冲进一线，超强控脑！国产创新药强势崛起，再看六大ALK-TKI如何排兵布阵？

恩沙替尼（ensartinib，代号X-396）是首个上市的国产ALK抑制剂，其特点是高效、低毒、且对脑转移疗效非常突出。是贝达药业及其控股子公司 XcoveryHoldings,Inc. 共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的新一代 ALK 抑制剂。

2018 年 12 月

贝达药业向国家药品监管局（NMPA）提交恩沙替尼的上市申请；

2020 年 11 月

恩沙替尼正式在中国获批上市，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；

2021年12月

恩沙替尼成功进入2022年医保目录，由之前价格的8026.2元每盒（100mg*14粒），进医保后，价格降低为2380元每盒，降价幅度达到70%。医保报销范围：适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

2022年3月

恩沙替尼新适应症上市申请获批，用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。

恩沙替尼一线适应症的上市申请是基于Ⅲ期随机对照研究（NCT02767804）eXalt3研究数据：

eXalt3 是一项随机、开放标签的全球多中心 3 期临床，纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS，次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DOR 等。

结果显示：恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7个月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。

整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%；

在颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。

截至 2020 年 12 月 8 日，在意向性治疗（ITT）人群中，恩沙替尼组由 BIRC 评估的中位 PFS 达到 31.3 个月；而在 mITT 人群中，恩沙替尼由研究者评估的中位 PFS 达到 33.2 个月，随访中位数为 27.6 个月，BIRC 评估的中位 PFS 尚未达到。

恩沙替尼组 2 年的 OS 率为 78%，证实了恩沙替尼组患者 OS 的良好趋势。

患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。二者安全性相当。

到目前为止，已经有6款ALK抑制剂获得美国FDA批准上市，分别为克唑替尼（一代ALK药物），塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及贝达药业自主研发的恩沙替尼（二代ALK药物）和劳拉替尼（三代ALK药物）。其中克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼这4款在国内也正式获批上市，布加替尼、伊鲁阿克以及三代 ALK 抑制剂劳拉替尼已经提交上市申请，一旦劳拉替尼上市，“三世同堂”盛况便正式拉开帷幕。

1. 塞瑞替尼

2020年5月28日，NMPA正式批准塞瑞替尼单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。而此次获批是基于ASCEND系列的ASCEND-8研究。

2020ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群（74例）数据：

74例亚洲人群纳入此次研究分析其中29例患者接受了塞瑞替尼450mg随餐口服治疗；19例患者接受了塞瑞替尼600mg空腹治疗；26例患者接受了塞瑞替尼750mg空腹治疗。

在无进展生存时间PFS上，750mg空腹患者组的中位PFS已达到，为8.2个月（5.4-16.6）,而450mg随餐组的中位PFS尚未达到，NE（16.9，NE），95%的置信区间低值已经远高于750mg组。PFS提升明显，3年PFS率高达58.9%！

ASCEND-8的随访时间长达37.65个月，中位OS尚未到达，但展示了36个月的生存情况，结果显示，450mg随餐组患者的3年生存率为93.1%（75.1%-98.2%），相较于750mg组的70.9%（47.9%-85.1%）的3年数据，超出了22%！PFS和OS上最新数据令人振奋，证明相比于750mg空腹，亚洲人群使用塞瑞替尼450mg随餐优势在远期疗效上更加显著！

450mg随餐减量的举措起到了切实有效地降低副反应的效果，患者依从性显著提升，由于AE导致的治疗停止下降到7%！另外，在其他靶向药物常出现的胆红素升高、视力障碍和水肿方面，塞瑞替尼450mg随餐口服的发生率均为零！即使在不易处理的胃肠道毒性上，塞瑞替尼450mg的发生率也显著减低。

总之，亚洲人群对450mg随餐使用的获益度更大，胃肠道副反应更低，获得了近期疗效和远期疗效的双重提升，而这些优势都得益于450mg随餐的给药方式让患者的治疗依从性大大提高。同时，减量使用又大大减轻了患者的经济负担，可谓“一箭三雕”。

2.阿来替尼：

2018年阿来替尼一线适应症在国内获批是基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究，该研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。

2020年，ALEX研究进行了第三次数据更新，更新后的数据在2020ASCO以Poster的形式进行展示后，同步发表于Annals of Oncology杂志，这次更新最大的亮点是公布了OS的数据，阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，两组的中位OS分别为未达到和57.4个月，两组的5年OS率分别为62.5%和45.5%。

阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者，两组的PFS分别为25.4个月和7.4个月，阿来替尼将疾病进展风险降低63%；基线无脑转移的患者，两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月，疾病进展风险降低54%。

3.布加替尼

2020年5月23日，FDA扩展批准布加替尼的新适应症，用于一线ALK+的晚期NSCLC患者的治疗。获批是基于ALTA-1L研究，其第二次中期分析结果公布并于8月份发表于Journal of Clinical Oncology杂志。

ALTA-1L研究是一项III期、开放标签、随机对照研究，头对头比较了Brigatinib和克唑替尼一线治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。ALTA-1L研究本次更新的是中期分析结果，目前研究增加了14个月的随访时间，PFS事件发生的成熟度达到了75%。经过延长随访时间，BIRC评估的布加替尼组对比克唑替尼组的中位PFS分别是24个月 vs 11个月，疾病进展风险降低了51%（HR=0.49，P<0.0001），2年PFS率分别是48% vs 26%。研究者评估的两组中位PFS分别是29.4个月 vs 9.2个月。在延长随访时间后，布加替尼的疗效依然保持非常良好的优势。

其他疗效指标方面，无论客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和2年生存率，布格替尼亦表现得非常不错。ORR方面，布格替尼组和克唑替尼组分别是74% vs 62%，布格替尼优于克唑替尼。DoR方面，布格替尼组还未达到，克唑替尼组是13.8个月，两组的2年总缓解率是51% vs 30%。总生存时间（OS）数据目前还未成熟，仍需要更长的随访时间来得出结果。目前来看，布格替尼组对比克唑替尼组的2年生存率是76% vs 74%。通过对比两组的有效率情况、PFS以及OS，可以说布格替尼完胜克唑替尼。

4.劳拉替尼

2021年3月3日，FDA批准了劳拉替尼一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 该批准是基于III期的CROWN临床研究结果，显示与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（HR0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001）。

2020年ESMO盛会公布的CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，该研究凭借优秀的结果先后荣登2020 ESMO盛会以及国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。

III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。

结果显示：根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001），比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高，历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%：38.7%，双倍增长。有效率上，76%：58%。与目前的ALK靶向药数据相比，毫不逊色并有望超高。

亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。

ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”，在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。除了目前进度较快的六款药物外，还有4 款国产新药正处于 III 期临床，分别来自首药控股、正大天晴、四环医药和复星医药。相信随着三代药物在国内上市、四代药物研发步入正轨，ALK患者的预后会进一步提高，真正实现肿瘤慢病化管理。