老药新用

众所周知，在肺癌里， EGFR“黄金突变”和ALK“钻石突变”等常见突变靶点，能够让患者轻松活过5年。参考：基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 但肺癌里也有一些罕见突变，空有靶点，没有药物。NRG1融合就是这样一个罕见的靶点。目前，NRG1融合还没有针对性的靶向新药获批。但随着医药的进步和科学家的努力，这个罕见靶点有了“新药”-阿法替尼。 近日，《The Oncologist》发文，报道了6例转移性NRG1融合阳性肿瘤患者，接受阿法替尼治疗的结果。其中，2例患者达到SD，4例患者达到PR。有1例患者PR已超过27个月，目前仍服用阿法替尼，并持续PR中。 6例NRG1突变患者治疗情况 非粘性肺腺癌患者经超多线治疗后，阿法替尼治疗达PR超过24个月 1 案例1   患者1为56岁女性，白人，从不吸烟，2004年被诊断为非粘液性肺腺癌。很遗憾，这位患者没有常见的KRAS、EGFR、ALK、ROS1、或ERRB2突变，无法选择对应的靶向治疗。 医生只能先后给患者进行了包括化疗在内的多种治疗尝试（超过14线的治疗），在医生和患者的努力下，每种治疗方案都有短时间的疗效。但患者最终还是不幸发生了左肺转移，医生采取了姑息疗法，先后用吉西他滨和培美曲塞控制住病情。 但随后的治疗中，患者对紫杉醇不耐受，患者出现咳嗽，发烧，缺氧和弥漫性肺纤维化等情况，病情难以控制。 患者1的治疗时间线 命悬一线之下，患者于2015年2月尝试使用阿法替尼（30毫克/天），神奇的是，这名患者竟在短短的2.5个月使用时间里，迅速达到部分缓解（PR）。且PR时间长达24个月。 A：2015年2月阿法替尼治疗前评估；B：2015年4月评估 病情控制以后，医生继续给予培美曲塞和吉西他滨治疗，但病情出现持续进展。 考虑到患者之前使用阿法替尼的效果，在检测后发现患者有NRG1融合突变，因而重新引入阿法替尼（30毫克/天）治疗，患者咳嗽的症状明显减轻。随后提高剂量至40毫克/天，直至2018年8月患者显示进展，才停止阿法替尼使用。 2 案例2 患者2是62岁亚洲女性，从不吸烟，2015年被诊断为转移性非粘液性肺腺癌，确诊时已有多处肺和淋巴结转移。在用阿法替尼治疗前，患者接受过４线治疗，对使用过的治疗方案的最佳反应都是达到病情稳定（SD）。 患者2的治疗时间线 在各治疗手段治疗都出现进展下，通过测序检测，发现患者有CD74-NRG1融合。患者因此使用上了阿法替尼，在接受阿法替尼治疗11个月后，患者于2018年11月达到PR。截止到2020年2月统计时，患者仍在使用阿法替尼，持续PR中。 C：2017年12月阿法替尼治疗前评估；D：阿法替尼治疗后于2018年11月评估 总体而言，上述两例报告中，我们均观察到多线治疗后的肺腺癌患者，通过阿法替尼的治疗，有超过24个月的持续治疗效果，比前期报道的PR持续时间长达12个月还要好。 侵袭性非粘液性肺腺癌患者，用阿法替尼治疗也有奇效 3 案例3 患者3为68岁男性，白人，有吸烟史，于2016年1月被诊断为侵袭性非粘液性肺腺癌。患者在接受1线和2线治疗后，出现进展。 通过RNA测序结果发现患者有SDC4-NRG1融合，在用阿法替尼治疗时，患者有4个月的病情稳定期，但随后患者选择不继续接受进一步治疗。 患者3的治疗时间线 4 案例4 患者4为43岁女性，白人，无吸烟史，于2016年1月被诊断为侵袭性非粘液性肺腺癌。基因检测发现有野生型ALK、ROS1、EGFR、BRAF、KRAS、MET和HER2突变，没有PD-L1表达，经过1线和2线治疗后出现进展。 检测发现患者有CD74-NRG1融合，医生给患者使用阿法替尼后，患者竟意外收获了长达18个月的PR时间，最终在24个月后，因出现进展而停药。患者目前仍在接受其他治疗。 患者4的治疗时间线 5 案例5 患者5为34岁女性，非洲人，从不吸烟，于2016年12月被诊断为侵袭性粘液性肺腺癌。肿瘤突变负荷极低（1.26 mutations/mb），没有PD-L1表达，双侧肺转移。 检测结果显示患者有SDC4-NRG1融合。患者直接使用阿法替尼40毫克/天作为1线治疗，使用6周后，评估为PR。 5个月后肺部出现进展，但治疗并未就此结束，医生选择给患者增加阿法替尼剂量为50毫克/天，惊喜地再次观察到PR，持续6个月。随后患者接受了其他疗法。 患者5的治疗时间线 I：2018年1月治疗前的评估；J：2018年5月，阿法替尼治疗达PR的评估；K：2018年6月，疾病进展的评估；L：2018年8月提高剂量到50毫克/天达PR的评估 从侵袭性非粘液性肺腺癌患者中的结果来看，无论患者是否有吸烟史，阿法替尼在1线或3线使用，均有疗效。 值得注意的是，患者4无吸烟史，其PR时间长达18个月。另一个有趣的点是，患者5使用阿法替尼PR持续5个月后，出现进展，增加阿法替尼剂量，患者又继续PR长达6个月，即患者前后PR达到了11个月的时间。 阿法替尼二线治疗转移性结直肠癌，患者病情稳定首次长达16个月 6 案例6 患者6为69岁男性，有过吸烟史，2017年因胃肠道出血就诊，诊断为KRAS突变（G12D），IVb期右侧结直肠癌，并伴有肝、肺转移。 患者接受1线治疗，因病肺部情未控制住和药物不耐受而停止治疗。在选用2线治疗方案时，发现患者肺和肝脏转移灶有POMK-NRG1融合，最终2线使用阿法替尼，使用4个月病情稳定，因癌胚抗原（CEA）升高，对肝脏转移病灶使用SBRT控制病情。随后在其他疗法的结合下，患者使用阿法替尼治疗，控制病情长达16个月，于2020年1月进入其他药物的Ⅰ期临床试验。 据报道，NRG1基因融合在胃肠道中突变率只有0.1%-0.5%，极其少见，与该突变相对应的治疗方法也非常匮乏。阿法替尼作为多靶点抑制剂，竟意外地的给这些患者带来了治疗新选择。 对于亟需药物治疗的许多癌症患者而言，“老药“作用于新靶点是非常不错的治疗策略。不仅给临床医生提供了治疗创新的思路，也给患者赢得更多的生存机会。 参考文献： [1]. […]

  是药三分毒，任何药物都是有副作用的：化疗药、靶向药、免疫治疗药物；西药、中药、偏方；古今中外，概莫能外…… 每一种正式上市的西药，都会有明确的用量和用法，多久用一次，一次用多少等。这个用药方案是基于几百甚至是上千人的临床试验，逐步摸索和优化出来的。虽然未必是完美的，‍但是至少也是次优、次次优的。因此，对于绝大多数患者，我们都建议病人应该按照说明书给定的标准剂量用药。 然而，总有一部分病人由于副作用不能耐受而需要减量甚至停药，这种现象在抗血管生成为主的靶向药中尤为突出。多吉美、阿帕替尼、培唑帕尼等药物的副作用，其实是不小的，手足综合征、消化系统不适、高血压、蛋白尿、皮疹、出血、血栓等，层出不穷。 因此，在现实生活中，用药存在两种流派：一种是先按标准剂量开始用，出现副作用了，实在扛不住了，再一点点往下减；第二种，是先减量20-25%，如果能耐受副作用，再尝试一点点往上加。一直以来，关于这两种做法的优劣，争议不断。 近期，权威肿瘤学杂志《JCO》以多吉美用于肝癌作为例子，尝试回答这个问题。多吉美治疗晚期肝癌，标准剂量是400mg，每天两次——也就是说每天要吃800mg。宾夕法尼亚的Kim A. Reiss教授总结128家医院4903名患者的详细资料。 这4903名患者中3094名患者采取的是第一种治疗策略（先标准剂量，不耐受再慢慢减量），称为标准量组；另外1809名患者采用的是第二种策略（先降低剂量，如果能耐受，再慢慢尝试增加剂量），先减量组的平均起始剂量是367mg每天（减量一半以上）。因为，先减量组的病人明显病情更重，有更多的病人分期是D期、更多的病人肝功能较差、更多的病人有严重的腹水、有更多的病人有肝性脑病；同时年龄偏大、体能评分偏差。因此，这群人主管医生一上来给的起始剂量不是标准剂量，而是大幅度降低后的剂量。 然后我们看后续的发展。先减量组在2个月内，有40%的病人完成了剂量递增，到半年的时候，平均用药剂量已经达到了573mg每天；而标准量组，有11.6%的患者在前两个月内就需要剂量减低，到半年的时候，平均用药剂量已经跌到678mg每天。2个月接受的时候，两组分别均有1/3左右的病友已经由于各种原因停止治疗。 由于先减量组总体上用药的剂量还是低于标准量组的病人，因此花费是明显更少的（平均支出：5636美金 vs 8661美金）。 随访足够长的时间，他们发现两组均有2‍0%左右的患者由于无法耐受副作用而停药，最终均有27%左右的病友一直坚持服药。先减量组的手足综合征发生率明显更低（3% vs 5%）。 上述分析是基于全部人群的对比，但是细心的病友肯定发现了一个bug：先减量组的病人明摆着病情更重、身体更虚弱，直接这样比，对这一组不公平。因此，Kim A. Reiss教授团队又从两组中随机挑选出各项指标可以匹配的部分病友，进行更严谨的对比。 这一次得出的结果，更具有科学‍性：先减量组严重副作用发生率更低（19.6% VS 22.4%）、因为药物副作用而停药的患者比例更低（8.7% VS 10.8%）、而且两组的总生存没有统计学差异，两组的生存曲线，几乎完全重合：   因此，至少在肝癌患者中，采用起始剂量稍低、然后酌情逐步递增剂量的策略，目前看来是更好的：副作用更小、更省钱、而生存期不打折扣！ 参考文献： [1]Starting Dose of Sorafenib for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective, Multi-Institutional Study. 2017. J Clin Oncol 35:3575-3581 [2]Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib […]

  抗癌治疗的进步，一方面体现在不断研制新药、新技术；另一方面，也体现在更加合理地使用老药、老技术。 任何一款抗癌药或者抗癌组合方案，其剂量、间隔和疗程数的安排，一开始都有较大的随机性。新药做一期、二期、三期临床试验探索的时候，最多只能设置有限的几个分组，这些分组基本都是参考动物试验数据以及若干专家的意见来制定，然后再在这些分组中挑选疗效和副作用平衡的较好的一个，一步步往后推进，并最终固定为说明书上的用量和用法。 但是，经由这样一个过程设计出来的剂量、周期和疗程安排，未必是最优的。不少时候，还是有一定的优化空间，尤其是对一些特定类型的人群。 1998年11月到2003年4月，入组过一批根治性手术后、至少含有4个淋巴结转移的有很高的复发风险的乳腺癌患者，一共是1284名患者。1:1分成两组，一组接受剂量密集型的表阿霉素、紫杉醇和环磷酰胺，2周一次；另一组接受的是传统方案，也是这三种药，但是先给表阿霉素和环磷酰胺，然后给紫杉醇，3周一次——明显，前一组方案是一种更激进，给药更猛的化疗方案。 同样的药物，平均下来剂量也是基本相似的，但是药物的组合方式以及间隔做了调整。那么，疗效会有差异么？ 2010年的时候，所有患者‍已经随访超过5年，阶段性的结果发表在JCO杂志上——剂量密集组相比于传统方案组，5年的无疾病进展生存率从62%提高到了70%，疾病进展的风险下降了28%；5年的总生存率从77%提高到82%，疾病死亡的风险下降了24%。上述优势，不论年龄、是否绝经以及激素受体阳性与否，都成立。 当然，凡事都是有代价的。剂量密集的方案，副作用更大，而且从长远来讲，可能诱导产生的第二原发肿瘤（尤其是血液系统肿瘤）似乎略微更多一点。 上周，该临床试验的随访已经超‍过了10年，《Annals of oncology》杂志发布了更新以后的随访结果。1284名患者，随访超过10年，这是多大的毅力和工作量。中位随访122个月后，剂量密集组的无疾病进展生存率是56%，传统方案组是47%；10年的总生存率分别是69%和59%——十年随访，生存率依然相差十个百分点。剂量密集组658人中有9人出现了第二原发肿瘤，而传统化疗组626人中有2人出现了第二原发肿瘤——舍不得孩子，套不得狼。 药物种类完全一样，单纯改变组合方式和用药周期，十年生存期差出十个百分点，不得不说，老药的合理使用，依然是一个非常值得深入挖掘的领域。 参考文献： [1]Intense dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide compared with conventionally scheduled chemotherapy in high-risk primary breast cancer: mature results of an AGO phase III study. J Clin Oncol. 2010 Jun 10;28(17):2874-80 [2]Ten-year Results of Intense Dose-dense chemotherapy show superior survival […]

  mTOR抑制剂，已经上市了好几个，最主要的就是：依维莫司、替西罗莫司，主要用于肾癌和乳腺癌。 然而，从原理上讲，这类药物应该具有一定的广谱性。因此，最近就有科学家尝试用替西罗莫司联合小剂量化疗，用于治疗复发转移的头颈部鳞癌，结果不错：治疗有效率42%，疾病控制率94%。 ‍ 复发转移的头颈部鳞癌，一般首选的治疗方案是爱必妥联合含铂的化疗，大规模数据统计显示，这个方案的有效率大约是36%左右，中位无疾病进展生存时间为5.6个月，中位总生存时间约为10.1个月。这个方案的副作用还是比较大的，3-4级较严重的副作用发生率超过80%。因此，急需研发新型的、更好的治疗方案。 这一次科学家相中的治疗方案是：mTOR抑制剂联合小剂量化疗，具体为——每3周为一个疗程，每个疗程的第1和第8天，患者接受化疗紫杉醇80mg/m2+卡铂 AUC=1.5，同时加上替西罗莫司静脉注射25mg。 ‍ 一共入组了39名患者，最终36名患者接受了上述治疗。27名男性患者，9名女性患者；口腔癌、口咽癌和喉癌为主；肺部转移、肝部转移以及骨转移最常见。24名患者未接受过系统治疗，11名患者已经一线治疗失败，1名患者已经二线治疗失败。 治疗的疗效方面：有效率为41.7%，疾病控制率为94%。HPV阳性与否似乎不影响疗效——4名明确HPV阳性的患者，3例部分缓解，1例疾病稳定；3名明确HPV阴性的患者，2名部分缓解，1名疾病稳定。 生存期方面：中位无疾病进展生存时间为5.9个月，中位总生存时间为12.8个月，似乎比历史数据（5.6个月，10.1个月）稍微好一些。 深入的基因突变检测发现：携带PI3KCA基因E545K突变、TSC1/2基因突变的患者，有效率更高、疗效持续时间更长。 当然，上述数据只是二期临床试验的小规模数据，目前三期临床试验已经启动，让我们静候佳音。 参考文献： [1]A Phase II Study of Temsirolimus Added to Low-Dose Weekly Carboplatin and Paclitaxel for Patients with Recurrent and/or Metastatic (R/M) Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC). Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2533-2538 [2]Vermorken, J.B., et al., Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in […]

  绝经后的激素受体呈阳性（雌激素受体和/或孕酮受体）的局部晚期或转移性乳腺癌，一线治疗是内分泌治疗与第三代芳香酶抑制剂（阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）或他莫昔芬。 氟维司群，是一种选择性雌激素受体降解物，可通过诱导雌激素受体降解，阻断雌激素受体功能。 ‍2002年，氟维司群获FDA批准治疗未接受过内分泌治疗或辅助抗雌激素治疗期间或之后复发或疾病进展的ER阳性局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者。 ‍2016年2月，氟维司群获FDA批准联合帕博西林治疗激素受体阳性HER2阴性内分泌治疗后进展的晚期或转移性乳腺癌患者。 近日，美国FDA又批准氟维司群一线治疗激素受体阳性HER2阴性未接受过内分泌治疗的局部晚期或转移性的绝经后乳腺癌患者。 这一批准是基于一项名为FALCON研究的Ⅲ期临床试验结果。FALCON是一个随机双盲试验，一共招募了来自20个国家的113个学术医院和社区中心的，都是雌激素受体阳性或孕酮受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者（462例）。 该研究显示，氟维司群比芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑延长2.8个月的无进展生存期（16.6 个月 vs. 13.8 个月，HR=0.797, 95%CI 0.637~0.999，P=0.049）。 ‍无内脏转移的患者从氟维司群治疗获益尤为显著，中位无疾病进展生存期显著优于阿那曲唑组（22.3 个月 vs. 13.8 个月）。有内脏转移的患者中，两种治疗PFS无显著差异（13.8 个月 vs. 15.9 个月）。 氟维司群一般耐受性良好，不良反应与阿那曲哇相似，包括胃肠道症状、潮热、骨骼肌肉症状，以及不常见的血栓栓塞。 该研究提示，氟维司群可作为初治激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗之选，可延长至疾病进展和需要替代治疗时间。激素受体阳性绝经后晚期或转移性乳腺癌患者，推荐一线治疗包括AI或他莫昔芬内分泌治疗。 参考文献： Robertson J F R, Bondarenko I M, Trishkina E, et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, […]