阿贝西利

一年一度的ASCO年会又来了。 今年的ASCO年会中，不少研究都将重点放在了早期癌症上。第一天的会议上，就有几项将已在晚期癌症中成功的治疗方案，移植给早期癌症的研究。 早期HR+乳腺癌：内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，复发风险降三成 自内分泌治疗（ET）诞生以来，HR+乳腺癌一直都是乳腺癌中预后最好的一类。特别是在CDK4/6抑制剂诞生后，与ET联合治疗晚期HR+乳腺癌，中位生存期可以达到67.6个月[1]。在今年的ASCO年会上，有两种CDK4/6抑制剂进军早期乳腺癌辅助治疗。 第一种是来自诺华的瑞博西尼（Ribociclib）。在III期临床研究NATALEE中[2]，5101名II期或III期HR+乳腺癌患者在手术后被随机分配接受瑞博西尼联合ET治疗，或单纯ET治疗。中位随访34个月后： 瑞博西尼+ET组的3年无侵袭性疾病生存率为90.4%，而ET组只有87.1%。相比单纯进行ET，瑞博西尼联合ET可将HR+乳腺癌患者的复发或转移风险降低25%。 瑞博西尼联合ET，降低早期HR+乳腺癌复发转移风险 另一种CDK4/6抑制剂是礼来的阿贝西利（Abemaciclib）。在III期临床研究monarchE中[3]，共有5637名患者被随机分配接受阿贝西利联合ET治疗，或单纯ET治疗。 在65岁以下的患者中，阿贝西利的加入可降低35%的疾病复发或转移风险；而在65岁以上的患者中，阿贝西利也能降低23%的疾病复发或转移风险。 阿贝西利联合ET，降低早期HR+乳腺癌复发转移风险 早期肝癌：T药+贝伐，复发风险降低28% 肝癌被称为“癌中之王”，起病隐蔽，发现时多已是晚期。但即使能在早期发现肝癌，可以进行手术或消融治疗，但因为缺乏合适的辅助治疗方案，复发风险依然很高。 晚期肝癌中，PD-(L)1抑制剂+贝伐单抗的组合取得了很大的成功，K药、T药等不同的免疫治疗药物与贝伐单抗联合都取得了很好的疗效。本次ASCO年会上的IMbrave050研究就尝试将T药+贝伐的组合用到早期肝癌之中。 IMbrave050研究纳入了668名手术或局部消融后，有高复发风险的肝细胞癌患者，随机分配接受T药联合贝伐单抗治疗或主动监测[4]。在1年后，主动监测组的患者可以选择改为接受T药+贝伐的治疗。 中位随访17.4个月后，T药+贝伐组的1年无复发生存率为78%，而主动监测组为65%。相比主动监测，T药+贝伐的组合降低了早期肝癌患者28%的复发风险。 随着癌症筛查的普及，会有越来越多的癌症患者在疾病早期就被诊断出来。而早期癌症治疗方法的进步，也能让更多的患者得到治愈，让早癌筛查变得更有意义。 参考文献： [1]. Neven P, Fasching P A, Chia S, et al. LBA4 Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (PTS) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated […]

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来，细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。 CDK4/6抑制剂领域战况激烈， 三巨头—— “全球首创”的哌柏西利、唯一纳入医保的阿贝西利以及中国原研达尔西利在国内陆续上市，而已在国外获批的瑞博西利、曲拉西利也紧随其后。CDK4/6抑制剂在ASCO 2022的表现也可谓“冰火两重天”，今天我们就来看两个重磅研究~ 哌柏西利PALOMA-2： 再遭挫败！最终OS竟爆阴 临床前研究显示，哌柏西利（PAL）能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，与抗雌激素治疗具有协同作用，并能逆转内分泌耐药。基于随机II期PALOMA-1研究，哌柏西利被批准成为首个用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究，证实了相较安慰剂（PBO）+来曲唑（LET），PAL+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS （中位PFS：27.6个月vs 14.5个月；HR=0.56 ，95%CI：0.46-0.69；P<0.0001）。在最终PFS分析时，OS数据还不成熟。 PALOMA-2研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分组至PAL组（PAL+LET）或PBO组（PBO+LET）。研究主要终点是由研究者评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、CBR、患者报告结局及安全性。此次分析报告了OS结果。 中位随访时间90个月后（数据截止2021年11月15日），分别共有43例 （10%） 和5例（2%）患者仍在PAL组和PBO组。 总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：PBO组删失患者比例为21%，PAL组为13%。405例死亡中，PAL组和PBO组的中位OS分别为53.9个月（95％CI：49.8-60.8）和51.2个月 （95％CI：43.7-58.9）（HR=0.956，95%CI：0.777-1.177；分层单侧P=0.3378）。哌柏西利对比安慰剂，数值上显示出一定程度的总生存延长，但并未达到统计学差异。 排除两组无法随访患者后的敏感度分析显示，PAL组的中位OS为51.6个月（95％CI：46.9-57.1），PBO+LET组的中位OS为44.6个月（95％CI：37.0-52.3）（HR=0.869，95%CI：0.706-1.069）。 PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究，将两个研究联合分析结果显示，在无病间隔（DFI）>12个月的患者中，PAL组（n=179）和PBO组（n=93）的中位OS分别为66.3 （95％CI：52.1-79.7）和47.4个月（95％CI：37.7-57.0）（HR=0.728，95%CI：0.528-1.005）。 在停止研究治疗的患者中，PAL组和PBO组分别有81%和88%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗。其中分别有12%和27%的停药患者接受了后线CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利）治疗。 在安全性方面，哌柏西利组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、关节痛、疲乏感、恶心和脱发。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少，与之前报道的一致。 综上，在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究终点PFS延长超过12个月，次要研究终点OS在数值上有一定程度延长，但未显示出统计学差异。 此次挫折也使哌柏西利成为唯一一款在III期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。此前，哌柏西利已在PALOMA-3、PALLAS和PENELOPE-B等 III期试验中屡屡受挫。 瑞博西利MAINTAIN： “屡败屡战”！PFS可获益 CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）已被证明可改善HR+/HER2- MBC患者的PFS和OS。虽然观察性数据表明在进展期持续CDK4/6i和转换ET治疗有潜在获益，但目前尚未有前瞻性试验进行评估。为此， MAINTAIN研究旨在评估氟维司群或依西美坦±ribociclib对既往在任何CDK4/6i+任何ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效。 MAINTAIN研究是一项Ⅱ期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入患有可测量或不可测量病灶的HR+/HER2- MBC且在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间进展患者，并按1：1随机分配到氟维司群或依西美坦± ribociclib两组。以往接受过氟维司群治疗的患者转换接受依西美坦作为ET，以往接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者则接受氟维司群治疗，如果患者以往没有接受过两者治疗，则由研究者决定患者接受氟维司群或依西美坦治疗，以氟维司群为主。主要终点为PFS。  在120名随机评估的患者中，1例患者因未同时进行ET和ribociclib /安慰剂而被剔除。除1例外，其余均为女性，中位年龄57.0岁。在ET治疗中，99例（83%）患者接受了氟维司群，20例（17%）患者接受了依西美坦治疗。在前线CDK4/6i治疗方面，100例（84%）患者既往接受过哌柏西利，13例（11%）接受过pribociclib，2例（2%）接受过abemaciclib， 4例（3%）接受过哌柏西利加另一种CDK4/6i治疗。 与安慰剂组（中位PFS：2.76个月，95%CI：2.66-3.25）相比，氟维司群或依西美坦+ribociclib组患者PFS显著改善（中位PFS：5.33个月，95%CI：3.25-8.12）（HR=0.56，95%CI：0.37-0.83， p=0.004）。 接受氟维司群治疗的患者中也出现了类似结果，随机分配到ribociclib和安慰剂组患者的中位PFS分别为5.29个月和2.76个月（HR=0.59，95%CI：0.38-0.91，p=0.02）。 在6个月时，ribociclib组有41.2%患者无进展，而安慰剂组仅为23.9%。12个月时，ribociclib组有24.6%患者无进展，安慰剂组仅为7.4%。其他研究终点，如缓解率和安全性将在未来被报告。 MAINTAIN结果表明，对于CDK4/6i治疗后失败的HR+/HER2- MBC患者，跨线再挑战Ribociclib联合内分泌治疗（前线近90%为哌柏西利），可再次获得5.29个月的中位PFS，将对照组单纯内分泌治疗的2.76个月中位PFS显著延长近2.5个月。这也是首个证实在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂Ribociclib进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究。 总结 内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败，多年来这类患者的治疗进展相对缓慢，直至CDK4/6抑制剂出现。 从2013年到2022年间，包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究，国产原研的DAWNA系列，都在不断地研发和取得进展。虽然“老大哥”此番遭遇挫败，但我们相信随着CDK4/6抑制剂“混战升级”，未来越来越多的中国患者会获益于CDK4/6抑制剂，活得更久、更好！

要点提示 Lancet Oncol：阿贝西利在p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现可观活性。 Lancet Oncol：PROfound研究疼痛及健康相关生活质量结局公布 新药：FDA批准Poziotinib HER2 ex20ins非小细胞肺癌适应证。 新药：治疗胰腺癌，Claudin18.2抗体zolbetuximab在国内获批临床。 01 Lancet Oncol：阿贝西利在p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现可观活性 肿瘤抑制因子p16ink4A（CDK4/6的内源性抑制因子）的缺失可导致肿瘤患者总生存期（OS）缩短。修复p16ink4A基因在临床前模型中已经展现了对间皮瘤的抑制作用，这提示了使用CDK4/6抑制剂治疗p16ink4A阴性间皮瘤的可行性。近日，一项相关研究在Lancet Oncol发表。结果显示，阿贝西利在先前接受过化疗的p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现了良好的临床活性。 期刊官网截图 MiST2研究是一项单臂、开放标签、II期临床试验，对接受至少一个疗程含铂化疗后具有任何间皮瘤亚型（胸膜或腹膜）并伴有放射学进展的成年患者进行了p16ink4A免疫组化筛查。存在可测量病灶（根据RECIST v1.1） 、预期寿命≥12周、ECOG评分为0-1的p16ink4A阴性间皮瘤患者接受阿贝西利治疗（200 mg，每天两次）24周（每周期28天）。主要终点是12周时的疾病控制率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）。 2019年9月31日-2020年3月2日期间，在26名存在p16ink4A缺失且接受至少一剂阿贝西利治疗的患者中，14名（54%；95% CI：36%-71%）在12周时达到了疾病控制。26名患者中有8名（27%）发生了任意原因引起的≥3级的不良事件；有3名（12%）发生了≥3级的治疗相关不良事件（腹泻、血小板减少、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高和肺栓塞）；6 名（23%）发生严重不良事件，导致1名（4%）患者停止治疗（腹泻、尿路感染、胸部感染、中性粒细胞减少性脓毒症、跌倒、咯血、下呼吸道感染和肺栓塞）。1名患者出现了与阿贝西利相关的严重不良事件（腹泻）；1名患者（4%）死于不良事件（中性粒细胞减少性脓毒症）。 02 Lancet Oncol：PROfound研究疼痛及健康相关生活质量结局公布 PROfound研究显示，在同源重组修复基因缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，接受奥拉帕利治疗者的影像学无进展生存期（PFS）和OS均有显着改善，且明显控制了疾病进展。近日，研究者评估了PROfound研究中患者的疼痛以及健康相关生活质量 （HRQOL），该结果于Lancet Oncol发表。结果显示，相比内分泌治疗，奥拉帕利能够减轻疼痛负担且维持更好的HRQOL。 期刊官网截图 这项开放标签、随机、III期研究中，以下15个基因中存在突变 [BRCA1、BRCA2或ATM（队列A）和BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D 和 RAD54L（队列B）]且在接受新一代内分泌后疾病进展的mCRPC患者随机分配（2：1）接受奥拉帕利（300 mg，口服每日两次）或恩杂鲁胺（160mg，口服每天一次）或阿比特龙（1000 mg，口服每天一次）加泼尼松（5mg，口服每天两次）治疗。本次报告的是预设的次要终点（队列A中疼痛、HRQOL、症状性骨骼相关事件以及首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的时间）。通过简短疼痛清单评估疼痛，通过癌症治疗-前列腺功能（FACT-P）评估HRQOL。 2017年2月6日至2019年6月4日，245名患者被纳入队列A（奥拉帕利组162名,对照组83名）。奥拉帕利组在数据截止时的中位随访时间为6.2个月，对照组为3.5个月。在队列A中，奥拉帕利组至疼痛进展的中位时间显着长于对照组（HR 0.44；95% CI：0.22–0.91；p=0.019）；奥拉帕利组在基线时未使用阿片类药物的患者首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的中位时间为18.0个月，对照组为7.5个月（HR 0.61；95%CI：0.38–0.99；Pnominal =0.044）；奥拉帕利组在治疗期间FACT-P总分有临床意义改善的患者比例高于对照组（10% vs 1%，优势比8.32；95% CI：1.64–151.84；Pnominal =0.0065）。两组均未达到首次出现症状性骨骼相关事件的中位时间（HR 0.37；95%CI：0.20–0.70；Pnominal=0.0013）。 03 新药：FDA批准Poziotinib HER2 ex20ins非小细胞肺癌适应证 近日，Spectrum Pharmaceuticals宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准EGFR/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI）poziotinib的新药申请，适应证为治疗携带HER2外显子20插入突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前poziotinib已获得相应的快速通道资格。 04 新药：治疗胰腺癌，Claudin18.2抗体zolbetuximab在国内获批临床。 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，Astellas旗下的注射用zolbetuximab在中国获得临床试验默示许可，适应证为转移性胰腺癌患者的一线治疗。 Zolbetuximab为靶向Claudin […]

2021年12月31日，恒瑞医药研发的羟乙磺酸达尔西利片正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2 阴性（HER2-）的复发或转移性乳腺癌患者。成为首个获批上市的国产CDK4/6抑制剂。 除此之外，礼来的阿贝西利也正式纳入国家医保药品目录，是目前首个也是唯一一个纳入医保的CDK4/6抑制剂。于2022年1月1日正式执行。 无论是恒瑞的达尔西利上市还是礼来的阿贝西利进入医保，都给曾经的“王者”——哌柏西利带来了不小的冲击。哌柏西利在国内也终于不再是“一枝独秀”，达尔西利的上市正式拉开了中国CDK4/6i三足鼎立的帷幕。 “ 1 国产CDK4/6i 将疾病进展风险降低58% DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配达尔西利或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 根据研究者分析结果，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比： 中位无进展生存时间：15.7个月vs 7.2个月（95%置信区间：11.1～未达终点、5.6～9.2个月）   进展或死亡风险：减少58%（风险比：0.42，95%置信区间：0.31～0.58，单侧P=0.00000002） 根据多因素比例风险回归模型亚组分析结果显示：无论其他影响因素如何，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比，无进展生存时间都显著较长。 安全性数据显示，达尔西利+氟维司群最常见的3级或4级不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（84.2%）和白细胞减少症（62.1%）。达尔西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的严重AE发生率分别为5.8%和6.7%。 “ 2 阿贝西利 成为医保目录的首个CDK4/6i 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗；或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利去年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比，一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂的一线疗效基本相当，在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 阿贝西利先前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元，对于普通老百姓来说还是有些负担的。这次的阿贝西利进入医保会惠及更多患者，让更多的乳腺癌同胞们能够用上CDK4/6抑制剂。期待医保价格的正式公开~ 阿贝西利获得NMPA批准是基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。 2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 数据截止至2021年4月1日，经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。 在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs […]

今日，国家医疗保障局召开新闻发布会公布 2021 年国家医保药品目录调整结果。共计 74 种药品新增进入目录，11 种药品被调出目录。其中抗乳腺癌药新增了3种：阿贝西利、马来酸奈拉替尼和甲磺酸艾立布林注射液。2021 年国家医保药品目录内药品总数 2860 种，将于 2022 年 1 月 1 日正式执行。 1 //  阿贝西利首次纳入医保！     老对手哌柏西利再遭滑铁卢 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗；或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比，一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂的一线疗效基本相当，在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元，对于普通老百姓来说还是有些负担的。这次的阿贝西利进入医保会惠及更多患者，让更多的乳腺癌同胞们能够用上CDK4/6抑制剂。期待医保价格的正式公开~ 阿贝西利获得NMPA批准是基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。 2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 数据截止至2021年4月1日，经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。 在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs 86.4%），3年绝对获益7.1%（86.1% vs 79.0%）。 […]

点击蓝字 关注我们 2021年国家医保谈判已于今日正式落下帷幕，根据7月30日国家医保局发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》，共育58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，其中乳腺癌相关的有7种：哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、帕妥珠单抗注射液、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林。具体价格和最终结果还暂未公开，关注“汝爱一生”小编还会持续报道医保相关内容~敬请期待~~   两大CDK4/6i价格战即将拉开！ 哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；在价格方面，哌柏西利目前的价格是125mg：13667元（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比： PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)； MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）； MONALEESA-2研究则显示瑞波西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)； 总的来说，在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 此外，monarchE证实，阿贝西利是第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明能够改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 这两款CDK4/6究竟谁能正式录入医保？期待最终结果。 骨保护抑制剂：地舒单抗   地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。今年，地舒单抗又主动申报再次调整价格，期待它的最终结果。 在晚期乳腺癌患者中, 骨转移的发生率高达65%～75%。因为发生率高，治愈率低，一旦发生骨转移，患者的5年生存率将会受到很大影响，生活质量也会随之下降，因此是大部分肿瘤患者都十分头疼的难题。在一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，直接比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。   标准一线治疗“双妥”好搭档：帕妥珠单抗   帕妥珠单抗于18年底在中国获批了首个适应症用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗； 又于19年底批准了第二个适应症联合曲妥珠单抗和多西他赛联用于尚未接受抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗方案。 在2019年医保谈判中，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗一起列入国家乙类医保，曲妥珠价格为5500元/支，帕妥珠价格为4955元/支。在本次医保谈判中将新增帕妥珠单抗的第二个适应症，造福更多乳腺癌患者。 帕妥珠单抗一线治疗适应症的获批主要是基于CLEOPATRA临床研究和来自中国人群的PUFFIN研究两项研究结果。CLEOPATRA研究结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛可以使HER2阳性晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）延长到18.7个月，中位OS达到了57.1个月；PUFFIN研究中的PFS获益趋势和全球数据一致，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗将患者复发和死亡风险降低了31%。 接力曲妥珠单抗：马来酸奈拉替尼 奈拉替尼（Neratinib）于2020年4月28日在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 与乳癌其他HER2的小分子药物类似，奈拉替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。在一项ExteNET研究中，探索对于早期HER2阳性乳癌赫赛汀+化疗治疗后疾病控制的情况下，继续加用奈拉替尼的延长巩固治疗。 结果显示：与安慰剂相比，奈拉替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显著差异HR=0.67;P=0.0046。在2018年CSCO大会上，徐兵河教授报告了ExteNET临床研究中针对亚洲和中国患者的5年随访数据。疗效方面，与全球数据相比，奈拉替尼在亚洲和中国亚组中显示出5年无侵袭性疾病生存期（iDFS）相似的获益。亚洲组复发风险相对降低46%，中国亚组复发风险相对降低40%。   国药之光：西达本胺 西达本胺是我国自主研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于联合内分泌疗法治疗ER+、HER2-、经既往内分泌治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 一项随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期ACE研究表明，西达本胺+依西美坦较依西美坦单药，可显著延长患者的无进展生存期3.6个月（7.4 […]

2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。 在今年年初，阿贝西利就已经在中国上市，适应症为与芳香化酶抑制剂联合治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR阳性、HER2阴性女性乳腺癌患者。   阿贝西利进军早期乳腺癌， 将复发风险降低37%！ MonarchE是一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 在总共 2003 名复发风险高且 Ki-67 评分为 20% 或更高的患者中，使用阿贝西利后可以观察到 iDFS 有统计学意义上的显著改善（HR=0.626；95% CI，0.488-0.803；P = .0042）。接受阿贝西利+他莫昔芬或芳香化酶抑制剂 (AI) 的患者 36 个月的 iDFS 率为 86.1%（95% CI，82.8-88.8），而单独接受他莫昔芬或芳香酶抑制剂（AI）的患者为 79.0%（95% CI，75.3-82.3）。 最常见不良反应包括腹泻、感染、中性粒细胞减少、疲劳、白细胞减少、恶心、贫血和头痛。 “FDA 批准阿贝西利用于激素受体阳性乳腺癌的辅助治疗！对于我们患有激素受体阳性疾病的高危患者来说简直是难以置信！” Sara M. Tolaney，医学博士，公共卫生硕士，Susan F. Smith 女性癌症中心副主任，乳腺肿瘤临床试验主任，哈佛医学院医学副教授在推文中写道：“更有趣的是，该批准包括 20% 或更高的 Ki-67，因为在低 Ki-67 和高 Ki-67 患者中都看到了益处。”  阿贝西利的推荐起始剂量为 150 […]

目前，国家已经加速推进创新海外新药的可及性，但国外上市的新药到国内上市，仍旧有一定的时间要等，海外可用药物也一直是广大肿瘤患者及家属关注的热点。参考FDA和CFDA官方资料，小编为大家汇总了目前最全面的国内未上市的乳腺癌相关药物，给各位肿瘤医生和患者及家属提供参考~ 1 alpelisib 【商 品 名】PIQRAY 【化学成分】alpelisib 【包装规格】300mg(150mg*2) ×28片/盒 【适应症】与氟维司群联用治疗既往内分泌治疗耐药的PIK3CA基因突变的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者 【使用方法】随餐口服，300mg，每天1次 【厂  商】诺华 【FDA批准时间】2019年5月24日 【临床疗效】 1.联合氟维司群将中位无进展生存期翻倍！ 该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。 血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74; 95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。 Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。 2.单药治疗展示惊人实力！ 在一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止；患者至少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹血糖<140 mg / dL（7.8 mmol / L）。 共纳入PIK3CA野生型患者共7例，其中三阴乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36; 26.9％），结直肠（n = 35; 26.1％）和头颈部（n = 19; 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。 结果显示：肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％; 23/14）。 在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。 […]

政策简报 长沙地铁：今起将对所有进站乘客增加查验新冠疫苗接种记录 “长沙地铁”微信公众号29日消息，按照《湖南省应对新冠肺炎疫情联防联控机制疫情防控组关于开展居民电子健康码和新冠病毒疫苗接种记录“双码”联查工作的通知》，以及长沙市新型冠状病毒肺炎防控指挥部办公室相关要求，今日起长沙地铁在原有查验电子健康码基础上，将对所有进站乘客增加查验新冠病毒疫苗接种记录。未接种新冠病毒疫苗的乘客，须登记姓名、联系方式、身份证号码、家庭住址、未接种原因等信息后，方可进站乘车。（长沙地铁） 安徽省IVD试剂集采结果公布：雅培、新产业和迈瑞位居前三 27日，备受瞩目的安徽省公立医疗机构临床检验试剂集中带量采购谈判议价结果公布：12家投标企业和投标项目数量如下（按照中选项目数量排列）：雅培：18项；新产业：14项；迈瑞：14项；西门子：12项；索灵：5项；博阳：5项；万孚：2项；基蛋：2项；长光华医：1项；明德：1项；微点：1项；奥森多：1项。（安徽省医药集中采购服务中心）   产经观察 亿帆医药：将F-627相关的商业化权益许可给天晴南京顺欣 29日，亿帆医药公告，控股子公司上海亿一同意将F-627相关的在中国境内的所有知识产权和商业化权益独家许可给天晴南京顺欣。天晴南京顺欣需向上海亿一支付最高额不超过2.1亿元的许可费，以及分级的净销售额提成费。目前，F-627主要应用于预防及治疗肿瘤患者在化疗过程中引起的嗜中性粒细胞减少症。（企业公告） 康泰生物：上半年净利润3.37亿元 同比增长30% 29日，康泰生物发布半年报，上半年归属于母公司所有者的净利润3.37亿元，同比增长29.54%；营业收入10.52亿元，同比增长20.95%；基本每股收益0.4937元。（企业公告） 乐普医疗公布半年报 上半年净利增加51.34% 28日，乐普医疗发布半年度报告，公司半年度营业收入65.21亿元，同比增加53.87%，归属上市公司股东的净利润17.26亿元，同比增加51.34%。（企业公告） 百洋医药上半年营收33.46亿元 同比增长37.79% 27日，百洋医药发布2021年上半年业绩报告，交出上市后首份成绩单。中报显示，2021年上半年，百洋医药营业收入33.46亿元人民币，同比增长37.79%；归属于母公司股东净利润1.88亿元人民币，同比增长68.16%。（企业公告） 免疫刺激剂偶联单克隆抗体 信达生物合作开发创新抗癌疗法 27日，信达生物与Bolt Biotherapeutics共同宣布，双方达成了一项新药研发合作协议，将共同开发三款治疗癌症的抗体-免疫刺激偶联物（ISAC）候选药物。双方将结合信达生物专有抗体药物组合和针对未披露肿瘤靶点的研发能力，与Bolt的ISAC技术和髓样细胞领域专业知识，共同开发三款新型抗癌免疫治疗药物，有望为患者带来显著获益。（药明康德）   药闻医讯 辅助中风患者恢复运动功能 美国FDA批准神经刺激疗法 27日，美国FDA批准了MicroTransponder公司开发的Vivistim Paired VNS System（Vivistim System）康复系统，以治疗中风患者。这是一款不基于药物的康复系统，旨在利用迷走神经电刺激（VNS）治疗与慢性缺血性中风相关的中/重度上肢运动缺陷。Vivistim系统曾被授予突破性医疗器械认定。（药明康德） 阿斯利康氟维司群与CDK4/6抑制剂联合疗法在中国获批 27日晚间，阿斯利康中国宣布，NMPA已正式批准氟维司群注射液（fulvestrant）与CDK4/6抑制剂阿贝西利联合治疗，适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。据悉，这是氟维司群在中国获批的首个联合用药适应症，为晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。（医药观澜）   君实/礼来新冠中和抗体鸡尾酒疗法在美国恢复分发 27日，礼来宣布FDA已经恢复其与君实合作的抗体鸡尾酒疗法 bamlanivimab/etesevimab的分发。与君实合作的新冠中和抗体在2020年为礼来带来了8.71亿美元的收入，在2021 Q1继续增长，实现8.1亿美元收入。（Insight数据库 ） 全球首批！有效改善“侏儒症”儿童身高 创新疗法获欧盟批准 27日，BioMarin Pharmaceutical公司宣布，欧盟委员会已批准Voxzogo（vosoritide）上市。Vosoritide是一种每日注射一次的C型利钠肽（CNP）类似物，用于治疗从2岁开始、直至生长板闭合的软骨发育不全（achondroplasia）儿童患者。据悉，Voxzogo是欧盟批准治疗这一疾病的首款疗法。此外，美国FDA正在审评vosoritide的新药申请，PDUFA目标日期为2021年11月20日。（药明康德） 降低住院和死亡风险21% 重磅SGLT2抑制剂首次覆盖两大心衰类型 27日，勃林格殷格翰和礼来联合宣布，其SGLT2抑制剂恩格列净（empagliflozin，英文商品名为Jardiance）的3期临床试验EMPEROR-Preserved获得积极结果。该试验达到其复合主要终点，即与安慰剂相比，在射血分数保留型心力衰竭成人患者中，恩格列净使患者心血管死亡或因心力衰竭住院的相对风险降低21%。（药明康德） 罗氏自愿从美国撤回Tecentriq+化疗方案的加速批准 罗氏近日宣布，该公司已决定自愿从美国撤回一项加速批准：抗PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗）联合化疗（Abraxane，白蛋白结合型紫杉醇[nab-紫杉醇]），用于治疗经FDA批准的检测方法证实肿瘤表达PD-L1、不可切除性、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。（生物谷） 天药股份氨基酸（15）腹膜透析液获药品注册证书 27日，天药股份发布公告称，子公司金耀药业近日收到国家药监局核准签发的关于氨基酸（15）腹膜透析液的《药品注册证书》。氨基酸（15）腹膜透析液主要用于肾衰竭患者的腹膜透析治疗，该药品为全球唯一含营养成分（多种氨基酸）的腹膜透析液，可以作为慢性肾功能衰竭患者因腹膜透析出现营养不良（血清白蛋白在35g/L以下）时的营养补充剂。（企业公告） 40年来终有突破！食管癌一线免疫治疗刷新生存期 亚洲患者获益更大 转移性食管癌的一线治疗在过去约40年里都进展甚微，一直以氟嘧啶联合铂类化疗为主。转移性食管癌的死亡率仍然很高。如今，这一局面将被打破。在全球3期试验KEYNOTE-590中，重磅免疫疗法帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）联合化疗一线治疗晚期食管癌患者，相较于化疗将死亡风险降低27%，疾病进展或死亡风险降低35%。无论组织学如何都能获益，这一方案对亚洲患者的疗效更好。（医学新视点）  

今日，阿贝西利联合氟维司群用于既往曾接受内分泌治疗进展的激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的适应症在中国正式获批，今后将造福更多的中国晚期HR阳性乳腺癌患者！让我们一起来看看这个组合究竟有哪些辉煌战绩吧~ MONARCH 2研究： PFS达16.9个月，OS高达46.7个月！ MONARCH 2 研究是阿贝西利联合氟维司群治疗内分泌治疗进展HR+/HER2-晚期乳腺癌的3期试验，共纳入669例患者，随机2:1分配到Abemaciclib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组。 研究结果显示，阿贝西利联合氟维司群相比氟维司群单药组可以明显延长患者的PFS [16.9个月vs 9.3个月；HR=0.536，95% CI：0.445-0.645；P＜0.001]；同时，阿贝西利+氟维司群治疗组患者的OS相比安慰剂+氟维司群治疗组提高了9.4个月[46.7 vs 37.3个月，HR=0.757；P=0.0137]！ MONARCH plus研究： 联合治疗将疾病进展或死亡风险降低62.4%！ MONARCH plus是一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月，将疾病进展或死亡风险降低62.4%！无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。 总结 基于MONARCH 2和MONARCH plus研究的结果，阿贝西利在中国同时获批了联合AI以及联合氟维司群两项适应症：与芳香化酶抑制剂联合用于HR+/HER2-局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR+/HER2-女性乳腺癌患者。阿贝西利成为目前中国大陆唯一拥有联合氟维司群适应症的CDK4/6抑制剂！  

HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌可以显著延长生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。至今为止，FDA已批准3款CD4/6抑制剂的上市申请：哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利。近日，美国癌症学会《Cancer》在线发表了关于CDK4/6抑制剂用于早期乳腺癌辅助治疗的三个关键性研究的长篇综述。大战在即，谁与争锋？谁输谁赢，一探究竟！ 早期三足鼎立， 阿贝西利统治所有？ 目前，仅有三项早期乳腺癌术后CDK4/6抑制剂辅助治疗随机对照研究结果公布：哌柏西利的 PALLAS和PENELOPE-B，以及阿贝西利的MonarchE。 PALLAS研究： PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究。最终录入5600例符合条件的HR+/HER2-早期乳腺癌患者随机分配到接受2年的哌柏西利+内分泌治疗组和单独接受内分泌治疗组。在2020年的ESMO大会上报告了第二次分析结果：中位随访23.7个月后，两组的3年IDFS率均为88%（HR=0.93；P =0.51)， 哌柏西利+内分泌组DRFS率为89.3%，单独内分泌组则为90.7%（HR=1.00；P=0.9997），所有的亚组分析也未见哌柏西利表现出显著生存获益。不良事件方面，3或4级中性粒细胞减少症在哌柏西利联合组患者中更为常见（61.3%对0.4%），42.2%的患者未完成预计的2年治疗时间而终止治疗。 PENELOPE-B研究： PENELOPE-B研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该研究在完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展，共纳入1250例患者。截止2020年9月25日，中位随访42.8个月后，结果显示：哌柏西利联合治疗组和对照组的IDFS未见显著差异（HR，0.93；95％CI ，0.74-1.17；P =0 .525）研究没有达到延长iDFS的主要终点。同样，哌柏西利联合治疗组与对照组的总生存率也无显著差异（HR，0.87；95％CI，0.61-1.22；P = 0.420）。安全性方面，与对照组相比，哌柏西利联合治疗组患者3/4级不良事件的发生率更高（80％ vs 20％；P <0.001），尤其是3/4级血液学不良事件（73％ vs 1％；P <.001）。 Monarch E研究： MonarchE研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，纳入了5637例高风险、淋巴结阳性的HR+/HER2-早期乳腺癌的患者。入组人群须满足以下两个条件之一：1.淋巴结转移超过4枚（N2/N3）。2.淋巴结转移1-3枚（N1）同时符合以下之一：肿瘤大于5cm，病理分级3级，KI67>20%。研究结果显示：中位随访19个月，阿贝西利联合治疗组的2年无浸润性疾病生存率（iDFS）为92.2％，而单纯内分泌组为88.7％。与单独接受内分泌治疗相比，阿贝西利联合治疗降低了浸润性疾病复发风险25％（HR: 0.747; 95％CI，0.598~0.932;P=0.0096）。同时也改善了远处无进展生存期（DRFS），阿贝西利联合治疗组的2年DRFS率为93.6％，而仅内分泌治疗为90.3％（HR: 0.717; 95％CI，0.559~0.920; P=0.0085）。阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，28%的患者早期停用了阿贝西利，其中17%因为不良反应停药，50%的停药事件发生在治疗前5个月内。 三组试验： 同中有异，结果却截然不同！ 这三个试验都是针对CDK4/6抑制剂用于HR+/Her2-乳腺癌术后辅助治疗的研究，虽然试验设计有许多相似之处，但是研究之间的几个重要差异或许可以解释其截然不同的结果。 首先MonarchE研究中位随访仅19个月，而PALLAS研究中位随访了24个月、PENELOPE-B研究中位随访了43个月，MonarchE研究的中位随访时间相对较短，继续关注接下来早期乳腺癌患者能否从中获得早期获益很关键；其次，从药物原理上来看，阿贝西利能够覆盖CDK9的活性，这是其他两种CDK4/6抑制剂所不具备的优势，因此可能对肿瘤细胞具有更强的抑制作用；从患者依从性上来讲，阿贝西利的中性粒细胞减少发生率更低，Monarch E研究有28%的患者停药，PALLAS研究停药率高达42%，只有不到三分之一的患者完成了2年的治疗，这可能也是PALLAS哌柏西利失利的原因之一。但是随后哌柏西利的PENELOPE-B研究停药率为20%，也依然未能到达主要研究终点。 因此，筛选阿贝西利辅助治疗获益人群很重要，迄今为止除了雌激素受体之外尚还没有明确的生物标记物可以预测CDK抑制剂的治疗获益。基于Monarch E的结果，N1和Ki-67高表达的患者使用阿贝西利较为合理，未来期待科学家们进一步研究明确获益人群，从而避免不需要此类药物的患者产生不必要的经济负担和身体负担。 参考资料 Dhakal A, Falkson C, O’Regan RM. Adjuvant cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition in hormone receptor-positive breast cancer: One […]

文章来源：汝爱一生   7 月 30 日，国家医保局发布《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》，共计 271个药品通过初步形式审查，其中有58类抗肿瘤药物，乳腺癌相关的有7种：哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、帕妥珠单抗注射液、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林。   两大CDK4/6i价格战即将拉开！ 哌柏西利vs阿贝西利   哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。   阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；在价格方面，哌柏西利目前的价格是125mg：13667元（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比： PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)； MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）； MONALEESA-2研究则显示瑞波西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)； 总的来说，在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 此外，monarchE证实，阿贝西利是第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明能够改善IDFS的CDK4/6抑制剂。   这两款CDK4/6究竟谁能正式录入医保？期待最终结果。   骨保护抑制剂：地舒单抗   地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。今年，地舒单抗又主动申报再次调整价格，期待它的最终结果。   在晚期乳腺癌患者中, 骨转移的发生率高达65%～75%。因为发生率高，治愈率低，一旦发生骨转移，患者的5年生存率将会受到很大影响，生活质量也会随之下降，因此是大部分肿瘤患者都十分头疼的难题。在一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，直接比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。   标准一线治疗方案搭档：帕妥珠单抗       帕妥珠单抗于18年底在中国获批了首个适应症用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗； […]

文章来源：汝爱一生   HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂哌柏西利，阿贝西利和瑞波西利用于治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌。   截至2021年初，辉瑞的哌柏西利作为国内上市的唯一一款CDK4/6抑制剂，以高昂的价格近乎“垄断”了中国市场。直到今年1月5日，礼来的阿贝西利正式在中国获批，成为国内第二款CDK4/6抑制剂，打破了CDK4/6抑制剂在中国市场的僵局，哌柏西利也不再是“一枝独秀”，患者自此拥有了更多的用药选择。  那么对于之前用过哌柏西利的患者来说，还能不能再使用阿贝西利呢？ 2021年3月24日，美国《国家综合癌症网络杂志》在线发表了一项关于探索阿贝西利治疗晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者的临床疗效的研究报告。 #哌柏西利进展后，阿贝西利仍然有效！# 截至2019年5月1日，共87例激素受体阳性晚期乳腺癌哌柏西利耐药后的患者继续接受阿贝西利治疗，研究者们对其临床特征、结局、毒性、生物学预测标志物进行了回顾性分析。   经历了CDK4/6抑制剂（哌柏西利）治疗的患者再使用阿贝西利治疗的耐受性良好，仅有9.2%的患者因为毒性反应而非疾病进展中断了阿贝西利的治疗。大多数哌柏西利耐药的患者（71.3%）接受阿贝西利治疗前间隔了至少1个非CDK4/6抑制剂方案。然后再接受阿贝西利＋抗雌激素药物，其中氟维司群占47.1%，芳香酶抑制剂占27.6%，其余患者接受阿贝西利单药治疗（19.5%）。结果显示：中位无进展生存5.3个月，中位总生存17.2个月，这与MONARCH-1研究阿贝西利单药治疗难治型激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的结果相似。对于阿贝西利治疗期间疾病快速进展的患者，RB1、ERBB2、CCNE1基因突变发生率显著较高。 可以看出，一部分激素受体阳性的晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者仍然可以从阿贝西利治疗中获益，期待更大规模的样本研究对CDK4/6抑制剂治疗交叉耐药的分子学预测标志物，并更好地分析哌柏西利耐药患者阿贝西利有效的分子特征。  #阿贝西利造福中国晚期HR阳性乳腺癌患者# 贝西利在中国获批是基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。   在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。   同时，阿贝西利单药治疗中国晚期HR阳性乳腺癌患者也有一定的肿瘤缓解率。2021年1月25日，《靶向肿瘤学》发表了一项I3Y-CR-JPBR研究报告，探讨了阿贝西利单药治疗对中国晚期癌症患者的疗效及安全性。 共有25例癌症晚期患者（其中乳腺癌21例、肺癌3例、口腔鳞状细胞癌1例）按1∶1随机分为两组，每12小时口服阿贝西利150毫克（12例）或200毫克（13例）。   结果显示，未见完全缓解，其中2例乳腺癌患者（8%）获得部分缓解，150毫克和200毫克各1例；缓解＋稳定患者17例，其中乳腺癌16例。疾病控制率为68.0%，其中乳腺癌控制率为76.2%。大多数治疗相关不良事件严重程度为1或2级，发生率最高的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（32%）和血小板减少（24%）。   该研究证明了阿贝西利单药治疗中国癌症患者的疗效及安全性，有待进一步扩充样本研究进行考证。 相信未来会有更多CDK4/6抑制剂全面改变HR阳性乳腺癌的临床治疗格局，也期待更多的相关数据公布，惠及更多的乳腺癌患者。   参考资料 PMID:33761455 DOI: 10.6004/jnccn.2020.7662  

文章来源：汝爱一生 HR+/HER2-早期乳腺癌患者预后较好，经过标准方案治疗后基本不会出现复发或远处转移。然而，有30%具有高危临床因素或病理特征的患者可能会出现复发转移。因此，科学家们还在不断探索更好的治疗方案来减少这类患者出现早期复发和转移。 阿贝西利治疗早期高危HR+患者： 获益甚微 在monarchE中，研究者们根据临床病理风险和Ki-67，将淋巴结阳性、高危、早期、激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者按1:1被随机分配至阿贝西利组（150 mg，每天两次，最多2年）外加标准内分泌治疗或仅内分泌治疗组。这些患者有≥4个阳性淋巴结或者是1-3个阳性淋巴结且肿瘤大小≥5 cm，组织学分级3或中心Ki-67≥20％，且没有其他3级疾病。 最新研究结果显示：用阿贝西利+内分泌疗法可以降低发生IDFS（无浸润性肿瘤复发生存率）事件的风险（HR=0.713；95％CI：0.583-0.871；P = .0009）。阿贝西利组2年IDFS率为92.3％，而内分泌治疗组为89.3％，绝对获益为3.0%；阿贝西利组的2年DRFS率为93.8％，而内分泌组为90.8％；使用阿贝西利联合内分泌疗法可将远处复发的风险降低31.3％（HR=0.687；95％CI：0.551-0.858；P  = .0009）。 在安全性方面，与既往的阿贝西利临床研究分析相似，没有观察到新的不良事件。主要是腹泻和中性粒细胞减少症，可以通过下调剂量控制其毒性。 由此可以看出，阿贝西利联合内分泌辅助治疗早期高危HR+/HER2-乳腺癌，可以降低患者的IDFS风险和DRFS风险，但是绝对获益不明显。目前的研究结果还不成熟，还需要monarchE更长期的随访数据，来明确晚期复发患者临床获益的持续性和安全性，并确定iDFS和DRFS的改善能否转化为生存获益。  哌柏西利治疗早期高危HR+患者： 以失败告终 在PENELOPE-B中，入选的患者在1年（13个周期）的每28天一个周期的第1天至第21天每天随机分配一次125 mg哌柏西利或安慰剂。符合条件的患者包括激素受体阳性、HER2阴性的患者，在术前新辅助化疗未达到病理完全缓解，并且在接受ypN +治疗前CPS-EG评分至少为2。 结果显示，在中位随访42.8个月时，哌柏西利联合内分泌治疗组的IDFS事件数为152，而安慰剂组为156（HR=0.93；95％CI：0.74-1.17；P  = .525）。 在2年时，IDFS的估计比率分别为88.3％和84.0％；3年时，估计的IDFS率分别为81.2％和77.7％；而4年的IDFS率分别为73.0％和72.4％。两组最初的绝对差异为4％，与monarchE的研究结果相差无几。但是，随着时间的流逝，这种差异消失了，现在，平均随访43个月，IDFS事件的数量没有绝对差异。 安全性方面，与对照组相比，哌柏西利联合治疗组患者3/4级不良事件的发生率更高（80％ vs 20％；P <0.001），尤其是3/4级血液学不良事件（73％ vs 1％；P <.001）。 与PENELOPE-B不同，PALLAS是一项开放性试验，其中包括一些较低风险的患者，例如IIA期vs IIB或IIC疾病的患者。另外值得注意的是，PENELOPE-B和PALLAS的患者淋巴结阳性或阴性，而monarchE仅纳入淋巴结阳性人群。 在23.7个月的中位随访中，哌柏西利联合内分泌治疗的3年IDFS率为88.2％，而单纯内分泌治疗的3年IDFS率为88.5％（HR，0.93；95％CI，0.76-1.15；P = .51）；3年DRFS率分别为89.3％和90.7％（HR，1.00；95％CI，0.79-1.27；P = .9997），均未见明显差异。 不良事件方面，3或4级中性粒细胞减少症在联合组患者中更为常见（61.3%vs0.4%）。 这两项关于哌柏西利在早期HR+乳腺癌患者中的研究结果显示，均没能延长患者的iDFS。特别是在寄予厚望的高危人群上，哌柏西利也未能见显著延长。 CDK4/6抑制剂疗效遭到质疑 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已在HR阳性晚期乳腺癌患者中获得了令人鼓舞的生存获益，因此科学家们希望将该方案前移，由晚期治疗推进到早期辅助治疗，造福更多的乳腺癌患者们。但是此次哌柏西利在早期乳腺癌辅助治疗上的接连失败以及阿贝西利微乎其微的临床获益，不禁让人怀疑CD4/6i在早期内分泌乳癌辅助治疗中的作用，这与在晚期乳癌中获得的长期优秀的疗效相差甚远，甚至在高危患者这类需要更高疗效的辅助治疗方案上也未见延长优势，问题何在？引人深思。让我们继续等待monarchE研究更成熟的结果。    参考资料 https://www.onclive.com/view/adjuvant-cdk4-6-inhibition-is-not-yet-a-clear-winning-strategy-in-hr-her2–breast-cancer