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肾癌一线治疗新选择:IO+IO vs IO+TKI?

作者:小D|2019年02月20日| 浏览:751

2019年2月14-16日ASCO GU 在美国旧金山召开,PD-1/PD-L1抑制剂在一线肾细胞癌的两项phase III临床研究结果获得大会口头报告的机会,并在《新英格兰医学杂志》同步在线发表。我的爱好之一是研读NEJM,why?其一是兴趣所在,其二是“饭碗”所在,听过罗胖的一句话,大意是“穿过身体的知识,才是自己的知识”,如何让知识穿过身体,我的理解是把所见写出来,讲出来。现在将近期发表在NEJM关于一线RCC的临床研究结果,依照发表时间先后顺序写出来与同学们分享。

 

2年前的预测兑现了吗?

 

2017年1月26日Toni教授等在NEJM上发表了一篇关于肾细胞癌治疗的综述,在综述的未来展望环节,精选了几项正在进行的一线免疫联合治疗的Phase III研究,那么预测的结果如何呢?答案是肯定的,2年后4项临床研究结果获得阳性结果,这些结果正在改变临床实践,为患者带来希望,然而医生们面临选IO+IO的联合还是IO+抗血管抑制剂TKI联合的现实问题。目前的证据表明联合方案优于单药方案。

 

 

第一项研究:CheckMate-214(PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂)

 

 

CheckMate-214研究旨在评估Nivolumab与Ipilimumab联合的方案对比舒尼替尼用于初治晚期或转移性肾细胞癌(RCC)患者的情况,包括关键亚组数据。在针对中高危患者总体生存(OS)的中期分析中(短随访时间为17.5个月,OS为主要研究终点之一),与标准舒尼替尼相比,Nivolumab联合Ipilimumab方案使死亡风险降低37%(HR 0.63; 99.8% CI: 0.44 to 0.89; P<0.0001)。

 

美国FDA(2018年4月18日)和欧盟(2019年1月15日)基于CheckMate-214的临床研究结果,先后批准Nivolumab联合Ipilimumab治疗未经治疗的中高危晚期肾细胞癌适应症,成为新的一线RCC标准治疗。

 

第二项研究JAVELIN Renal 101(PD-L1抑制剂+抗VEGF 抑制剂)

 

 

第三项研究:KEYNOTE-426(PD-1抑制剂+VEGF抑制剂)

 

 

在肾细胞癌临床研究和实践中,需要清楚地区分预后危险度,目前通用的预测标准有两个,第一个是MSKCC,由Motzer教授基于细胞因子治疗时代的数据提出与完善,适合白介素-2和干扰素细胞因子治疗时代的临床实践。第二个是IMDC(International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium),适合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)时代的肾细胞临床研究和实践。区别在于IMDC比MSKCC多了两个标准,中性粒细胞计数和血小板计数,没有乳酸脱氢酶。

 

 

大咖点评:

 

NEJM同期配发了题为“转移性肾细胞癌的一线治疗”的述评,由来自法国的Escudier教授主笔,三项研究的关键点汇总比较非常有帮助,样本量分别为861例、886例和1096例;OS的HR分别为0.53、0.78和0.68。就几项体现疗效的OS(HR),中位PFS、ORR的“颜值”来看,Keynote-426研究更加漂亮。舒尼替尼的PFS为8.4个月至12.3个月。

 

 

三项研究的共同特点:

 

Robert Martz 教授,全球肾细胞癌领域的第一高手,没有之一,他所主导的临床研究均获得阳性结果,已经以第一作者的身份在NEJM发表5篇论文,对近10年RCC的药物治疗的临床实践有决定性的作用。Rini教授,冉冉升起的肾细胞癌领域新晋高手,来自克利夫兰研究中心,Keynote-416研究的主要研究者。

 

Robert J. Motzer  教授 图片来自 Memorial Sloan Kettering Cancer Center

 

VEGF抑制剂阿昔替尼(axitinib)是“神”一般存在的助手,将PD-1和PD-L1抑制剂推到一线,自己待在二线,完全是一位被舒尼替尼耽搁的VEGF抑制剂,就出生而言,无论是IC50、临床前数据和Phase II研究结果,阿昔替尼都有成为一线标准治疗的潜质,只是在与索拉非尼头对头比较研究中,大意失荆州,失去了冲击一线的机会,好在PD-1/PD-L1的出现,将阿昔替尼再次带到一线。

 

含有VEGF靶点的多靶点抑制剂舒尼替尼(sunitinib)成为一线临床研究的标准对照,好消息是公认的一线肾癌标准治疗,坏消息是三项临床研究结果表明联合治疗的效果均优于舒尼替尼,舒尼替尼将逐渐退出一线。正如在ASCOGU大会讨论环节Michael教授所言,今后一线RCC的临床研究对照组要以Nivo+Ipi为标准,赢舒尼替尼,不算赢。

 

参考文献:

NEJM

ASCO GU 2019

 

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