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强势登场!武田布格替尼国内获批,ALK-TKI赛道将迎来哪些变化?

强势登场!武田布格替尼国内获批,ALK-TKI赛道将迎来哪些变化?

在肺癌的突变靶点中,ALK基因融合突变占5%,由于发病率相对低,它也被业界称之为“钻石突变”。随着越来越多ALK靶向药物的出现,该疾病已经可以达到长期生存“慢性病”状态。不过,现有药物在治疗过程中又不可避免的发生耐药、脑转移等各种情况,患者仍有尚未满足的治疗需求。 目前国内ALK通路的治疗现状是怎样的?近日,武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)布格替尼(Brigatinib)国内获批,作为ALK-TKI的又一“强势选手”,该药上市后将给国内患者带来哪些临床获益?未来ALK-TKI赛道将迎来哪些变化?靶向药物扎堆,国内药企开发应该如何避免同质化……本文特邀同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授为大家一一揭晓。 周彩存教授 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任 一 布格替尼国内获批 国内ALK-TKI新增强势选手 据国家癌症中心统计,2015年我国新发肺癌患者例数达73.3万,死亡例数60.0万,居所有恶性肿瘤之首。其中,80%以上的患者为非小细胞型肺癌(NSCLC)。约75%的患者在发现时已处于中晚期,5年生存率较低。 虽然ALK突变在NSCLC中发病率低,但由于我国人口基数大,ALK+NSCLC每年新发病例数也接近35000例。其中,年轻、不吸烟的肺腺癌患者占比较多。基于我国人群的研究发现,在年龄小于51岁的年轻患者中,ALK融合阳性的发生率高达18.5%;也有研究发现,在年龄小于40岁的年轻患者中,ALK融合阳性的发生率近20%。 2022年3月25日,武田中国宣布,旗下肺癌领域创新药物安伯瑞®(布格替尼片)正式获得国家药监局批准,单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。 截至目前,国内共有5款ALK抑制剂获批上市,包括克唑替尼,色瑞替尼,阿来替尼,恩莎替尼,以及刚刚获批的全新ALK抑制剂布格替尼。 肺癌领域靶向药物越来越多,各种药物的出现“乱花渐入迷人眼”。尤其是对于ALK突变患者,众多的ALK-TKI上市为患者带来了长生存的获益,不过也还存在一些待解决的问题。 据周彩存教授介绍,尽管一代ALK抑制剂展现出比化疗更好的疗效,患者预后改善,延长了无进展生存时间(PFS),不过,该药在后续使用过程中不可避免的发生耐药的情况、消化道副作用较大。 而且,一代药物最大的问题是不能透过血脑屏障。数据显示,30%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移,75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展,生存和生活质量受到严重影响。当肿瘤转移到脑部,通常预示着病情已经发展到晚期,很多患者的生存期短。   如今新的二代ALK抑制剂的出现,大大延长了患者的生存期,帮助ALK基因突变的肺癌患者跨过五年生存大关。这类药物不仅远超传统化疗,同时也不输大热的免疫新药疗法。   二 全新ALK-TKI抑制剂 综合实力不俗 2011年,第一代ALK抑制剂克唑替尼上市,开启ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗的时代。此后,靶向药物逐渐成为肺癌的主要治疗药物之一。随着多种二代ALK抑制剂的问世,同初代药物相比呈现出三大特征:一是治疗的安全性更高;其次,二代药物已经能够透过血脑屏障;三是克唑替尼治疗失败后能克服它的耐药性。 在众多二代ALK-TKI里,布格替尼综合实力并不俗。在国内ALK阳性非小细胞型肺癌治疗方面,布格替尼有望成为目前的一线主流药物。 公开资料显示,布格替尼主要作用于ALK融合突变,其独特的二甲基氧化磷(DMPO)结构加强了与ALK蛋白的结合力,增强了药物活性,也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件,同时可广泛抑制多种ALK融合类型及耐药突变。基于未被满足的临床需求,武田的布格替尼在国内获批,无疑给更多ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来生命新希望。 根据国际多中心Ⅲ期临床研究ALTA-1L结果显示,对于接受布格替尼治疗的患者,经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月,对照组克唑替尼中位PFS11.1个月(HR=0.48,P<0.0001),研究者评估中位PFS达到30.8个月vs对照组9.2个月(HR=0.43,P<0.0001),布格替尼相比对照组降低57%的疾病进展或死亡风险。 布格替尼针对脑转移治疗数据非常突出,ALTA-1L结果显示对于基线有脑转移的患者确认客观缓解率(ORR)为78%,对照组26%;对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间,对照组9.2个月。布格替尼延长基线伴脑转移患者无进展生存,经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月,对照组5.6个月(HR=0.25,P<0.0001),相比对照组显著降低疾病进展或死亡风险75%。 布格替尼一线治疗基线脑转移患者的4年OS率71%,降低死亡风险57%(对照组4年OS率44%,HR=0.43,P=0.02)。同时使用布格替尼的不良反应多为轻度,长期使用安全性可耐受。   基于疗效与安全性的保障,布格替尼是首个经临床研究证实,在改善或维持患者生活质量上与对照组相比有显著差异的ALK抑制剂,帮助更多患者实现生存时间和生活质量的双重获益。 此外,周彩存教授介绍,临床数据显示,在克唑替尼失败后,再使用二代产品的情况下,布格替尼的疗效相对更为出色。  “无论从中位无进展生存时间(PFS)来讲,无论90毫克组还是180毫克组,它的PFS都是最长的,PFS可以达到/超越一线使用克唑替尼疗效。所以第二代靶向药中,在克唑替尼失败以后,我觉得应该首选布格替尼。”周彩存教授表示。 同时,现有数据也表明,在阿来替尼等二代ALK-TKI出现耐药后,使用布格替尼的患者,依然能够看到不俗的疗效。 作为一款全新ALK-TKI,布格替尼于2017年首次在美国获批上市,用于克唑替尼治疗后疾病进展或克唑替尼不耐受的晚期ALK阳性NSCLC患者。2020年5月,FDA批准其一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者,其适应症进一步扩展。目前,该药已在全球40多个国家及地区获得批准,并获得FDA突破性治疗药物认证和孤儿药认证。 布格替尼由于疗效优异,且较目前市面上二代产品更有优势,并且与三代产品比较也依然不逊色。 另据了解,因在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量等方面疗效显著,布格替尼已被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药,并列入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》。而在此次国内正式获批上市前,布格替尼就在国内试点落地。2021年8月8日,布格替尼获得海南省药监局批准,作为患者临床急需用药正式在海南自贸港博鳌乐城国际医疗旅游先行区落地。   三 二代ALK-TKI仍是主流 专家呼吁国内药物研发加强创新合作   随着二代ALK-TKI不断涌现,且综合疗效优于一代产品,市场上的主流ALK抑制剂逐渐被二代产品占据。越来越多的二代产品获批,又陆续进入医保目录,当前国内这一领域主要用于一线治疗的药物也是二代ALK-TKI。 经新浪医药梳理,在武田的布格替尼上市前,国内已上市的ALK-TKI已经全部进入医保目录。周彩存教授表示,后续随着布格替尼上市后进入一线市场,并拿到医保的入场券,预计国内外在该领域的诊疗差距会再进一步缩小。随着临床使用量增大后,也利于ALK-TKI药物后续的临床数据参照和改良开发。 目前国内正进行ALK抑制剂产品研发的制药企业还有齐鲁制药、复创医药、正大天晴、泽璟生物等。然而对比之下,国内药企在这一领域相对“内卷”。国内ALK阳性晚期非小细胞肺癌开发主要集中在二代的Me too药物,即色瑞替尼。 对此,周彩存教授认为,尽管Me too药物研发成本低,但是利润空间基本上也没有多少,药企之间相互竞争,实际上不利于这个领域的发展。他呼吁药企应该和专家一起寻找二代、三代耐药机制,找到相应的靶点,研发出更好的服务于临床的第四代,或者是第五代ALK抑制剂。周彩存教授表示,不管是外资企业还是内资企业,都应该加强与研究团队、转化研究机构等合作,竭力满足临床未被满足的需求。

半夏
冲进一线,超强控脑!国产创新药强势崛起,再看六大ALK-TKI如何排兵布阵?

冲进一线,超强控脑!国产创新药强势崛起,再看六大ALK-TKI如何排兵布阵?

3 月 18 日,NMPA 官网最新批件显示,贝达药业的 ALK 抑制剂恩沙替尼胶囊新适应症上市申请获批,用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 首个国产ALK-TKI,一路高歌猛进! 恩沙替尼(ensartinib,代号X-396)是首个上市的国产ALK抑制剂,其特点是高效、低毒、且对脑转移疗效非常突出。是贝达药业及其控股子公司 XcoveryHoldings,Inc. 共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的分子实体化合物,是一种新型强效、高选择性的新一代 ALK 抑制剂。 2018 年 12 月 贝达药业向国家药品监管局(NMPA)提交恩沙替尼的上市申请; 2020 年 11 月 恩沙替尼正式在中国获批上市,用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者; 2021年12月 恩沙替尼成功进入2022年医保目录,由之前价格的8026.2元每盒(100mg*14粒),进医保后,价格降低为2380元每盒,降价幅度达到70%。医保报销范围:适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。 2022年3月 恩沙替尼新适应症上市申请获批,用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 恩沙替尼一线适应症的上市申请是基于Ⅲ期随机对照研究(NCT02767804)eXalt3研究数据: eXalt3 是一项随机、开放标签的全球多中心 3 期临床,纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者,按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS,次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DOR 等。 结果显示:恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存(PFS)分别为25.8和12.7个月(HR 0.51,95%CI 0.35-0.72)。也就是说,相对于克唑替尼,恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。 整体客观缓解率(ORR)恩沙替尼优于克唑替尼,分别为75%和67%; 在颅内应答率方面来看,恩沙替尼也是碾压克唑,两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。 […]

半夏
二代ALK-TKI把握NSCLC新辅助,是功成名就还是效果甚微?

二代ALK-TKI把握NSCLC新辅助,是功成名就还是效果甚微?

非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%,多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。阿来替尼作为第二代 TKI,是一种高选择性的 ALK 抑制剂,可以渗透枢神经系统(CNS)。除此之外,经研究发现在原发性 ALK 阳性患者中,阿来替尼显示出优于克唑替尼的疗效和更低的毒性。 在 ALEX 研究的第三阶段中 ,共有303 名未经治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者被随机分配接受阿来替尼 (n=152) 与克唑替尼 (n=151) 治疗。结果显示:阿来替尼组的中位无进展生存期(PFS)(34.8 个月)明显长于克唑替尼组(10.9 个月)。另一项 3 期随机试验 (J-ALEX) 在 207 名日本患者中评估了阿来替尼与克唑替尼的一线治疗,结果表明阿来替尼在 ALK 阳性 NSCLC 未使用 ALK 抑制剂的患者中优于克唑替尼。 除此之外,研究人员在近日还发现阿来替尼新辅助,用于转移性肺腺癌患者的 cT3N2M0 IIIB 分期是临床可行的。患者通过每天两次以 600 mg 剂量的阿来替尼新辅助治疗 56 天(两个周期)后,实现了部分缓解,肿瘤缩小了 47%。然后成功地进行了肺叶切除术和全身淋巴结切除术,没有任何严重的院内并发症!不仅如此,在这种情况下,仅剩余 7% 的肿瘤细胞就实现了 MPR。基于在晚期 NSCLC 中表现出这些改善,研究人员认为阿来替尼在 NSCLC 的早期/局部晚期切除阶段可以获得比化疗更好的疗效! 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性,因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史,并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) […]

半夏
ALK-TKI安全性大比拼,一项META分析带你一探究竟!

ALK-TKI安全性大比拼,一项META分析带你一探究竟!

近十年来,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式发生重大转变。关键致癌性突变(如驱动基因突变和染色体重排)的存在,使得靶向治疗相比传统细胞毒性化疗显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合突变NSCLC被发现,为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向[1]。 目前已有多种ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世,临床研究也正在积极推进中。ALK-TKI改变了ALK融合阳性晚期NSCLC的临床治疗格局,使该类患者获得更为长期的生存获益。正是这样的良性发展态势,推动肿瘤科医生在考虑疗效的同时,越来越关注药物的安全性。由于每种ALK-TKI的结构不同,其毒副作用也有所差异。2019年的一项 META分析[2],深入探索了不同ALK-TKI的安全性,特别是药物相关的严重不良事件(SAEs)。 META分析:一/二代ALK-TKI的安全性大PK,阿来替尼SAEs发生率均相对较低 研究者从数据库中检索出13253篇相关文献,接着从中筛选出23篇文献,其中2篇病例系列报道和2篇重复文献被排除。最后,该META分析共纳入19项研究的3307例患者,对一代ALK-TKI和二代ALK-TKI进行安全性分析。一代ALK-TKI为克唑替尼,二代ALK-TKI包括:塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼(Brigatinib),META分析结果显示,在一/二代ALK-TKI中,阿来替尼的安全性最优,主要体现在以下三个方面: 阿来替尼的SAEs发生率相对较低 在这项META分析中,几乎所有参与者都检测到了AEs。一/二代ALK-TKI的AEs总发生率如下:克唑替尼为98.27%(95%CI: 96.94-99.61),阿来替尼为96.24%(95% CI: 92.88-99.60),塞瑞替尼为99.45%(95% CI: 98.90-99.99),布加替尼为94.77%(95% CI: 92.47-97.08)。 在临床治疗中更为关注的SAEs方面,发生率并不像预期的那么低。克唑替尼为38.09%(95%CI: 26.93-47.26),阿来替尼为26.24%(95% CI: 14.15-38.33),塞瑞替尼为41.44%(95% CI: 37.15-45.73),布加替尼为41.68%(95% CI: 36.21-47.14)。阿来替尼的SAEs发生率比其他ALK-TKI更低,低了超过10%以上。 图1. 4种ALK-TKI的AEs和SAEs的发生率 阿来替尼的五大系统SAEs发生率均相对较低 ALK-TKI的SAEs涉及五个系统,包括:呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿系统。其中,相比其他系统的SAEs,ALK-TKI表现出更为明显的呼吸系统SAEs:克唑替尼为10.57%(95% CI: 7.22-13.92),阿来替尼为5.98%(95% CI: 3.59-8.38),塞瑞替尼为14.17%(95%CI: 10.85-17.48),布加替尼为13.48%(95%CI: 6.24-20.71)。 一代ALK-TKI克唑替尼在泌尿系统的SAEs发生率较高,为1.78%(95% CI: 0.77-2.78),而阿来替尼为0.01%(95% CI: 0.17-0.20),塞瑞替尼为0.78%(95% CI: 0.26-1.81),布加替尼为0.31%(95%CI: 0.46-1.08)。二代ALK-TKI(特别是塞瑞替尼和布加替尼)表现出更高的神经系统SAEs发生率:克唑替尼为3.88%(95% CI: 2.09-5.66),阿来替尼为3.07%(95%CI: 0.45-5.70),塞瑞替尼为8.84%(95% CI: 3.93-13.75),布加替尼为7.40%(95% CI: 4.70-10.10)。 总的来说,相比其他一/二代ALK-TKI,阿来替尼在五个系统的SAEs发生率相对较低。 图2. 4种ALK-TKI在五个系统的SAEs发生率 一/二代ALK-TKI的肺毒性明显,阿来替尼的严重肺炎发生率相对较低 该研究对一/二代ALK-TKI常见的SAEs进行分析,结果发现一/二代ALK-TKI均存在明显的肺毒性,不同ALK-TKI的具体SAEs发生情况有所差异。 ● 克唑替尼的SAEs发生率从大到小排列如下:肺炎为4.21%(95% CI: 2.13-6.30),血栓性疾病为3.71%(95% […]

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