AZD1775

女性最常见的癌症，除了乳腺癌，妇科肿瘤是非常有性别特色的一大类（废话，男生得个子宫内膜癌看看，完全没这个能力！），其中发病率较高的类型包括：宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌。 妇科肿瘤，区别于其他实体瘤有两大非常鲜明的特征： ○ 首先，绝大多数实体瘤，一般情况下不推荐反复手术，尤其是当肿瘤已经一定程度扩散转移。但是妇科肿瘤，手术分期是非常重要的处理手段，多次手术对于卵巢癌等妇科肿瘤而言也不少见。 ○ 其次，整体而言，妇科肿瘤对靶向治疗和免疫治疗，不算太敏感，除了PARP抑制剂之外，尚未有其他特别高效的靶向药在妇科肿瘤中上市。除了部分PD-L1阳性的宫颈癌、MSI阳性的子宫内膜癌外，PD-1抗体用于妇科肿瘤疗效也不算好，尤其是对卵巢癌患者而言，哪怕是双免疫治疗，总体的有效率也偏低。 不过，世上无难事，只怕有心人。近日，多项最新研究显示，排列组合得当，卵巢癌的靶向治疗和免疫治疗，或许也能取得重大突破。 1 免疫+靶向+化疗 豪华“三人组”，控制率近100% 先来看看免疫治疗。既往研究显示：PD-1抗体单药用于晚期卵巢癌患者，有效率徘徊在5%-10%；双免疫治疗，用于晚期卵巢癌患者，有效率也难以突破15%-20%。不过，如果将PD-1抗体、贝伐单抗、节拍化疗组合在一起，结果就令人眼前一亮了。 美国纽约的EmeseZsiros教授开展了一项前瞻性2期临床试验，招募了40名晚期卵巢癌患者，其中30人是含铂方案化疗抵抗的难治性卵巢癌患者，接受的是一个富有创意的组合疗法：PD-1抗体K药200mg，3周一次+贝伐单抗15mg/kg，3周一次+节拍化疗（环磷酰胺50mg一次，每天一次，口服）。 接受治疗后，疗效数据总结在下面的表格里，的确有些惊艳： 30名含铂方案治疗抵抗的难治性患者中：有3人肿瘤完全消失、10人肿瘤大部分缓解、15人肿瘤稳定（其中8人肿瘤稳定保持半年以上），总的抗癌有效率43.3%，控制率93.3%。 另外10名本身对含铂方案敏感，耐药后来参加临床试验的晚期卵巢癌患者，6人肿瘤大部分缓解、3人肿瘤稳定时间超过半年、剩下的1人肿瘤稳定，总的抗癌控制率高达100%。 除了有效率和控制率高之外，这样一个组合拳疗法疗效也相对持久，中位疗效维持时间在5.5-11.5个月之间，疗效维持时间最长的患者已经达到3年。 2 全新靶向药AZD1775 有效率增加4倍 把三个常用的、已经上市的药物，有机组合在一起，就可以产生令人惊艳的疗效，这是一种境界。 当然，除了老药新组合之外，还有一个思路就是研发更牛的新药。近期一款Wee1抑制剂adavosertib（就是大名鼎鼎的AZD1775）在卵巢癌中火出圈，疗效数据同样令人刮目相看，一项2期临床试验，直接登顶《柳叶刀》杂志，引起全球学术界的瞩目。 从2014年9月到2018年5月，全美11家医院招募了99名晚期难治性、高级别浆液性卵巢癌患者（也就是铂类化疗无效、铂类化疗抵抗的患者），按照2:1分组，一组65人接受试验药物Wee1抑制剂adavosertib联合吉西他滨治疗，对照组34人接受单纯的吉西他滨治疗。 入组后，5名患者由于其他原因退出临床试验，未接受治疗。剩下来的94名患者，实验组和对照组在年龄、种族、基因突变、肿瘤部位、之前接受的治疗线数等诸多基线特征方面，是均衡的。接受治疗后，两组的客观有效率分别是23%和6%，新药的加入明显提高了客观有效率。     此外，在生存期方面，Wee1抑制剂的加入，也明显延长了中位无疾病进展生存期，从3.0个月延长到了4.6个月，疾病进展风险下降了45%；中位总生存期从7.2个月延长到了11.4个月，平均延长了4.2个月。更重要的是靶向药的加入，让长生存成为了可能，在实验组一部分患者生存期已经超过3年、接近了4-5年，也就是有机会实现临床治愈。     AZD1775，其实很多病友早就熟悉，在胰腺癌等其他实体瘤上也有不俗的表现。详情可以复习咚咚癌友圈的旧文：放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！ 参考文献： [1]. Efficacyand Safety of Pembrolizumab in Combination With Bevacizumab and Oral MetronomicCyclophosphamide in the Treatment of Recurrent Ovarian Cancer: A Phase 2Nonrandomized Clinical Trial. JAMA […]

  P53（也称TP53，一回事）基因，是最著名的抑癌基因；在超过60-70%，甚至更高比例的实体瘤患者中，该基因均为突变型。 此外，在正常细胞中，正常P53基因合成的正常P53蛋白质，其实是很少的；而在癌细胞中，突变以后的P53基因，会合成大量的功能异常的P53蛋白质。 正因为如此，上个世纪七八十年代，科学家刚刚发现这个基因的时候，还闹了一个笑话。因为，从肿瘤组织中能观察和检测到的，大部分其实是已经突变以后的P53基因、已经变异以后的异常P53蛋白质，科学家就想当然的以为这是“正常的”、“本来样子”，因此还把这个基因一开始当成了癌基因。这个错误一度维持了近十年，直到约翰霍普金斯大学和麻省理工大学的教授联手才“拨乱反正”，纠正了这个错误。 正因为P53是一个抑癌基因，靶向这个基因的新药、新技术非常困难。三四十年过去了，进展有限。最近几年，有几个靶向药略显身手，比如AZD1775（详见：放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！）；此外，设计靶向P53的肿瘤疫苗，最近也非常热门，比如p53MVA，一种基因改造以后的牛痘病毒（详见：P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂：最具潜力的治疗联合，两个月完全缓解的奇迹）。 近期，一项使用P53MVA疫苗治疗铂类化疗抵抗的、难治性卵巢癌的临床试验结果公布，亮点十足。对含有铂类的化疗方案抵抗的卵巢癌，是最难治的一种卵巢癌，吉西他滨是最常用的备选方案，其有效率大约是15%，中位无疾病进展生存时间大约仅有3-5个月。 从2014年12月到2016年12月，招募了12位铂类方案化疗抵抗的难治性卵巢癌志愿者，其中11位患者完成了治疗。中位年龄为59岁，大多数为高级别浆液性癌。入组该临床试验后，接受吉西他滨+P53疫苗治疗。3周为1个疗程，每个疗程的第1、第8天打吉西他滨，第15天打P53疫苗。 结果显示：11名患者接受上述治疗后，5名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD4 T细胞，6名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD8 T细胞，这些细胞在体外均具有一定程度的抗癌能力。而外周血中帮倒忙的免疫抑制细胞，Treg以及MDSC细胞的比例和数量，在大多数患者体内都是明显下降的。更重要的是，相比于那些未能激活抗癌T细胞免疫反应的患者，那些成功激活T细胞免疫反应的病友，生存期明显更长，相差3倍以上——这从侧面说明，P53疫苗具有初步的疗效。未来需要开展更大规模的，随机对照试验来进一步检验它的疗效和安全性。   参考文献： [1]p53-reactive T cells are associated with clinical benefit in patients with platinum-resistant epithelial ovarian cancer after treatment with a p53 vaccine and gemcitabine chemotherapy. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2709

几乎所有类型的肿瘤，都携带的一个高频（最高可达80%-90%）基因突变，P53（也有的地方称为TP53，是同一个东西），几十年来都没有新药可以对付它，是很多患者心头之大恨；现在，貌似有靶向药了