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二代ALK-TKI把握NSCLC新辅助,是功成名就还是效果甚微?

|2022年02月18日| 浏览:1958

非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%,多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。阿来替尼作为第二代 TKI,是一种高选择性的 ALK 抑制剂,可以渗透枢神经系统(CNS)。除此之外,经研究发现在原发性 ALK 阳性患者中,阿来替尼显示出优于克唑替尼的疗效和更低的毒性。

在 ALEX 研究的第三阶段中 ,共有303 名未经治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者被随机分配接受阿来替尼 (n=152) 与克唑替尼 (n=151) 治疗。结果显示:阿来替尼组的中位无进展生存期(PFS)(34.8 个月)明显长于克唑替尼组(10.9 个月)。另一项 3 期随机试验 (J-ALEX) 在 207 名日本患者中评估了阿来替尼与克唑替尼的一线治疗,结果表明阿来替尼在 ALK 阳性 NSCLC 未使用 ALK 抑制剂的患者中优于克唑替尼。

除此之外,研究人员在近日还发现阿来替尼新辅助,用于转移性肺腺癌患者的 cT3N2M0 IIIB 分期是临床可行的。患者通过每天两次以 600 mg 剂量的阿来替尼新辅助治疗 56 天(两个周期)后,实现了部分缓解,肿瘤缩小了 47%。然后成功地进行了肺叶切除术和全身淋巴结切除术,没有任何严重的院内并发症!不仅如此,在这种情况下,仅剩余 7% 的肿瘤细胞就实现了 MPR。基于在晚期 NSCLC 中表现出这些改善,研究人员认为阿来替尼在 NSCLC 的早期/局部晚期切除阶段可以获得比化疗更好的疗效!

患者治疗经过

一名 51 岁不吸烟男性,因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史,并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节,并伴有纵隔淋巴结肿大,具有离散的 4R 和 10R(图 1)。

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图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描

通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸,增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象,病理评估显示转移性肺腺癌,临床分期为IIIA(cT2N2M0)。

免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性,IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交(FISH)。FISH 中重排细胞的百分比为 45.7%(图 2)。

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图 2携带ALK基因重排的肺腺癌的综合病理学验证。

手术不是 III 期 N2 NSCLC 患者的标准疗法。因此,未立即进行手术。征得患者知情同意后,从2020年4月28日起,给予alectinib新辅助治疗,剂量为600 mg,每天两次。经过一个周期(28天)的阿来替尼治疗,肿瘤自然缩小了42.2%,经CT证实和 PET-CT 扫描(图 3),尽管临床分期也是 IIIA (cT1N2M0)。该患者通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版被评估为部分缓解 (PR)。此外,该患者在阿来替尼治疗中没有表现出任何副作用。

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图 3一周期阿来替尼的 PET-CT 扫描评估。

然后在阿来替尼治疗45天后进行右上肺叶切除术并通过VATS进行纵隔淋巴结清扫。纵隔淋巴结站 4R 因严重组织粘连导致手术风险高而无法手术。患者术后5天出院,无任何住院及手术并发症。通过苏木精和伊红染色和IHC评估肿瘤的病理学评估(图4)

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图 4手术标本的ALK基因重排。

但是没有达到 MPR(残留的存活肿瘤细胞为 15%)。并且患者在手术后一周继续接受辅助阿来替尼(600 mg 口服 BID)。考虑到患者的体能和意愿,序贯放疗(RT)联合阿来替尼治疗。包含切除肿瘤区域和 4R 淋巴结的术后放疗 (PORT) 给予 50 Gy/25 Fx,持续时间为 1 个月。末次随访后未见复发(图5)。

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图 5患者最后一次随访于 2020 年 12 月 8 日的 CT 扫描。

讨 论

在此报告一例 ALK 阳性病例,报道了新辅助阿来替尼在临床上是可行的。这些数据支持阿来替尼对局部晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者有效且安全。在我们的案例中,在一个周期的阿来替尼(600 mg,口服,BID,30 天)后肿瘤反应达到 PR,然后进行了肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术。然而,患者几乎没有达到 MPR 状态,几乎两个周期的新辅助阿来替尼,残留的存活肿瘤细胞为 15%。在 CTONG 1103 (EMERGING) 研究中,厄洛替尼组包括新辅助厄洛替尼 150 毫克/天(42 天,口服),然后是术后辅助厄洛替尼 12 个月或直至疾病进展或出现不可接受的毒性 ,其中 R0 切除和淋巴结降期的比例高于新辅助化疗组(73% 和 10.8%对63% 和 2.9%),表明需要两个周期的新辅助 TKI 治疗。

辅助阿来替尼的持续时间是有争议的。根据 ADJUVANT、RADIANT、EVEN 和 SELECT 试验,在 ADAURA 试验中,患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗近 24 个月,而患者接受奥希替尼治疗 3 年。上述所有研究均显示,接受 TKI 的患者在24个月(4、5、16-18)时的 DFS 明显长于对照组。在 SELECT 试验中,65% 的复发患者用厄洛替尼复治,只有一名获得 T790m 的患者没有再次服用厄洛替尼,这表明复发的原因是停用厄洛替尼,而不是真正获得对厄洛替尼的耐药性。在 ADJUVANT 试验中,意向治疗人群的 3 年 DFS 率在吉非替尼组为 34%(95% CI:24-45),在长春瑞滨加组为 27%(95% CI:16-38)顺铂组 (HR 0.74, 95% CI: 0.42–1.32; P=0.37)。两组之间 DFS 比例的非显着差异表明吉非替尼可能会延迟但不一定能预防复发。一般来说,这意味着 2 年的辅助靶向治疗是不够的,因此我们认为阿来替尼治疗 3 年而不是 2 年可能是必要的,尽管辅助 TKI 治疗的最佳持续时间仍未确定。

尽管如此,在这种情况下仍有一些限制。首先,由于术中组织粘连,我们没有进行全身淋巴结切除术。新辅助靶向治疗可能会增加手术难度,提示我们在未来的术前靶向治疗研究中应更加重视手术的安全性。根据随机 LungART 试验的结果,完全切除的 III-N2 期 NSCLC 患者的 PORT 对 DFS 的益处不佳。然而,PORT 是 NCCN 指南(3.2020 版)推荐的可切除 IIIA 期疾病患者的替代方案,有证据表明 PORT 可显着提高纵隔淋巴结受累 (pN2) 患者的生存获益。RT 联合 TKI 是否可以提高总体生存率尚不清楚。一项纳入 10 名接受一线 EGFR-TKI 联合胸部放疗的 EGFR 突变的 IV 期 NSCLC 患者的研究显示,EGFR-TKI 联合放疗作为一线治疗可延长肺部病变的控制,从而延长 1 年 PFS 率为 57.1%,中位 PFS 为 13 个月,中位至辐照病变进展时间(iTTP)为 20.5 个月(21)。然而,阿来替尼加 PORT 是否能够获得优于毒性的益处,尤其是 pN2-IIIA 患者,需要更多的试验来证明。

总之,根据在局部晚期 NSCLC 患者中使用 TKI 治疗的数据和分析的这个案例,证明阿来替尼作为局部晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的新辅助治疗是有效和安全的。

参考资料:

https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-642

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