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精神压力促癌转移再添实锤:罪魁祸首竟然是糖皮质激素

作者:小D|2020年08月11日| 浏览:855
思考题
 

在实体实体肿瘤中,糖皮质激素是促进还是抑制肿瘤的转移仍有争议。

 

先前有研究证实 GC 可抑制某些实体肿瘤的增殖、进展和转移,反之,也有研究表明,因为 GC 有免疫抑制作用,有助于肿瘤的免疫逃逸。

那么对于癌症病人,你会使用糖皮质激素吗?

 

一篇最新发表在 Nature 上的文章或许会帮你解决这个疑惑。

糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是由下丘脑-垂体-肾上腺轴控制下的肾上腺皮质合成的一类应激/压力诱导的类固醇激素,在躯体和心理应激反应中明显增高。

 

人体中的糖皮质激素调节着多种细胞功能,包括发育、体内平衡、代谢、认知,并具有强大的免疫抑制和抗炎作用,因此合成的糖皮质激素,如地塞米松被临床广泛用于治疗炎症、免疫及过敏性疾病、脑水肿、休克及血液系统恶性肿瘤等,并取得很好的疗效。

 

除了作为治疗试剂外,GC 也被作为辅助治疗广泛运用在实体肿瘤/癌症的化疗或放疗中。GC 可以增加食欲,减少体重减轻,减少疲劳,减少输尿管梗阻,并防止呕吐等。

 

GC 也可以合成和释放前列腺素,有效缓解与骨转移相关的疼痛。在晚期癌症中,GC 有时是被用于作为姑息治疗。但正如思考题所提出的,实体瘤中 GC 究竟是起到怎么样的作用呢?

 

近日,来自瑞士巴塞尔大学的研究者发现,糖皮质激素可能会促进乳腺癌的转移。该研究结果发表在国际著名期刊 Nature 杂志上。这一发现也为精神压力导致癌症转移提供了证据。

 

GR 过表达与乳腺癌异质性增强显著相关

 

研究人员将肿瘤细胞植入小鼠乳房,随后观察转移瘤的生长情况,并对小鼠不同器官中的转移灶进行转录组分析。

 

研究发现 GC 不仅能够影响原代培养的乳腺上皮细胞的分化,还对泌乳的发生与维持起着重要的作用。与对照组相比,具有转移灶的小鼠体内糖皮质激素受体(GR)大量存在,活性明显增加,这些小鼠的肿瘤细胞异质性也显著增强。也就是说,GR 的过表达与过度活化可促进乳腺癌异质性的提高。

 

小鼠转移瘤中GR过表达而且过度活化

 

GR 过表达会导致小鼠存活率下降

 

研究发现,在乳腺癌转移过程中,增加 GC 含量可促进 GR 的过表达与过度活化,反过来 GR 的活化又会促进转移瘤内 GC 的进一步分泌,形成了一个互相促进的正反馈,从而极大促进了乳腺癌的转移,存活率明显降低。

 

GR过表达、过度活化导致转移瘤小鼠存活率下降

 

进一步研究发现,GR 的激活参与了多个乳腺癌转移途径,还引发了酪氨酸激酶受体蛋白(ROR1)表达增加,促进了乳腺癌的转移。而敲除了 ROR1 后,糖皮质激素的促转移作用也消失了。在临床前模型中,敲除 ROR1 减少了转移瘤生长并延长了存活期。

 

ROR1 的敲除可增加小鼠存活率,延长小鼠生存期

 

综上所述,GR 的激活增加了肿瘤异质性和转移,这表明当使用糖皮质激素治疗癌症副作用时,需要谨慎。

 

另外以糖皮质激素为代表的应激激素,在焦虑、应激等等情况下,分泌都会增加,或许这也是精神压力导致癌症恶化的原因。有研究表明,压力信号可以大大的提升肿瘤的扩散速度,承受压力的小鼠体内肿瘤扩散的速度比对照组增加6倍,并且会防癌癌症药物治疗的效果。

 

因此对于癌症患者来说,这些发现强调了压力管理对患者的重要性。例如放松和压力管理方法已被证明与提高患者的生活质量和更高的生存率有关。

参考文献

1.Milan M. S. Obradović,etal.Glucocorticoids promote breast cancer metastasis.Nature(2019).

2. Kassi E and Moutsatsou P. Glucocorticoid receptorsignaling and prostate cancer. Cancer Lett. 2011; 302(1):1-10.

3.M B. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance inNSCLC: Implications for combinations with β-blockers. Science TranslationalMedicine. 2017.

本文来源:肿瘤时间

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