肺癌脑转移

2024年3月5日，贝达药业召开新闻发布会，重磅公布了ALK抑制剂恩沙替尼二线治疗总生存期（OS）数据：   克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用恩沙替尼治疗，中位OS达到42.8个月，中位生存超3年半，创下了这一人群的生存记录。 而且，研究中有脑转移的患者中位OS也达到43个月，与无脑转移患者无显著差异，再次展现了恩沙替尼对脑转移的强大控制能力。 中位42.8个月，OS数据创新高 ALK突变是NSCLC中的“钻石突变”，发生率不高但疗效很好。不过作为一类靶向药，ALK抑制剂同样面临耐药的问题。以一代ALK抑制剂克唑替尼为例，接受克唑替尼一线治疗的患者大约有一半会在11个月后耐药进展。 为了解决克唑替尼的耐药，目前已经诞生了多个二代、三代的ALK抑制剂，如塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。其中恩沙替尼是首个中国自主知识产权的二代ALK抑制剂。 在2019年公布的II期临床研究中，恩沙替尼已经展现了其对克唑替尼耐药患者的强大疗效：中位无进展生存期11.2个月，客观缓解率52%，疾病控制率高达93%。其中，脑转移患者的客观缓解率和疾病控制率更是达到了70%和98%。 经历了漫长的等待，在中位随访53.2个月后，这一研究的OS数据终于出炉，中位OS达到42.8个月，超过3年半。如果再加上此前接受克唑替尼治疗的时间，患者的整体生存期将会更长。 恩沙替尼二线治疗生存曲线 相比于其他类型的NSCLC，ALK突变NSCLC常见脑转移，而且和不良预后相关，所以对脑转移的控制能力也是衡量ALK抑制剂疗效的一个重要指标。 本次研究中有113名患者有脑转移，中位OS 43.0个月，而没有脑转移的67名患者中位OS 41.8个月，两者间没有显著差异，恩沙替尼让脑转移患者也获得了一致的获益。 恩沙替尼副作用大不大？早期患者能不能用？听听专家怎么说 在发布会上，浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、南京大学医学院金陵医院宋勇教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授、北京大学肿瘤医院赵军教授对一些患者关心的问题做出了解答。 问 1、恩沙替尼二线治疗的OS能够达到42.8个月，这一新数据会对ALK阳性NSCLC全程治疗的格局产生怎样的影响？   周建英教授：ALK突变在腺癌中发生的概率只有5%~7%，并不是很多。对于这些患者，既往的治疗格局是含铂化疗作为一线治疗，但数据都不是太理想。恩沙替尼这样的数据发布后，通过靶向治疗，可以让病人使用口服药物获得长生存。   ALK通路目前赛道非常多，有一代、二代、三代的ALK抑制剂。恩沙替尼是第一个民族企业原研的产品。它在二线数据中能够达到42.8个月这样的长生存时间，真正意义上可以把有靶向治疗的晚期肺癌变成一个慢性病。   第二，ALK融合的病人中最关键的致死原因是颅内转移。我们在恩沙替尼的二线数据中也能够看到，它对颅内转移的患者也能有非常好的OS数据，它入脑的浓度比较高。   第三，我认为在长生存的过程中，疗效很重要，安全性也不能忽视。   恩沙替尼用在二线治疗中，二线的患者相对一线的患者，体力状况和耐受能力会差一些，所以二线治疗的安全性我认为是非常重要的问题。恩沙替尼在二线治疗当中，3级不良反应发生率非常低，基本都是1~2级不良反应。也就是说患者在口服药物治疗获得疗效的同时，能够避免副作用的问题，患者的生活质量非常好。这也是患者获得长生存的一个关键点。   所以我想，恩沙替尼II期临床OS数据公布以后，在ALK融合肺癌的治疗中，它应该在同类药物中有一定的引领作用。恩沙替尼它是我们民族企业的产品，能够进入国家医保，具有性价比。有这样三点的话，恩沙替尼对ALK融合病人的长生存是非常不错的。   问 2、恩沙替尼在此项研究中的安全性表现如何？如果出现不良反应，患者能否尝试自行处理？有什么样的处理方法？   宋勇教授：在肿瘤的治疗上，一直都会重视疗效和安全性的平衡。尤其是ALK阳性的病人，ALK突变是一个“钻石突变”，它的发病年龄相对比较轻，有了靶向药之后这类病人就进入了慢病的行列，长生存的病人越来越多，而且很多病人都会返回到正常的生活和工作岗位上去，所以对不良反应的管理就尤为重要。   总体上讲，在已经上市的ALK抑制剂里面，恩沙替尼的安全性是非常好的，它的不良反应发生率，尤其是3级以上不良反应发生率相较其它ALK抑制剂要低。   恩沙替尼最主要的不良反应就是皮疹，少数病人会有几个水肿，还有非常少的病人会有肝功能的异常，这些不良反应总体上讲大多是1~2级的。比如说皮疹等皮肤不良反应，80%都是1~2级。遇到这些问题怎么办？我结合我的临床经验给大家一些建议：   首先作为医生，要鼓励病人面对疾病，面对不良反应，树立战胜疾病和克服不良反应的信心。   比如一个1级的皮疹，那是不需要停药的。如果是2级的皮疹，我们建议一定程度的短暂降低剂量。3级或以上的皮疹，我们就会建议病人暂时停药。恩沙替尼的皮疹有相当一部分是自限性的，随着治疗时间延长会逐渐减轻。   而且出现了皮疹也不可怕，我们有非常有效的处理方法，比如说糖皮质激素软膏、润肤剂、氯雷他定等抗过敏药等，一般情况下都能得到很好的控制。   所以总体上讲，不良反应并不是一件非常困难的事情，只要我们掌握科学的方法，有非常好的应对措施，我相信绝大多数病人都能非常安全的长期使用靶向药。   问 3、本次研究再次证明了合并TP53突变是ALK阳性患者的不良预后因素。对于合并TP53突变的这部分患者，目前有哪些治疗方案或研究进展？ 周建娅教授：ALK阳性NSCLC中合并TP53突变的比例大约是20%~25%，这部分病人无论是ORR、PFS，还是OS，预后都是明显要差的。   在EGFR突变NSCLC领域，我们已经看到靶向药联合抗血管药物的研究探索。在ALK阳性NSCLC领域，也有阿来替尼联合贝伐珠单抗、克唑替尼联合贝伐珠单抗的研究探索。这几个研究都将证实靶向联合抗血管较历史数据提升合并TP53突变病人的ORR和PFS。   现在还有中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头进行的一个研究，用的是恩沙替尼联合贝伐珠单抗，目前已经入组了37例患者，我们期待今年能够完成入组，早日公布中国患者的数据。 […]

今天的科普文章开始前，我们先给大家讲一个段子：   话说中国的乒乓球一直处于全球最顶尖的竞技水平。前些年，乒乓球大魔王张怡宁横空出世，在最初的一段时间里，她因为从未输过球而无法获得积分和世界排名…… 这件事的真实性尚不可考，但在我们的抗癌药物领域，是真的有一类靶向药物，因为药物疗效过好，无法获得中位无进展生存期数据。 在2022年的AACR（美国癌症研究协会）年会上，针对肺癌患者ALK突变的靶向药物洛拉替尼，给大家带来了一个不小的惊喜： 在洛拉替尼的三期临床研究CROWN中，研究者们针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者进行了长达36.7个月的随访。而截止到数据公布日，使用洛拉替尼治疗的患者3年无进展生存率达到了64%！而中位无进展生存期由于临床疗效太好，仍未达到统计标准。 如此美妙的KM曲线，这就是ALK抑制剂的神奇魔力。 而就在最近，洛拉替尼再迈出一步。国内肺癌领域的顶流学者，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队在2023年度世界肺癌大会带来了洛拉替尼的最新数据。这一次，洛拉替尼的运用来到了二线治疗，同样有着不俗的疗效。 黄金靶点，钻石突变，ALK抑制剂堪称肺癌「希望之光」   ALK融合突变常见于肺癌，是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变却是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。 在此前的J-ALEX试验中，207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗，两组患者的5年生存率均超过60%。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病，真正让癌症成为了一种慢性病。 而三代的ALK抑制剂洛拉替尼，不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果，还能覆盖ALK基因的常见耐药突变。更关键的是，ALK阳性的非小细胞肺癌患者，有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移，洛拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障，杀死颅内的肿瘤。   由此，洛拉替尼才为我们带来了文首那个惊喜——药物疗效太好，无法获得中位无进展生存期数据。   进军ALK突变患者二线治疗，洛拉替尼表现依然亮眼 说完洛拉替尼的优异疗效，我们今天的科普文章，目的是为大家带来洛拉替尼更新的数据。 在以往我们的报道中，洛拉替尼都是作为一线ALK靶向药物使用。我们都知道它对于ALK靶向治疗耐药后的患者也有着非常优异的疗效，但效果究竟有多好呢？ 陆舜教授在世界肺癌大会（WCLC）上带来的报告，就给我们做出了解答。本次陆舜教授分享了一项洛拉替尼的II期临床研究，参与临床的患者均为一线ALK靶向治疗耐药后的非小细胞肺癌患者。同时，值得我们注意的是，以往被列为「禁忌」的无症状脑转移患者，也纳入了本次临床研究的范围内。 共有109位患者参与临床试验。其中队列1共67位患者，均属于使用ALK抑制剂克唑替尼后病情进展的患者，而队列2共42人，均为经其他ALK靶向药治疗后病情进展的患者。 在陆舜教授带来的数据分享中： 队列1患者的客观缓解率达到79.1%，而队列2患者的客观缓解率也达到了47.6%； 队列1患者的中位缓解时间达到31.7个月！队列2患者的中位缓解时间达到10.4个月。   我们可以看到，即便是二线治疗，洛拉替尼也带来了足够让我们惊喜的治疗数据。   ● 在无进展生存期方面，队列1患者的无进展生存期为26.3个月，队列2则为5.6个月；   ● 总生存期方面，在中位随访时间36.4个月时，队列1患者的中位生存期仍未达到，患者36个月生存率高达74%！而队列2患者中位生存期也达到21.9个月。 洛拉替尼再次展现出了疗效过好，无法获得中位生存期的惊喜。 最后，洛拉替尼针对脑转移患者，一直有着独特的优势。队列1和队列2患者的颅内客观缓解率分别为83.8%和50%，且颅内病灶中位持续缓解时间均未达到。 洛拉替尼如此出众的成绩，着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少，我们共同见证了ALK突变的肺癌患者迎来了更多的治疗希望。也期待更多重磅抗癌药物出现，惠及更多的肿瘤患者，真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标！    

脑转移是各种癌症转移中最难处理的之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）又是经常发生脑转移的一类肿瘤。据统计，10%~25%的NSCLC患者在诊断时就已出现脑转移，40%的患者会在病程中出现脑转移。 目前对于NSCLC脑转移的治疗主要是放疗，如全脑放疗、立体定向放疗等，但中位生存期只有1年左右。而且由于血脑屏障的存在，化疗等一些全身疗法在面对脑转移时，选择十分受限，影响最终的疗效。 随着各种新型疗法的诞生，肺癌脑转移的治疗也迎来了一次变革，3代EGFR抑制剂奥希替尼就有很强的穿透血脑屏障的能力，对脑转移有不错的效果。而最近又有两种新疗法在治疗肺癌脑转移的试验中取得成功。 KRAS靶向药突破血脑屏障 最近两年，癌症治疗领域最大的几项进展中一定会有KRAS靶向药的诞生，KRASG12C抑制剂sotorasib终结了KRAS近40年“不可成药”的历史，adagrasib紧随其后成为第二个KRAS靶向药。不过在脑转移这个问题上，adagrasib反超了一步。 KRYSTAL-1研究中纳入了25名未经治疗的KRASG12C突变脑转移NSCLC患者，中位年龄66岁，其中19人可评估颅内疗效[1]。 在adagrasib治疗后，一共有3名患者颅内完全缓解，5名患者颅内部分缓解，颅内客观缓解率42%，中位颅内无进展生存期5.4个月。在获得颅内缓解的患者中，颅内缓解中位持续了12.7个月，数据截止时有2名患者仍处于缓解之中。 19名患者的颅内治疗效果 双免疫围攻脑转移 除了靶向治疗，免疫治疗也是NSCLC的重要治疗方法。近日，O药+伊匹单抗双免疫治疗晚期NSCLC的CheckMate-227公布了其中脑转移患者的数据，双免疫疗法同样对脑转移有很好的治疗效果[2]。 CheckMate227一共纳入了1739名复发或转移性无驱动基因突变的NSCLC患者，其中202人在基线时就有脑转移。总体来说，无论有没有脑转移，双免疫治疗都能给患者带来获益： ● 基线有脑转移的患者，使用双免疫治疗的5年颅内无进展生存率达到了16%，而使用化疗的只有6%； ● 基线时无脑转移的患者，使用双免疫治疗后，只有4%在随访期间出现脑转移，而使用化疗的患者有20%。 这些优势也反映在了总生存期数据里： ● 基线时有脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.4个月，5年生存率20%；而化疗组分别只有13.7个月和6%； ● 基线时无脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.2个月，5年生存率23%；而化疗组分别只有13.9个月和13%。 在基线时有（A）或没有（B）脑转移的患者中，双免疫治疗都能带来生存获益 随着医学的进步，会有越来越多的全身疗法也能兼顾颅内，同时对抗颅内和全身的肿瘤病灶，也将为脑转移的患者带来更好的预后。 升白针-患者用药观念调研问卷 长按识别二维码填写 亲爱的咚友您好，白细胞计数及中性粒细胞减少是肿瘤化疗后常见的不良反应，可能会导致化疗药物剂量减少、化疗时间延迟，从而增加治疗费用、降低化疗效果和生存质量，影响患友预后。 本次我们发起对升白药物的认知及用药观念调研，意在了解咚友对升白药物的认知及需求，便于后续为大家提供更优质的升白治疗相关资讯。   非常感谢大家的填写 参考文献： [1]. Negrao M V, Spira A I, Heist R S, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated […]

在癌症的各种转移中，脑转移是最为严重且难以治疗的一种。今年的ASCO年会上就出现了一种针对脑转移的抗癌药——AZD3759（zorifertinib）[1]。 AZD3759是一个一代EGFR抑制剂。在EGFR突变且有脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，AZD3759相比同为一代EGFR抑制剂的吉非替尼或厄洛替尼，将患者的无进展生存期从6.9个月延长到了9.6个月，客观缓解率也从58.4%提高到了68.6%。 EGFR突变型NSCLC是肺癌中十分重要的一个类群，自首个EGFR抑制剂吉非替尼诞生以来，EGFR突变型NSCLC的预后已经有了很大的改善。但在三代药奥希替尼诞生以前，脑转移一直是EGFR靶向治疗的一个难点。 本身EGFR突变型NSCLC就比较容易发生脑转移，但吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等一代、二代靶向药透过血脑屏障的能力都比较差[2]。接受一代靶向药治疗的EGFR突变型NSCLC患者，平均生存时间可以达到33.1个月，但诊断脑转移后的预期寿命只有5.1个月。 虽然三代靶向药奥希替尼可以解决脑转移的，但价格比较昂贵。而且有研究显示，先用一、二代再用三代可以有更长的生存时间[3]。而AZD3759的诞生，让脑转移的EGFR突变型NSCLC患者多了一个选择。 三代EGFR靶向药 本次ASCO会议上公布的III期临床研究共招募了439名脑转移的EGFR突变型NSCLC患者，其中220人被随机分配接受AZD3759治疗，另外219人接受一代靶向药吉非替尼或厄洛替尼治疗，中位随访20.4个月后： AZD3759组患者客观缓解率68.6%，中位无进展生存期9.6个月；而对照组患者客观缓解率58.4%，中位无进展生存期6.9个月。相比吉非替尼和厄洛替尼，AZD3759可减少28%的疾病进展或死亡风险。 AZD3759组无进展生存期显著长于对照组 研究中，两组患者的治疗相关不良反应发生率类似，但AZD3759的3级及以上不良反应发生率明显更高，达到了65.9%，而对照组只有18.3%。主要的不良反应包括皮肤和皮下组织问题、胃肠道问题和肝功能异常。 目前，研究的总生存期数据仍在进一步随访之中，希望将来AZD3759上市后价格能便宜一些，也希望随着使用经验的增加，AZD3759的副作用能得到更为有效的控制。 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218106 [2]. Nardone V, Romeo C, D’Ippolito E, et al. The role of brain radiotherapy for EGFR-and ALK-positive non-small-cell lung cancer with brain metastases: A review[J]. La radiologia medica, 2023, 128(3): 316-329. [3]. Ito K, Morise M, Wakuda K, et al. A […]

脑转移是很多肺癌患者的噩梦，一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移，特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。 为什么肺癌患者容易发生脑转移？ 1.穿过一级屏障：   大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走，以静脉回流到心脏、再到肺脏，而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤，因此肺脏发生转移瘤的几率很高，其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移，然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言，肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。 2.穿过二级屏障： 肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。   而颅内血运极为丰富，又为癌细胞逃窜提供了客观条件！ 肺癌患者脑转移治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。 无症状： EGFR基因敏感突变阳性，优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）。 ALK融合基因阳性，优先推荐第二代ALK-TKIs（阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等）； ROS1融合基因阳性，推荐克唑替尼； 上述基因阴性，可采用全身化疗； 有症状： 脑转移瘤数目≤3个，手术切除或SRT或SRT联合WBRT； 脑转移瘤数目＞3个，WBRT或SRT。 肺癌患者脑转移的治疗策略 1.靶向TKI更易入脑 目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI进行治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果，近日，一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。   OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。   该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥西替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（BMRR）。   根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 […]

肺癌是我国第一大癌症，发病率、死亡率均位居恶性肿瘤首位[1]。脑部是肺癌常见的远处转移部位之一，约20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月[2]。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成[3]。抗血管生成治疗目前已成为肺癌脑转移治疗的重要手段之一，在传统治疗干预的基础上，积极探索联合应用抗血管生成治疗成为重要研究方向之一。   当前非小细胞肺癌（NSCLC）的抗血管生成治疗药物主要包括三大类：靶向血管内皮生长因子（VEGF）‑血管内皮生长因子受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体、多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及重组人血管内皮抑制素[3]。本文将为大家详细梳理抗血管生成药物在肺癌脑转移患者中的研究进展。   从机制到临床 抗血管生成治疗都“适合”脑转移患者 肿瘤血管生成被认为是癌症的十大标志之一，是促进肿瘤生长、转移的重要因素[4]。新生血管可为肿瘤提供必需的营养和氧气，并可帮助其清除废物[5]。研究表明，肿瘤微环境中促血管生成因子和抗血管生成因子之间的动态平衡经常被打破，肿瘤细胞分泌大量促血管生成因子，导致血管异常生长[6]。因此，控制血管生成可能是治疗恶性肿瘤的有效手段[6]。目前，已有多项研究证明了抗血管生成药物用于治疗肺癌的临床潜力[7-10]。   VEGF是一类调节血管生成的因子，在几乎所有的血管生成信号通路中均发挥着重要的调节作用，其所介导的血管生成亦是肺癌发生脑转移的重要环节。VEGF可增加血管内皮的通透性，促进肿瘤细胞穿越血管进行迁移[11]。同时，VEGF可促进血管生成，从而为脑内新形成的病灶提供血供，为转移灶的形成提供了物质基础[11]。   抗血管治疗可阻止恶性肿瘤新血管的生成、发展，从而抑制、延缓肿瘤生长[12]。此前，ALTER 0303研究[9]已经证实，安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC可显著提升患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），而ALTER 0303研究的事后分析[13]则进一步提示，安罗替尼对脑转移的晚期NSCLC患者有潜在的治疗效果。 ALTER 0303研究入组的437名患者中，有97名患者在基线时便已伴有脑转移，其中接受安罗替尼治疗的患者的中位PFS长于接受安慰剂治疗的患者，中位OS亦有获益趋势。与此同时，接受安罗替尼治疗的患者，颅内客观缓解率（ORR）为14.3%，疾病控制率（DCR）为85.7%。经多因素分析后发现，安罗替尼治疗与患者更长的颅内无进展生存时间（iPFS）相关，说明抗血管生成治疗的确有助于患者颅内病灶的控制。   抗血管生成治疗 与多种疗法联用可发挥出协同作用 抗血管生成治疗可与多种疗法联合使用，并发挥出“1+1＞2”的作用。在促血管生成因子作用下，肿瘤血管往往在结构和功能上都存在异常，导致血管通透性增加，从而使组织间质压力增加，并进一步使血管塌陷、肿瘤细胞灌注减少，产生缺氧和酸中毒的肿瘤免疫微环境，以至限制药物的抗肿瘤活性[14]。抗血管生成治疗可促进肿瘤血管正常化，从而提高放、化疗的疗效[15]。   抗血管+放疗 全脑放疗（WBRT）是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。有研究提示，WBRT联合抗血管生成治疗或可为患者带来更好的疗效。   一项由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授团队进行的研究[16]显示，与单纯WBRT相比，WBRT联合重组人血管内皮抑制素可进一步延长患者中位PFS以及iPFS，并对患者中位OS也有一定改善趋势。除此之外，接受WBRT联合重组人血管内皮抑制素治疗的患者，脑血容量(CBV)和脑血流量(CBF)较单纯放疗组患者显著升高，提示重组人血管内皮抑制素可能改善局部血供和微循环。此外，2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了两项国内学者所进行的研究，提示抗血管生成治疗联合放疗用于治疗晚期NSCLC脑转移患者具有良好的有效性与安全性[17,18]。   值得一提的是，抗血管生成药物还可预防放疗所产生的副作用。放射性脑坏死（CRN）是放疗科医生常遇到的放疗副作用，而VEGF的高水平表达是CRN发生的重要机制，抗血管生成药物通过抑制VEGF发挥治疗CRN的作用[19]。多项研究证实，抗血管生成药物可有效缓解脑坏死症状，从而可以更好地预防放疗所产生的副作用[19]。   抗血管+化疗 传统观点认为，化疗药物由于分子量较大，很难穿透血脑屏障对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用[2]，但多项研究表明，抗血管生成治疗联合化疗，可对NSCLC脑转移患者产生较好疗效。对此，《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》[3]也进行了相关推荐。   BRAIN研究[20]结果显示，贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇一线治疗伴无症状脑转移的晚期非鳞NSCLC患者，中位PFS为6.7个月，中位OS为16.0个月，ORR为62.7%，颅内ORR为61.2%，一线治疗相关不良反应均可控。另一项回顾性研究[21]显示，对脑转移晚期非小细胞肺腺癌患者，在培美曲塞＋铂类的联合方案基础上，联合贝伐珠单抗可明显获益。 抗血管+靶向治疗 靶向治疗的出现，显著提高了存在驱动基因患者的临床获益。表皮生长因子受体（EGFR）突变是晚期肺癌常见的驱动基因之一，患者在接受EGFR-TKI治疗时，往往会发生耐药问题。研究显示，EGFR-TKI耐药的重要因素之一是下游通路激活，而VEGF与EGFR具有相同的下游通路，联合抗VEGF可延缓EGFR-TKI耐药[22]。目前已有研究显示，抗VEGF联合EGFR-TKI治疗EGFR阳性NSCLC可产生更好疗效[23,24]。   此外，对于伴有脑转移的EGFR阳性NSCLC患者，一些研究表明抗血管生成治疗药物联合EGFR-TKI具有一定的效果。CTONG 1509研究[25]纳入了91例伴有脑转移的患者，研究显示，在脑转移亚组患者中，与厄洛替尼单药治疗相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的治疗方案可改善患者PFS，并降低其脑转移风险。   抗血管生成治疗未来将有更多“搭档”！ 抗血管生成治疗可通过使肿瘤血管正常化，从而提高化放疗甚至是免疫治疗的疗效。多项研究显示，抗血管生成联合治疗可对肺癌脑转移产生较好疗效，在与放疗联合应用时，既可提高放疗疗效，又可起到预防放疗副作用。如今随着抗肿瘤治疗的不断发展，患者有了更多的药物治疗选择。相信未来抗血管生成联合治疗还能有更多“排列组合”，从而为抗肿瘤治疗发挥出更多的光和热。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万,死亡约63.1万。肺鳞癌是肺癌常见的病理类型，占原发性肺癌的40%-51%，多见于老年男性，与吸烟有密切关系。 本期“病例小课堂”由复旦大学附属肿瘤医院于慧教授带来1例肺鳞癌脑转移免疫单药长生存病例分享。 Ⅳ期左肺鳞癌脑转移患者基本情况 50岁男性患者，主诉咳嗽咳痰伴胸闷2月，2019年底无明显诱因出现咳嗽咳痰伴胸闷，于2019年12月在复旦大学附属肿瘤医院就诊。吸烟20余年，每日1包，少量饮酒。 2020年1月17日，胸部CT示：左肺下叶占位伴阻塞性肺不张，左肺门肿大淋巴结，左侧胸膜增厚，左侧胸腔积液。PET/CT示：左肺下叶占位伴阻塞性肺不张，FDG高代谢，左侧心隔角、肺门淋巴结转移，左侧胸腔积液。 2020年3月5日PET/CT影像学资料 2020年2月6日，左肺穿刺病理示：非小细胞癌，免疫组化：鳞癌，TTF-1阴性，P40+，PD-L1 22C3（TPS 80%），Ki67 80%。 基因检测：EGFR、ALK阴性。 2020年3月6日，胸部CT示：左肺下叶占位伴阻塞性肺不张，大小约77×72 mm，左侧胸膜增厚较前明显，左肺门肿大淋巴结较前相仿。脑MR示：右侧颞叶、左侧小脑各见一环形强化，最大长径2.2cm，考虑转移。 脑MR影像学资料 临床诊断：左肺鳞癌脑转移，T3N1M1，IV期，PD-L1 80%。 2年帕博利珠单抗免疫单药治疗， 达持续PR 2020年3月13日、2020年4月2日给予患者帕博利珠单抗200mg免疫单药治疗。后继续使用帕博利珠单抗200mg免疫单药至2022年4月30日。顺利完成为期2年的治疗。疗效评估为持续部分缓解（PR）。 2022年1月4日脑MR影像学资料 KEYNOTE-024研究循证医学证据的支持 KEYNOTE-024研究旨在评估帕博利珠单抗对比研究者选择的含铂化疗治疗PD-L1 TPS≥50%、无EGFR、ALK驱动基因突变的晚期NSCLC初治患者的有效性与安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性。 研究结果显示，经过5年长期随访，帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益，中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月vs 13.4（9.4-18.3）个月，HR值为0.62（95%CI：0.48-0.81）。 KEYNOTE-024研究帕博利珠单抗治疗组和化疗组患者的中位OS 两组患者中位PFS分别为7.7（6.1-10.2）个月vs 5.5（4.2-6.2）个月，HR值为0.50（95%CI：0.39-0.65）。帕博利珠单抗单药治疗组中，39例患者完成了2年35周期的治疗，ORR高达82%[32/81，4例完全缓解（CR），28例PR]，3年OS率达81%。 KEYNOTE-024研究是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的Ⅲ期临床研究，支持了帕博利珠单抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。 该患者生活质量良好，未出现与免疫相关的严重不良反应。治疗期间出现Ⅰ度贫血，考虑和免疫治疗相关，未处理，继续用药，且治疗期间患者一直参加工作，生活如常人。 最后，于慧教授对该病例进行了总结与分析：既往Meta分析显示，针对PD-L1≥50％的晚期NSCLC患者，接受免疫单药治疗或免疫联合化疗，中位OS相当。但多增加一种治疗，便不可避免需承担相应的毒性，在这例患者的治疗过程中，秉持“简单即是美”的理念。 在多项临床研究中，往往会将颅内转移的患者排除在外，只有进行局部治疗，在颅内转移稳定的情况下才得以入组。然而，在肺癌的真实世界研究中，很大比例的患者会发生脑转移，且患者临床特征更加复杂，换言之，临床研究与真实世界仍存在一定距离。这就要求研究人员与临床医生不能照搬临床研究的模式，但同时又不能完全与之脱离。免疫治疗能帮助一部分患者实现治疗“小目标”——活下来，以进一步向“治愈”的终极目标迈进。

肺癌最常见的可治疗靶点是表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是针对这个靶点的靶向药物，代表药物包括第一代EGFR-TKI吉非替尼，厄洛替尼，以及第三代EGFR-TKI奥希替尼（俗称9291）。 这些进口药在过去12年间已经彻底改变了伴有EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，显着提高了针对这部分肺癌患者的治疗疗效，毫无疑问，他们为延长中国患者生存，提高生存质量做出了巨大的贡献。 近两年，我国创新药研发发展迅速，三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼分别在2020年和2021年在国内相继获批治疗EGFR突变晚期NSCLC，而且临床研究数据显示，这两个“中国红”药物在疗效和安全性数据上一点也不逊色于进口药物。 1 三代EGFR-TKI药的“三国演义” 先说三代EGFR-TKI阿美替尼的临床研究AENEAS。这个研究比较了阿美替尼和进口药物一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性，发现患者中位的无疾病进展生存期达到19.3个月，对照组只有9.9个月，可以降低54%的疾病进展或死亡风险。 AENEAS研究是由交通大学附属上海胸科医院肿瘤内科陆舜教授牵头开展的针对中国人群的三期临床研究，结果刚刚于今年5月发表在全球顶尖的肿瘤医学期刊《Journal of Clinical Oncology》，说明研究质量很高。 再说伏美替尼。这是第三个在我国获批的三代EGFR-TKI类药物，2021年3月获批用于使用EGFR-TKI后出现疾病进展并伴有EGFR T790M位点突变的晚期NSCLC。 今年3月欧洲肺癌大会（ELCC）揭晓了伏美替尼对比第一代EGFR-TKI（吉非替尼）一线治疗中国EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的三期临床研究的结果。结果显示伏美替尼的疗效优异，把PFS又延长到20.8个月（对照组11.1个月），疾病进展或死亡风险降幅为56%。 伏美替尼首次让三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC中国患者的中位PFS突破20个月。 这个名为FURLONG的研究是由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头开展的，该研究结果也于今年6月初在全球呼吸医学领域顶级医学期刊《柳叶刀呼吸》在线刊登，也说明了这个研究的质量很高，再次为中国原研肺癌治疗药在国际舞台上争光。 2 肺癌脑转移 兵家必争 随着肺癌患者生存时间的延长，肺癌脑转移也越来越常见。中枢神经系统（CNS）是肺癌最常见的转移部位，而肺癌一旦发生脑转移，则治疗更困难，疾病进展迅速。肺癌脑转移是肺癌治疗失败的一个主要原因。 我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，当前，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个维度是疗效，比如无疾病进展生存的时长，第二个是药物的安全性，而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。 第三代EGFR-TKI之所以比第一代EGFR-TKI疗效更优，其中一个重要原因就是这类药物可以更高效地“入脑”，因此，控制转移到脑部的肿瘤病灶的疗效优于第一代药物。而三代药物治疗肺癌脑转移的疗效成为评估三代药物好不好的一个重要标准。 进口三代药物对于转移到脑部的肿瘤病灶的疾病控制率很高（CNS控制率），达到95%，而且91%的患者的颅内转移肿瘤病灶有明显退缩（CNS有效率）；伏美替尼的CNS控制率和有效率分别为100%和91%，阿美替尼为93%和86%。国产和进口药的疗效相当。 FURLONG研究结果还显示，接受伏美替尼治疗的那些最初显示无脑转移的肺癌患者在研究的随访期间没有一例出现中枢神经系统的转移，提示伏美替尼治疗或可预防或推迟CNS转移的出现。 3 幸运的中国肺癌患者 中国的肺癌治疗医生是幸运的，因为他们手握三个三代EGFR-TKI药物，而且有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者的疗效和安全性不亚于进口药的中国原研药物。 中国的肺癌患者也是幸运的，因为医生可以给他们推荐三种不同的选择。 同是三代药物，有三个选择为什么就是好呢？ 对于有些患者，虽然一个三代药物疗效很好，但不良反应可能无法忍受。这时，医生就可以选择另外一个不良反应较低的三代药。 伏美替尼的FURLONG研究安全性数据分析显示，伏美替尼治疗组发生严重（≥3级）不良反应的概率为11%，相比其它三代EGFR-TKI，严重不良反应发生率低。这是为什么伏美替尼经常被用于无法耐受其它三代药物的患者治疗。 再比如，医生治疗肺癌脑转移，往往要增加剂量以确保药物在脑脊液中有足够的浓度，但这对药物安全性就提出了更高的要求；如果增加了药物剂量，但带来更多的不良反应，而且患者不能耐受，就可能会出现治疗中断、减量、停药等情况，这势必会影响疗效。这时选择一个安全性较好的药物就能为治疗带来价值。 为什么有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者疗效和安全性也很重要呢？ 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科周彩存教授指出，东西方人群的药物代谢过程、人体大小和结构，以及饮食文化都很不同，而人种差异以及衍生文化的差异都可能会让同一个药物呈现不同的疗效和安全性；因此，针对中国肺癌人群开展的高质量的药物临床研究所带来的可靠医学证据对于指导中国医生治疗中国患者自然会更有意义。  

肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据 CA: A Cancer Journal for Clinicians 杂志发布的2020全球最新癌症数据显示，2020年中国新发肺癌病例约为81.5万例，位于恶性肿瘤发病率第1位；2020年中国肺癌死亡病例约为71.4万例，同样位居恶性肿瘤死亡率的第1位。   肺癌无疑是中国第一大癌。   肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1～2个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。   脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。   脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。   各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌（SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中为40%～50%，生存2年以上的患者脑转移达60%～80%，是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一。 肺癌脑转移的治疗 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。   我们借由一组漫画，更清楚了了解肺癌脑转移患者的治疗。      

脑转移是很多肺癌患者的噩梦，一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。 约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移，特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。 为什么肺癌患者容易发生脑转移？ 1.穿过一级屏障： 大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走，以静脉回流到心脏、再到肺脏，而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤，因此肺脏发生转移瘤的几率很高，其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移，然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言，肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。 2.穿过二级屏障： 肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。 而颅内血运极为丰富，又为癌细胞逃窜提供了客观条件！ 肺癌患者脑转移治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。 无症状： EGFR基因敏感突变阳性，优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）。 ALK融合基因阳性，优先推荐第二代ALK-TKIs（阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等）； ROS1融合基因阳性，推荐克唑替尼； 上述基因阴性，可采用全身化疗； 有症状： 脑转移瘤数目≤3个，手术切除或SRT或SRT联合WBRT； 脑转移瘤数目＞3个，WBRT或SRT。 为什么肺癌患者容易发生脑转移？ 1.靶向TKI更易入脑 目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI进行治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果，近日，一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。 OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。 该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥西替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（BMRR）。 根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 31.8 个月和 8.3 个月（ […]

非小细胞肺癌（NSCLC）中的ALK突变，因为靶向治疗的效果好，患者能够实现长期生存，往往被称为“钻石突变”。目前已有一代、二代、三代靶向药在国内、外获批，而我国患者目前可用的一线治疗药物包括一代药物克唑替尼，以及二代药物阿来替尼与塞瑞替尼。 2021年3月1日，全新医保政策的落地带来了更多创新药品以及大幅降价，其中医保二线续约、一线进入的塞瑞替尼新医保价格降幅超过三成，为我国ALK突变NSCLC患者带来更多、更负担的起的创新药物选择。 01 WCLC2020：塞瑞替尼450mg一线治疗脑转移，临床数据令人惊喜   塞瑞替尼（Ceritinib）这款二代靶向药以450mg随餐口服的剂量在中国上市。在2021年一月举行的第21届世界肺癌大会（WCLC）上，专注于塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的ASCEND-8研究的最终分析结果出炉： 塞瑞替尼一线治疗脑转移患者的客观缓解率（ORR）达到75%，疾病控制率（DCR）达到91.7%，为塞瑞替尼450mg随餐口服方案治疗ALK突变NSCLC患者以及脑转移患者提供了关键的疗效数据。 塞瑞替尼最早获批ALK突变患者的一线治疗，是基于临床III期ASCEND-4研究。ASCEND-8研究则是验证调整塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的一项临床I期研究。   ASCEND-8研究以750mg空腹服药作为对照组，两个试验组分别为450mg、600mg随餐服用，共有198名初治患者被纳入研究，进行疗效数据分析。   2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，公布了ASCEND-8研究的初步疗效数据：450mg、600mg随餐组和750mg空腹组治疗的ORR分别为78.1%、72.5%和75.7%，三组差异看似不大，但中位PFS却相差明显： ○ 750mg空腹组仅为12.2个月； ○ 600mg随餐组为17.0个月； ○ 而450mg随餐组中位PFS最长，中位随访超过25个月，中位PFS仍然没有达到[2]。 图1 ASCEND-8研究PFS数据 而2021年第21届WCLC上公布的研究最终分析数据，在ORR方面与此前无变化，且首次报告了不同塞瑞替尼剂量方案对脑转移患者的疗效：按照独立评审委员会（BIRC）的分析，450mg随餐组治疗脑转移患者的ORR为75%，与治疗无脑转移患者时相差不大。而600mg随餐组ORR为60%，750mg空腹组仅为52.4%，都明显低于治疗无脑转移患者时的疗效。 图2 ASCEND-8研究治疗脑转移患者疗效 而本次分析更新的安全性数据则显示，虽然450mg随餐组的不良反应发生率与750mg空腹组区别不大，但患者的胃肠道不良反应明显更少、更轻，导致减量或停药的不良反应更少，因此治疗过程中的剂量维持情况更好，治疗脑转移患者不减效，450mg随餐方案则明显是更适合患者的治疗选择[3]。 02 塞瑞替尼450mg随餐服用亚裔患者数据引起高度关注   ASCEND-8研究纳入疗效分析的198例患者中，亚裔患者占了37%（74例），所以国内病友们应该对这些患者的数据更加关注。在2020年的ESMO年会上，就公布了这批亚裔患者的疗效数据，亚裔患者在治疗的ORR方面与研究整体人群相差不大，但生存期数据却堪称惊艳。   研究数据截止（2020年3月）时，研究的随访时间长达38个月，450mg、600mg随餐组和750mg空腹组亚裔患者的中位总生存期（OS）尚未达到，这说明塞瑞替尼治疗大幅延长了患者的生存期，而450mg随餐组的3年生存率更是达到了93.1%，且这组患者的3年PFS率也有58.9%，比其它两组的37.6%和22.0%高[4]。   图3 ASCEND-8研究中亚裔患者一线治疗的OS对比 疗效数据和治疗安全性的改善，让塞瑞替尼450mg随餐服用方案在这两方面的表现可圈可点。不过对于使用靶向治疗的病友们，疗效和安全性虽然是选择治疗方案考量的重要因素，仍然需要考虑到治疗药物的可及性，尤其是价格方面的影响，也是必须要面对的问题。 03 获批进入医保，塞瑞替尼大幅降价惠及患者   塞瑞替尼最早于2018年在我国上市，是首个获批用于ALK突变NSCLC患者二线治疗的二代靶向药物，且这一适应症在同一年就被纳入国家医保目录，当时并有慈善援助项目从而让更多患者能够用得起药。   2020年5月，塞瑞替尼一线治疗的适应症在国内正式获批，而也是在2020年的医保谈判中，塞瑞替尼的支付范围扩展为“ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者”，即同时涵盖了一线、二线治疗。   此次塞瑞替尼一线治疗的医保政策在3月份正式实施，价格再次下降3成，这将帮助更多我国患者能用得起药，“钻石突变”靶向治疗的长期生存获益，才算是名副其实。 刘宝刚 教授 主任医师 博士生导师 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科一病区 主任     参考文献： [1]. Soria J C,Tan D S […]