联合化疗

为提高肿瘤的治疗效果，临床上多采用两种或两种以上药物联合的化疗方案。然而联合用药在提高疗效的同时可能会因为药物之间的相互作用或者抗癌药物作用的周期特异性对化疗的疗效和毒性产生影响，并且临床实践中亦存在忽略用药顺序的现象，因此正确的给药顺序是肿瘤合理用药的重要组成部分。 化疗方案的给药顺序应遵循以下3个原则： 相互作用原则：   化疗药物之间发生相互作用时，应注意给药的先后顺序，将可能发生的不良反应降至最低。如紫杉醇和顺铂，顺铂会延缓紫杉醇的排泄，加重不良反应的发生，联用时须先给予紫杉醇。 细胞动力学原则：   生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使肿瘤细胞进入增殖期再用周期特异性药物。而生长快的肿瘤先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，减少肿瘤负荷，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。 刺激性原则：   使用非顺序依赖性化疗药物时，应先用对组织刺激性较强的药物，后用刺激性小的药物。由于治疗开始时静脉尚未损伤，结构稳定性好，药液渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应较小如长春瑞滨和顺铂合用时，长春瑞滨刺激性强，宜先给药。 常见不同癌症联合化疗方案的用药顺序   1、TP 方案（紫杉醇+顺铂） 用药顺序：紫杉醇→顺铂 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有抑制作用，使紫杉醇的清除率降低30%。   2、PP 方案（培美曲塞+顺铂） 用药顺序：培美曲塞→顺铂 培美曲塞导致嘌呤和嘧啶合成障碍，使细胞分裂停止在 S 期，然后再用细胞周期非特异性的顺铂杀灭残存的肿瘤细胞。而先用顺铂会导致培美曲塞的肾脏排泄减慢，相关毒副作用会增加。   3、GP 方案（吉西他滨+顺铂） 用药顺序：吉西他滨→顺铂 顺铂会影响吉西他滨体内过程，加重骨髓抑制。而吉西他滨可抑制顺铂引起的 DNA 损伤的修复、增加双链的断裂和顺铂-DNA 复合物的形成，此外，先给予吉西他滨再给顺铂时，不良反应发生率也较低。 4、FP 方案（顺铂+氟尿嘧啶） （用药顺序：顺铂→氟尿嘧啶） Koizumi W 等进行了一项比较顺铂和氟尿嘧啶不同用药顺序对化疗有效性和安全性影响的临床试验，结果显示虽没有统计学差异，但 A 组（顺铂→氟尿嘧啶）患者总体有效率（31.3%）、中位总生存期（239d）、疾病进展时间（175d）相对于 B 组（氟尿嘧啶→顺铂）患者的 13.9%、174d、140d 更高，并且两组患者不良反应发生率没有统计学差异。   从药效学上分析，顺铂可增加细胞内四氢叶酸生成，提高细胞对氟尿嘧啶的敏感性，起到协同作用。故先给予顺铂具有更好的抗肿瘤活性作用。 5、EP 方案（依托泊苷+顺铂） 用药顺序：依托泊苷→顺铂 依托泊苷（细胞周期特异性药物）与拓扑异构酶 II，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于 S 期或 G2 期，然后再用顺铂（细胞周期非特异性药物）杀灭残存的肿瘤细胞。 […]

PD-1抑制剂联合化疗或靶向治疗已成为近年来临床治疗各种实体肿瘤的重点，并取得了良好的效果。关于该联合方案在胆道肿瘤（BTC）中的应用也开展了多项研究，最新的TOPAZ-1研究结果就提示，度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期BTC患者安全高效，这也给联合方案在该肿瘤领域的应用提供了新的研究方向。 特瑞普利单抗是一种新型的人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，在一系列临床研究中显示出良好的疗效和安全性。在此，我们报告了一项II期、开放标签、单臂、单中心临床试验的初步结果，该试验旨在评估特瑞普利单抗联合GS（吉西他滨+S-1）治疗未接受任何系统性治疗的中国晚期BTC患者的安全性和有效性。 研究共入组53例BTC患者，共有50名患者被纳入初步分析，包括意向治疗人群。所有患者接受PD-1抗体特瑞普利单抗 (240mg, 每3周一次)+吉西他滨+S-1治疗。该研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR），持续环节时间（DOR），不良反应（AEs）。 中位随访时间24.0个月(IQR 4.3-31.0)。1例患者在第一次放射检查评估前因感染停止治疗。在49例完成肿瘤反应评估的患者中，1例达到CR，14例达到PR，28例达到SD，6例出现PD。总的来说，ORR为30.6% (95%CI: 17.2 ~ 44.0%)，疾病控制率（DCR）为87.8% (95%CI: 78.2 ~ 97.3%)。另外，15例CR/PR患者的mDOR为6.3(1.9-16.1)个月。 在入组患者中(n=50)，中位PFS为7.0个月(95%CI: 5.0-8.9个月)；中位OS为15.0个月(95%CI:11.6-18.4个月)。6个月PFS为62%，未达到预期设定的目标（70%）。 亚组分析显示不同原发部位的mPFS无显著差异(肝内胆管癌6.0个月，胆囊癌7.6个月，肝外胆管癌7.5个月)。 安全性方面，3级以上治疗相关不良反应（TRAE）包括白细胞减少(38%，19/50)、中性粒细胞减少(32%，16/50)、皮疹(6%，3/50)、粘膜炎(2%，1/50)、贫血(2%，1/50)和结肠炎(2%，1/50)。其中，免疫相关不良事件(irAEs)包括皮疹、甲状腺功能减退、肺炎和结肠炎。 生物标志物分析： 50例患者中有32例检测出PD-L1表达，与PD-L1表达阴性患者相比，PD-L1表达阳性患者PFS延长，差异有统计学意义(14.5个月vs 4.85个月，p=0.019)；尽管在OS上未观察到显著差异(16.1个月vs 12.0个月，p=0.09)。 在入组患者中，突变频率最高的基因为TP53、KRAS和CDKNA2。基因改变与PFS和OS之间相关性的p值显示，SMARCA4突变与较差的生存结果显著相关（PFS：4.2个月vs 7.9个月，p=0.0029；OS：10.0个月vs 16个月，p=0.069） 据研究人员所知，这是第一个报道托利帕利马联合化疗治疗晚期BTC患者的疗效和安全性的研究。结果表明，在新诊断的晚期BTC患者中，特瑞普利单抗联合GS可以取得理想的疗效，且安全性可控。 此外，分层分析显示，在本研究中，BTC原发部位与PFS之间没有显著相关性，提示特瑞普利单抗+GS方案可能适用于所有BTC患者。对生物标志物的探索性分析表明，PD-L1表达与我们患者的PFS显著相关，这也提示PD-L1表达可能是特瑞普利单抗联合化疗一线治疗BTC的积极预后因素，需要在大型对照研究中进一步研究。 参考资料：Li, W., Wang, Y., Yu, Y., Li, Q., Wang, Y., Zhang, C., Xu, X., Guo, X., Dong,Y., Cui, Y., Hao, Q., Huang, L., Liu, H., Liu, T., Toripalimab in advanced […]

患友最关心的5个问题，你应该了解

张力/周彩存权威解答PD-1使用的八大问题

如何提高PD-1抗体的有效率？不妨试试联合治疗。

K药联合化疗

一线直接使用PD-1抗体联合化疗，有效率更高，生存期也更长

  最近，来咚咚肿瘤科咨询萝卜医生的胰腺癌患者，又多了起来。几圈交流下来，发现病友们对胰腺癌的诊治，还是充满了悲观，甚至有点绝望。 诚然，胰腺癌是万癌之王，恶性程度非常高，可用的治疗手段不多，生存期不长。但是，为了给广大的病友们一点点希望的光芒，今天汇总几个正在全球各地开展临床试验，初步数据喜人的胰腺癌新药。 信心和希望是无价的，战胜癌症的第一步，就是要树立宝贵的自信：不抛弃，不放弃；癌细胞，你等着，大爷不怕你！   肿瘤干细胞抑制剂Napabucasin：联合化疗，疾控率92%     晚期胰腺癌患者，接受Napabucasin 240mg 每天2次联合标准化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗。一共入组71名患者，其中49名患者未接受过任何治疗，22名患者已经接受过其他治疗。 60名患者疗效可评价：1名患者肿瘤完全消失、26名患者肿瘤明显缩小，总的有效率为44%；此外还有28名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为92%！中位总生存时间尚未达到，大于10.4个月。 目前，比较新药Napabucasin联合标准方案化疗，和单纯的标准方案化疗，治疗晚期胰腺癌的国际多中心、3期临床试验正在招募志愿者。 参考链接：http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4148   透明质酸酶类似物PEGPH20：透明质酸高表达者，获益明显     一项279名晚期胰腺癌参与的临床试验，1：1分组，一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）；另一组只接受化疗药。231位患者疗效可评估，其中84位患者透明质酸高表达。在这84位志愿者中，PEGPH20联合化疗，相比于单独的化疗，优势明显：有效率是46% vs 34%，中位无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月。常见副作用是：外周水肿、肌肉痉挛、中性粒细胞减少、肌肉疼痛等。   免疫治疗新药AM0010：联合化疗，疾控率74%     21位复发难治的晚期胰腺癌患者，接受AM0010联合奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗。19位患者疗效可评价，均为多线治疗失败的晚期胰腺癌病友：2名患者肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。   PARP抑制剂：BRCA突变的胰腺癌     目前已经有3个PARP抑制剂上市，奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼，在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌中，疗效很好。奥拉帕尼有消息今年可以上市，尼拉帕尼也在国内做卵巢癌的招募项目，不要求BRCA突变，可以在APP找咚咚助手小紫咨询。 大规模样本基因检测提示，BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见，5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此，将PARP抑制剂单独或者联合其他药物，用于晚期胰腺癌患者的治疗，一直是近年来研究的热点。 有小规模数据提示了一定的有效性，但是仍有待进一步检验——不过，由于PARP抑制剂已经上市；对于基因检测明确有BRCA突变的病友，在其他规范治疗失败后，或许可以一试。 美国约翰霍普金斯大学的Michael Goggins教授曾报道一例BRCA突变的晚期胰腺癌患者，接受奥拉帕尼联合化疗治疗后，肿瘤明显缩小，并且疗效保持了4年多，后来患者遗憾地死于意外（并不是死于胰腺癌）。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-2/pancreatic-ductal-carcinoma-slow-progress-for-a-hardtotreat-cancer [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4106 [3]Olaparib in combination with irinotecan, cisplatin, and mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer. […]

导读Intro PEGPH20是一个全新机制的抗癌药：破坏致密肿瘤组织中的透明质酸（HA）,使化疗药更容易进入肿瘤。PEGPH20联合化疗针对HA高表达的胰腺癌：有效率46% VS 34%（单用化疗组），无进展生存期9.2个月 VS 5.2个月，中位生存期11.7个月 VS 7.8个月。 在所有癌症中，胰腺癌被称为万癌之王。即使在所有癌症中，它也属于一种恶性程度高、诊断和治疗都很困难的肿瘤。由于胰腺的位置原因，大部分患者发现就是晚期，肿瘤发生了转移，5年生存率在3%-5%。 这几年，肿瘤免疫治疗非常火爆，尤其是PD-1/PD-L1抗体药物，给一些晚期癌症患者带来了治愈的希望，被称为“抗癌神药”。 但对胰腺癌，抗癌神药也不太灵。除了MSI-H类型的胰腺癌患者可能受益于PD-1/PD-L1抗体药物治疗，有效率能达到30%-50%以外，其余患者有效率均较低……问题是，MSI-H类型的患者占所有胰腺癌患者的比例太低，可能5%都不到。 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 晚期胰腺癌患者迫切需要新的治疗手段。 肿瘤医学的进步在2017年迎来了飞跃式的发展，这个势头延续到了2018年。即使是“万癌之王”，也有新药可以对付它！ PEGHPH20，一个针对胰腺癌的给力新药。 二期临床中，它有着优异的表现：相比于直接化疗，PEGPH20联合化疗药，有效率更高，可以显著提高患者的无进展生存期，有望提高总生存期。   PEGPH20？这么复杂的代号，到底是种什么药？   要解释PEGHPH20，还要先从胰腺癌的治疗难度说起。 胰腺癌之所以难治，一个重要的原因是胰腺癌组织中布满了结缔组织、纤维化等等，这些东西就像一堵堵致密的篱笆墙，把癌细胞“完美“地保护起来了。这些铜墙铁壁，就像故宫的城墙，将入侵的化疗药、免疫细胞都阻挡在外边，让整个胰腺癌肿瘤王朝固若金汤。组成这些篱笆墙的重要成分，就是透明质酸（HA）。PEGPH20其实就是一种经过现代工艺改良以后的透明质酸酶，能够将透明质酸HA一点点水解掉。 PEGPH20就像一个推土机，直接 “强拆”胰腺癌周围的铜墙铁壁，之后化疗药和免疫细胞就可以长驱直入，直捣黄龙。所以，PEGPH20和化疗或者免疫治疗联合使用，有利于促进化疗药或者免疫细胞，更好地到达胰腺癌的中心区域，发挥抗癌疗效。   PEGPH20针对胰腺癌，显著延长部分患者生存期   最近的《JCO》杂志更新并且详细分析了PEGPH20联合化疗针对胰腺癌的临床数据，我们具体分析一下。   临床设计： 招募279名初治的晚期胰腺癌患者患者，分成两组：一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨），PAG组；另一组是对照组，只接受化疗药，AG组。经过第一阶段的试验，PEGPH20的剂量确定为3ug/kg。   临床数据： 无进展生存期（PFS）方面。 在可评估的231位患者中，PEGPH20+化疗组的PFS为6个月，而单用化疗组的PFS为5.3个月，差别并不大。不过，在84位HA高表达的患者中：使用PEGPH20+化疗的有效率为46% vs 34%（单用化疗组），无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月（单用化疗组）。所以， HA高表达的患者可能更容易从PEGPH20治疗中获益。 总生存期（OS）方面。在第二阶段的临床试验中：PEGPH20+化疗组的OS为11.7个月，而单用化疗组的OS仅为9.7个月，联合治疗组的生存期显著延长。尤其对于HA高表达的患者，联合治疗组的OS为11.7个月 VS 单药组7.8个月，延长了接近4个月。   副作用： 使用PEGPH20治疗容易发生血栓栓塞的副作用，使用依诺肝素治疗后可控。所有等级的治疗相关副作用包括：外周水肿（PAG 63%vs AG 26%）、肌肉痉挛（PAG 14%vsAG 10%）、中性粒细胞减少（34%vs 19%）、肌肉疼痛（26%vs 7%）。所以，联合治疗组的副作用依然略大，不过总体可控。 所以，这个二期临床试验数据提示：HA高表达的胰腺癌患者更容易从PEGPH20治疗中获益，无进展生存期足足提高了4个月，总生存期也有提高的趋势，具体还需要大型的三期临床来验证。而且，HA高表达的患者大概占所有胰腺癌患者的30%，很值得期待。目前，PEGPH20正在进行编号为HALO 301全球III期临床试验，期待更新的临床数据。 […]

  合成致死（synthetic lethality），是最近几年里抗癌药研发的全新思路，是一个很棒的理论突破。长话短说，简单概括：不要再一个药，一个药地去试，看能不能杀灭癌细胞；而是应该组团，没准A药和B药单独都没啥太大的抗癌效果，但是A+B却可以很好的杀灭某种甚至全部的癌细胞——这就是所谓的合成致死，最通俗的解释。 根据合成致死原理，研发出来的最著名的药物就是PARP抑制剂。对于有BRCA等基因突变的肿瘤组织，由于本身的细胞周期调控缺陷，再遭受一轮PARP抑制剂的攻击，很快就完蛋了；而正常细胞，由于本身具有多一重的防护，对PARP抑制剂耐受性良好。因此，用奥拉帕尼这类药物，抗癌疗效显著。 今天要介绍另外一个全新的抗癌药，M6620，这是一个ATR抑制剂。ATR是一个负责DNA错误修复的重要蛋白。我们已经介绍过好多个参与DNA错误修复的蛋白了：MMR相关的就有4个，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2；此外，BRCA以及POLE等蛋白也深度参与了DNA错误的修复。 今天要介绍的ATR，又是一个参与DNA错误修复的重要蛋白质——人体为何要有这么多蛋白质负责DNA错误修复呢？这不明摆着的么！DNA就是遗传物质，遗传物质是一个人区别与其他人最根本的不同，是爹妈给的。万一出错了，就会各种各样神奇的疾病，包括癌症。因此，进化过程中，人类就产生了多种多样的办法和蛋白质负责修复DNA的错误，努力维持遗传物质的稳定性。 M6620，是一个ATR抑制剂，也就是说会干扰细胞对DNA错误的修复。但是，因为正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复，你单独阻断ATR，应该来说问题不会太大；而且，绝大多数正常细胞，不再进行分裂和增殖，因此没有太多机会“犯错误”。癌细胞则不同，一直在分裂和增殖，因此有更多机会犯错误。拓扑替康，是一个拓扑异构酶抑制剂，是一种常用的化疗药，常用于肺癌等实体瘤的治疗。这个化疗药抗癌的机制，就是跑过去干扰DNA的复制，去捣乱，让DNA发生错误——M6620+拓扑替康，一个是让癌细胞的DNA发生错误，一个是干扰癌细胞对DNA的错误进行修复，这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复，然后就挂掉了。 这样一个组合，上周公布了正式的临床试验数据。从2016年9月到2017年2月，一共招募了21位晚期实体瘤患者，接受M6620+拓扑替康的治疗，包括6位小细胞肺癌患者，4位恶性间皮瘤，2位非小细胞肺癌，2位直肠神经内分泌瘤，1位宫颈癌，1位卵巢癌，1位胸腺癌，1位低分化癌，1位子宫内膜癌。 ‍ 治疗的剂量，是一个梯度上升的安排：拓扑替康的剂量从1mg/m2上升到1.25mg/m2，而M6620的剂量从140mg/m2每疗程1次，上升到140mg/m2每疗程2次，最终上升到210mg/m2每疗程2次。一个疗程是3周，具体安排如下： 疗效数据：19人疗效可评价，2位患者肿瘤缩小超过30%，疗效维持时间分别超过了18个月和7个月，8位患者疾病稳定——总的疾病控制率为53%。 这其中，疗效最好的是小细胞肺癌。一共有5位患者疗效可评价，均为铂类化疗耐药的、难治性的晚期小细胞肺癌患者，其中3位患者出现明显的肿瘤缩小，1位患者达到了客观缓解的程度，疗程维持时间均超过了半年。下图展示的是这3位患者治疗前后的影像学对比图： 最常见的3-4级不良反应：贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，均为骨髓抑制。而这些副作用，目前均有药物可缓解：升白针、升血小板的针或者输血即可。   参考文献： [1]Phase I Study of ATR Inhibitor M6620 in Combination With Topotecan in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2017 Dec 18. doi: 10.1200/JCO.2017.76.6915.

  治疗癌症的手段，传统的主要是手术（直接把肿瘤切掉）、化疗（用毒药毒死癌细胞）、放疗（用射线杀死癌细胞）；最近二三十年里，又兴起了靶向治疗（针对癌细胞与正常细胞的不同点，设计特异性的药物）、免疫治疗（激活病人自己的免疫系统杀灭癌细胞）。 除此以外，其他的治疗手段，给人感觉都是骗局、都是巫术、都是歪门邪道。比如，你会相信靠看不见摸不着的电场，“电死癌细胞”么？反正，我是不信的。 但是，临床疗效是最终的金标准。电场疗法联合化疗，治疗胶质瘤，看来的确是靠谱的。因为，美国药品监督管理局已经批准它上市使用；而全美最顶尖的综合性医学杂志，《美国医学杂志》（JAMA）时隔2年多，再次公布最新随访数据，为电场疗法打call。 这是一项检验电场疗法临床疗效的三期临床试验，从2009年7月到2014年，从全球83家医院，累计入组了695名四级胶质瘤患者，这些患者经历了包括手术、替莫唑胺化疗、放疗等标准治疗，然后2:1随机分组。一组接受电场疗法联合替莫唑胺维持治疗（466人）、一组接受单独的替莫唑胺维持治疗（229人）。两组患者的各种特征如性别、年龄、疾病严重程度等是相似的。患者平均年龄56.5岁，女性患者（68.5%）多于男性。两组患者给予标准剂量的替莫唑胺，电场治疗组患者头部需要每天佩戴至少18小时的电场发生设备，这个设备大概重2斤半左右。 这一次，经过中位40个月的随访，目前所有患者均已完成治疗。在联合治疗组，患者平均接受了6个疗程的替莫唑胺治疗，而替莫唑胺单独治疗组，患者接受平均接受了5个疗程的治疗。联合治疗组，患者接受电场治疗的中位时长是8.2个月。 生存期方面：联合治疗组的中位无进展生存期为6.7个月，对比单药治疗组4.0个月。联合治疗组中位生存期20.9个月，对比单药治疗组16.0个月。 ‍ 生存率方面，联合治疗组也是优于单药化疗组。2年生存率是：43% vs 31%；3年生存率是：26% vs 16%；5年生存率是13% vs 5%。 ‍ 此外，按照年龄、性别、手术切除的彻底性、MGMT基因甲基化状态、体能评分等分亚组，每一个亚组，均提示联合治疗优于单独化疗。 副作用方面，电场疗法的副作用主要为皮肤不适，因为长时间佩戴可能刺激了皮肤；绝大多数都是轻微的。3级皮肤不良反应的发生率，仅为2%。   参考文献： [1]Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316. [2]Stupp R, Tallibert S, Kanner AA, et al. Maintenance therapy […]