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打破CDK4/6i三足鼎立:早期乳腺癌阿贝西利才是最终王者?

作者:半夏|2021年08月18日| 浏览:849

HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型,约占所有乳腺癌中的70%。目前,CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌可以显著延长生存期2倍左右,是乳腺癌领域的新贵产品。至今为止,FDA已批准3款CD4/6抑制剂的上市申请:哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利。近日,美国癌症学会《Cancer》在线发表了关于CDK4/6抑制剂用于早期乳腺癌辅助治疗的三个关键性研究的长篇综述。大战在即,谁与争锋?谁输谁赢,一探究竟!

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早期三足鼎立,

阿贝西利统治所有?

目前,仅有三项早期乳腺癌术后CDK4/6抑制剂辅助治疗随机对照研究结果公布:哌柏西利的 PALLAS和PENELOPE-B,以及阿贝西利的MonarchE。

PALLAS研究:

PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究。最终录入5600例符合条件的HR+/HER2-早期乳腺癌患者随机分配到接受2年的哌柏西利+内分泌治疗组和单独接受内分泌治疗组。在2020年的ESMO大会上报告了第二次分析结果:中位随访23.7个月后,两组的3年IDFS率均为88%(HR=0.93;P =0.51), 哌柏西利+内分泌组DRFS率为89.3%,单独内分泌组则为90.7%(HR=1.00;P=0.9997),所有的亚组分析也未见哌柏西利表现出显著生存获益。不良事件方面,3或4级中性粒细胞减少症在哌柏西利联合组患者中更为常见(61.3%对0.4%),42.2%的患者未完成预计的2年治疗时间而终止治疗。

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PENELOPE-B研究:

PENELOPE-B研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该研究在完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展,共纳入1250例患者。截止2020年9月25日,中位随访42.8个月后,结果显示:哌柏西利联合治疗组和对照组的IDFS未见显著差异(HR,0.93;95%CI ,0.74-1.17;P =0 .525)研究没有达到延长iDFS的主要终点。同样,哌柏西利联合治疗组与对照组的总生存率也无显著差异(HR,0.87;95%CI,0.61-1.22;P = 0.420)。安全性方面,与对照组相比,哌柏西利联合治疗组患者3/4级不良事件的发生率更高(80% vs 20%;P <0.001),尤其是3/4级血液学不良事件(73% vs 1%;P <.001)。

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Monarch E研究:

MonarchE研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验,纳入了5637例高风险、淋巴结阳性的HR+/HER2-早期乳腺癌的患者。入组人群须满足以下两个条件之一:1.淋巴结转移超过4枚(N2/N3)。2.淋巴结转移1-3枚(N1)同时符合以下之一:肿瘤大于5cm,病理分级3级,KI67>20%。研究结果显示:中位随访19个月,阿贝西利联合治疗组的2年无浸润性疾病生存率(iDFS)为92.2%,而单纯内分泌组为88.7%。与单独接受内分泌治疗相比,阿贝西利联合治疗降低了浸润性疾病复发风险25%(HR: 0.747; 95%CI,0.598~0.932;P=0.0096)。同时也改善了远处无进展生存期(DRFS),阿贝西利联合治疗组的2年DRFS率为93.6%,而仅内分泌治疗为90.3%(HR: 0.717; 95%CI,0.559~0.920; P=0.0085)。阿贝西利最常见的不良反应为腹泻,28%的患者早期停用了阿贝西利,其中17%因为不良反应停药,50%的停药事件发生在治疗前5个月内。

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三组试验:

同中有异,结果却截然不同!

这三个试验都是针对CDK4/6抑制剂用于HR+/Her2-乳腺癌术后辅助治疗的研究,虽然试验设计有许多相似之处,但是研究之间的几个重要差异或许可以解释其截然不同的结果。

首先MonarchE研究中位随访仅19个月,而PALLAS研究中位随访了24个月、PENELOPE-B研究中位随访了43个月,MonarchE研究的中位随访时间相对较短,继续关注接下来早期乳腺癌患者能否从中获得早期获益很关键;其次,从药物原理上来看,阿贝西利能够覆盖CDK9的活性,这是其他两种CDK4/6抑制剂所不具备的优势,因此可能对肿瘤细胞具有更强的抑制作用;从患者依从性上来讲,阿贝西利的中性粒细胞减少发生率更低,Monarch E研究有28%的患者停药,PALLAS研究停药率高达42%,只有不到三分之一的患者完成了2年的治疗,这可能也是PALLAS哌柏西利失利的原因之一。但是随后哌柏西利的PENELOPE-B研究停药率为20%,也依然未能到达主要研究终点。

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因此,筛选阿贝西利辅助治疗获益人群很重要,迄今为止除了雌激素受体之外尚还没有明确的生物标记物可以预测CDK抑制剂的治疗获益。基于Monarch E的结果,N1和Ki-67高表达的患者使用阿贝西利较为合理,未来期待科学家们进一步研究明确获益人群,从而避免不需要此类药物的患者产生不必要的经济负担和身体负担。

参考资料

Dhakal A, Falkson C, O’Regan RM. Adjuvant cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition in hormone receptor-positive breast cancer: One Monarch to rule them all? Cancer. 2021 May 28. doi: 10.1002/cncr.33650. Epub ahead of print. PMID: 34047359.

 

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