗效越好，粪便的价格越高；根据粪便主人的治疗情况，粪便的价格大概在800-1500/次。 如何进行粪便移植也是个难题，没有医生愿意冒着这么大的风险帮助患者们进行危险的粪便移植。患者们找到了自己移植的方法：其一是将粪液冻干成粉末，装到肠溶胶囊里，再经移植者直接服用。此法，颇为费事，需要机构或公司协助。其二则是模拟医院的粪便移植，就像故事中老金采取的手段那样，操作较为简单。 怎样选择和移植粪便也有讲究。进行粪便交易时，卖家需要带好所有的治疗资料，证实自己PD-1的疗效。粪便最好选择每天早晨第一次排便时采集。而交易的周期基本与注射PD-1抑制剂的周期一致，2-3周一次。为了保证益生菌的多样性，群友们还会选择不同的PD-1有效患者的粪便来进行移植。 如今，进行过四次粪便移植的老金也正好用了四次PD-1抑制剂，在最近的治疗评估里肿瘤已经有了一定程度的缩小，这个结果让老金很开心，在群里分享了自己粪便移植+PD-1抑制剂的结果。 群友们也坚定的相信着，粪便移植一定在PD-1的治疗中起到了很大的效果。在QQ群里，这样自行粪便移植的交易，还将继续在这个200人的小群里进行，移植者们在等待着粪便移植+PD-1抑制剂的奇迹。 2 神奇的“肠道菌群” 逆转PD-1疗效的关键？ 粪便移植和肿瘤的治疗怎么会联系在一起？ 在医学上，粪便移植也叫肠道菌群移植。在一个人正常的粪便中，约3/4是水分，1/4是固体，而这部分固体当中有30~50%是肠道细菌。所以，说是移植粪便，事实上移植的主体是肠道菌群。 肠道菌群是常常被我们忽略的人体重要组成部分，它与人类的关系密切，营养吸收、药物代谢、疾病健康、精神情绪、免疫能力……这些我们可以想象到的人体活动，都与肠道菌群有着千丝万缕的联系。 肠道细菌微生物的数量是人体细胞数量的10倍之多，如此庞大数量的细菌微生物与我们共生而存，它们的生理机制，已经深深的刻在了我们人类的行为之中了。 而肠道菌群与肿瘤免疫治疗的疗效有关，也是肠道菌群一个重要的机制——免疫原性。 我们先从几个研究案例说起： 在一个针对肿瘤患者免疫治疗临床研究的分析中，研究者们对42个黑色素瘤患者的粪便进行了检查，发现在免疫治疗效果较好的患者粪便中大量存在着一种叫做Bifidobacterium longum的细菌[1]。 无独有偶，另一个研究分析了112名接受了免疫治疗的黑色素瘤患者的肠道微生物，发现对免疫治疗有良好反应的患者有着更丰富的肠道微生物类型，其中一种名为Ruminococcaceae的菌群数量颇多[2]。 此外，研究者们分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌、膀胱癌等多种上皮性肿瘤患者的研究数据，发现抗生素的使用明显降低了患者的免疫治疗的效果[3]。 在进一步研究的过程中，医学家们发现那些无法从免疫疗法获益的患者群体中，肠道菌群里Akkermansia muciniphila菌群含量很低，与之相反，存在该菌群的患者在接受免疫治疗后症状得到了缓解[3]。 大量临床研究证明了肠道微生物与癌症免疫治疗的疗效之间存在一定的关系。肠道菌群丰富或者拥有几个特定菌群的，通常PD-1治疗的疗效会更好。更重要的是，无论是在接受PD-1治疗之前或者之后，服用抗生素的患者可能无法获益于免疫治疗[3]。 当然，目前的研究都仅仅止步于科研层次，尚未开展一些相关的临床试验，科研和临床结果还是有一定隔阂的，所以我们并不能肯定肠道菌群实实在在地对癌症患者的免疫治疗会有多大的帮助。 我们所说的这一切，都需要临床试验来证实，将PD-1起效的患者的粪便移植到无效或者效果甚微的患者身上，是否能够增强效果？ 医学家们已经进行了一些初步的人体临床试验来验证这个问题：在一项针对癌症患者肠道菌群的临床试验中，医生们采集了2名转移性黑色素瘤患者的粪便（对PD-1响应），移植给3名患有同类癌症的患者（对PD-1无响应）[4]。 这3名患者体内的肠道微生物组成发生了改变，变得与供体的肠道微生物组成相似。其中2名患者体内移植的微生物似乎可以增强患者对PD-1药物的反应：一名患者的肿瘤变小了，但在移植后2个月又出现了新肿瘤；另一名患者肿瘤完全消失了，7个月后依然表现良好。 在另一个临床中，三名患者在接受粪便移植和PD-1药物治疗后，2名患者体内的肿瘤呈现出缩小或者停滞进展的迹象[5]。 两项临床都于2019年AACR会议现场进行了报道，这也向世人传递了一个更加令人信服的证据，即粪便移植有助力免疫疗法的潜力。 […]