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ALK-TKI安全性大比拼,一项META分析带你一探究竟!

|2021年12月09日| 浏览:8615
近十年来,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式发生重大转变。关键致癌性突变(如驱动基因突变和染色体重排)的存在,使得靶向治疗相比传统细胞毒性化疗显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合突变NSCLC被发现,为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向[1]
目前已有多种ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世,临床研究也正在积极推进中。ALK-TKI改变了ALK融合阳性晚期NSCLC的临床治疗格局,使该类患者获得更为长期的生存获益。正是这样的良性发展态势,推动肿瘤科医生在考虑疗效的同时,越来越关注药物的安全性。由于每种ALK-TKI的结构不同,其毒副作用也有所差异。2019年的一项 META分析[2],深入探索了不同ALK-TKI的安全性,特别是药物相关的严重不良事件(SAEs)。

META分析:一/二代ALK-TKI的安全性大PK,阿来替尼SAEs发生率均相对较低

研究者从数据库中检索出13253篇相关文献,接着从中筛选出23篇文献,其中2篇病例系列报道和2篇重复文献被排除。最后,该META分析共纳入19项研究的3307例患者,对一代ALK-TKI和二代ALK-TKI进行安全性分析。一代ALK-TKI为克唑替尼,二代ALK-TKI包括:塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼(Brigatinib),META分析结果显示,在一/二代ALK-TKI中,阿来替尼的安全性最优,主要体现在以下三个方面:

阿来替尼的SAEs发生率相对较

在这项META分析中,几乎所有参与者都检测到了AEs。一/二代ALK-TKI的AEs总发生率如下:克唑替尼为98.27%(95%CI: 96.94-99.61),阿来替尼为96.24%(95% CI: 92.88-99.60),塞瑞替尼为99.45%(95% CI: 98.90-99.99),布加替尼为94.77%(95% CI: 92.47-97.08)。
在临床治疗中更为关注的SAEs方面,发生率并不像预期的那么低。克唑替尼为38.09%(95%CI: 26.93-47.26),阿来替尼为26.24%(95% CI: 14.15-38.33),塞瑞替尼为41.44%(95% CI: 37.15-45.73),布加替尼为41.68%(95% CI: 36.21-47.14)。阿来替尼的SAEs发生率比其他ALK-TKI更低,低了超过10%以上。
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图1. 4种ALK-TKI的AEs和SAEs的发生率

阿来替尼的五大系统SAEs发生率均相对较低

ALK-TKI的SAEs涉及五个系统,包括:呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿系统。其中,相比其他系统的SAEs,ALK-TKI表现出更为明显的呼吸系统SAEs:克唑替尼为10.57%(95% CI: 7.22-13.92),阿来替尼为5.98%(95% CI: 3.59-8.38),塞瑞替尼为14.17%(95%CI: 10.85-17.48),布加替尼为13.48%(95%CI: 6.24-20.71)。
一代ALK-TKI克唑替尼在泌尿系统的SAEs发生率较高,为1.78%(95% CI: 0.77-2.78),而阿来替尼为0.01%(95% CI: 0.17-0.20),塞瑞替尼为0.78%(95% CI: 0.26-1.81),布加替尼为0.31%(95%CI: 0.46-1.08)。二代ALK-TKI(特别是塞瑞替尼和布加替尼)表现出更高的神经系统SAEs发生率:克唑替尼为3.88%(95% CI: 2.09-5.66),阿来替尼为3.07%(95%CI: 0.45-5.70),塞瑞替尼为8.84%(95% CI: 3.93-13.75),布加替尼为7.40%(95% CI: 4.70-10.10)。
总的来说,相比其他一/二代ALK-TKI,阿来替尼在五个系统的SAEs发生率相对较低。
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图2. 4种ALK-TKI在五个系统的SAEs发生率

一/二代ALK-TKI的肺毒性明显,阿来替尼的严重肺炎发生率相对较低

该研究对一/二代ALK-TKI常见的SAEs进行分析,结果发现一/二代ALK-TKI均存在明显的肺毒性,不同ALK-TKI的具体SAEs发生情况有所差异。

 克唑替尼的SAEs发生率从大到小排列如下:肺炎为4.21%(95% CI: 2.13-6.30),血栓性疾病为3.71%(95% CI: 1.85-5.58),胸腔积液为1.26%(95% CI: 0.74-1.77),发热为1.14%(95%CI: 0.65-1.64),呕吐为0.60%(95% CI: 0.03-1.17),谷丙转氨酶水平升高为0.47%(95% CI: 0.02-0.96),呼吸困难和呼吸衰竭为0.44%(95% CI: 0.10-0.78),间质性肺炎(ILD)为0.36%(95% CI: 0.04-0.77),恶心为0.08%(95% CI: 0.07-0.22)。

 阿来替尼表现出较好的安全性,发生率最高的SAE是肺炎,为0.80%(95% CI: 0.52-2.11),也低于其他ALK-TKI,阿来替尼的其他SAEs发生率均小于0.05%。
 塞瑞替尼的SAEs发生率从大到小排列如下:呼吸困难和呼吸衰竭为5.50%(95% CI: 3.10-7.89),肺炎为4.29%(95% CI: 2.79-5.79),恶心为2.53%(95% CI: 1.37-3.69),呕吐为2.50%(95% CI: 0.62-4.38),胸腔积液为2.26%(95% CI: 0.55-3.79),发热为2.05%(95% CI: 0.49-3.61),血栓性疾病为1.45%(95% CI:0.57-2.34),腹泻为1.45%(95% CI: 0.57-2.34)。
 布加替尼表现出更明显的肺毒性,SAEs发生率从大到小排列如下:肺炎为5.09%(95% CI:2.11-8.07),呼吸困难和呼吸衰竭为4.29%(95% CI: 0.67-7.90),胸腔积液为2.26%(95% CI:0.55-3.79),血栓性疾病为2.13%(95%CI: 0.64-3.63)。

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图3. 4种ALK-TKI的具体SAEs的发生率
研究者指出,ALK-TKI相关的SAEs应当引起注意,特别是在肺毒性方面。鉴于肺癌患者基线时肺功能较差,在给予治疗前应评估ALK-TKI的肺毒性风险。根据这项META分析,阿来替尼似乎是一/二代ALK-TKI中较为安全的ALK-TKI,严重肺炎发生率低于其他一/二代ALK-TKI。

不同ALK-TKI的AEs发生率的比较

严重不良反应对人体的危害很大,越来越受到大家的广泛关注。综合克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼的关键性一线治疗临床研究结果来看,通过间接对比发现,阿来替尼出现3级及以上不良反应的发生率相对较低。
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图4. 不同ALK-TKI药物3级以上不良事件发生率比较
诸多靶向药的说明书上都特别标注了一种不良反应——间质性肺炎,ALK-TKI也不例外。综合克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼的关键研究结果来看,通过间接对比发现,布加替尼的间质性肺炎发生率较高,而阿来替尼的间质性肺炎发生率相对较低。但是这并不是头对头的临床研究,不能直接比较≥3级AEs、间质性肺炎的发生率,仅供大家参考。
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图5.不同ALK-TKI药物间质性肺炎发生率比较
ALEX研究结果为阿来替尼的安全性献上铁证[3]。ALEX研究是一项多中心、大样本、Ⅲ期随机对照研究,纳入标准为未接受ALK靶向治疗的Ⅲ/Ⅳ期ALK阳性NSCLC患者,患者按1∶1比例随机分为阿来替尼组(152例)和克唑替尼组(151例)。ALEX研究不仅证实了阿来替尼的疗效:阿来替尼组的中位无进展生存期明显优于克唑替尼组(34.8个月vs 10.9个月),同时证实了阿来替尼的低毒特点。
在安全性方面,阿来替尼组≥3级AEs的总发生率低于克唑替尼组(52.0% vs 56.3%),阿来替尼组≥3级AEs的前三位为:贫血(5.9%),天冬氨酸转氨酶增高(5.3%),谷丙转氨酶增高(4.6%);克唑替尼组≥3级AEs的前三位为:谷丙转氨酶增高(15.9%),天冬氨酸转氨酶增高(10.6%),中性粒细胞减少(5.3%)。

表1. 阿来替尼vs克唑替尼的≥3级AEs发生率
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此外,在ALK-TKI长期使用过程中,我们还需要考虑合并其他用药的情况。2020年发表在《Drug Design, Development and Therapy杂志中一篇关于ALK-TKI药代动力学的文章表明[4]:携带其他基础疾病的NSCLC患者在ALK-TKI靶向治疗合并其他用药时,阿来替尼需要考虑的更少。阿来替尼在与CYP3A代谢的药物同用时,不需要调整剂量;而克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼都需要考虑避免与CYP3A代谢的药物同用,或者在同用时降低剂量。

表2. ALK-TKIs对其他药物暴露的影响
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总结

ALK-TKI可以改善ALK融合阳性NSCLC患者的预后,大多数ALK-TKI的AEs可以很好地控制和耐受。不过,ALK-TKI的SAEs在临床上也不容忽视,医生在开ALK-TKI治疗处方时应注意药物相关的SAEs。META分析结果显示,在一/二代ALK-TKI中,阿来替尼可能是较为安全的,期待未来开展更多的临床研究来证实该META分析的结果[2]
临床实践中,医生不需要因惧怕文献报道上的毒性而避免应用药物,当出现ALK-TKI相关不良反应时,可以采用对症治疗、药量减少或停药的方式来改善患者的不适[5]

 

参考文献:
[1].徐爱茹,马为.ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展[J].现代肿瘤医学,2019,27(3):529-533.
[2].Helei Hou, Dantong Sun, Kewei Liu et al. The safety and serious adverse events of approved ALK inhibitors in malignancies: a meta-analysis.Cancer Manag Res. 2019 May 7;11:4109-4118.
[3].Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.
[4].Zhao D, Chen J, Chu M, Long X, Wang J. Pharmacokinetic-Based Drug-Drug Interactions with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Review. Drug Des Devel Ther. 2020;14:1663-1681.
[5].谷瑞雪,邢影,蔡莉.ALK抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].中国肿瘤,2019,28(2):126-131.

本文仅供医学药学专业人士阅读

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